Lav-intensitet ekstrakorporeal sjokkbølgeterapi på penisrehabilitering etter robotassistert kirurgisk behandling av genitourinær kreft (RCT_LiESWT)

Bakgrunn / State of Art ED er en vanlig komplikasjon etter radikal prostatektomi, med en prevalens som varierer fra 40 % til 80 % av pasientene 1,2.

Denne betydelige variasjonen avhenger av graden (intrafascial vs interfascial) og lateralitet (unilateral vs bilateral) av nervesparing utført, så vel som den kirurgiske tilnærmingen.

Det er fortsatt mangel på bevis på høyt nivå når det gjelder innvirkning av kirurgisk tilnærming på postoperative utfall etter RP. Tatt i betraktning den samme kirurgiske tilnærmingen, er teknikken, kirurgens erfaring, pasientens alder og preoperativ erektil funksjon fortsatt de viktigste prediktorene for postoperativ seksuell funksjon.

I denne sammenheng er rehabilitering fortsatt diskutabel og det mangler klare anbefalinger om bruk av PDE5i og andre former for terapi. Imidlertid en multisenter dobbeltblind RCT (n = 423) hos menn < 68 år, med normal erektil funksjon før behandling som gjennomgår enten åpen, konvensjonell eller robotassistert laparoskopisk nervebesparende RP, tadalafil (5 mg) én gang pr. dag forbedrede deltakere EPIC (Expanded Prostate Cancer Index Composite) seksuelle domenepoeng (minste kvadrater betyr forskjell +9,6, 95 % KI: 3,1-16,0) sammenlignet med 20 mg "on demand" eller placebo ved 9 måneders oppfølging 3. Som et resultat har det vært en trend mot tidlig bruk av PDE5i etter RP som demonstrert i noen studier 4.

Hypotese og spesifikke mål Hypotese og betydning Bruk av nervebesparende teknikker under robotkirurgi har vist seg å forbedre utvinningen av erektil funksjon. Noen pasienter opplever imidlertid fortsatt ED etter å ha gjennomgått bilateral nervebesparende RARP. Mulige årsaker kan være mekanisk strekking eller termisk skade på kavernøse nerver, iskemiske skader eller lokal betennelse forårsaket av selve operasjonen 5. Etter operasjonen kan denne tilstanden dessuten forverres av økt fibrose og redusert elastisitet av erektilvevet i corpora cavernosa.

Nåværende seksuell rehabilitering er i hovedsak basert på PDE5i som har vist seg å øke nivåene av syklisk GMP i penile glatte muskelceller, bevare glatt muskelinnhold og redusere corpora cavernosa fibrose 6,7. Samtidig garanterer ikke bruk av vakuumereksjonsapparater, intrauretrale stikkpiller og intrakavernøse injeksjoner en optimal penisrehabilitering etter RP 8.

I dette scenariet har LiESWT nylig blitt introdusert, og viser lovende resultater 9,10. Den skiller seg fra andre ED-behandlinger, på grunn av dens virkning på den underliggende patofysiologien til ED 11, og tilbyr en lokal remodellering av erektilvevet 12.

Ulike typer energier kan brukes for LiESWT. Den elektrohydrauliske eller elektromagnetiske generatoren leverer lydbølger rettet mot corpora cavernosa og crura, med en energitetthet på rundt 0,09 mJ/mm². En annen energikilde som brukes til LiESWT er piezo sjokkbølgeterapi. Piezo-keramiske elementer er geometrisk arrangert på en konkav overflate slik at når de eksiteres samtidig av en kort høyspentpuls, utvider de seg med noen få mikrometer for å generere en trykkpuls. Piezo-elementene er nøyaktig justert slik at hver trykkpuls som genereres fokuserer i et spesifikt område. Denne nøyaktige fokuseringen av pulsen skaper en sjokkbølge ved fokuspunktet. Piezo-sjokkbølgens "direkte fokusering"-teknologi eliminerer behovet for ekstra reflektorer, noe som resulterer i en kompakt terapikildedesign og en presis og veldefinert fokussone. Den praktisk talt smertefrie terapien er stillegående og energinivåene kan justeres fritt uten nesten noen negativ effekt på størrelsen på fokalsonen. Ekstrakorporale sjokkbølger er mekaniske stressfaktorer som er i stand til å indusere biokjemiske endringer i levende vev; på et molekylært nivå kan disse endringene påvirke genuttrykk i celler og, hvis de brukes selektivt, kan de produsere spesifikke reaksjoner i vev. Denne prosessen omtales som mekanotransduksjon. Behandlingen ble først testet for vaskulogen ED i 2010 av Vardi et al. på grunn av potensialet til å fremme neovaskularisering i myokard 13,14. LiESWT har også blitt anerkjent for å øke nitrogenoksidsyntesen i penisvev og støtter stamcelleproliferasjon 15. Flere metaanalyser antydet at LiESWT er en effektiv behandling for ED, noe som resulterer i en forbedring i erektilfunksjonsdomene-skårene til IIEF-5, og spiller en betydelig rolle ikke bare i vaskulogen ED (neoangiogenese), men også i nevrogenese 16,17.

Men til tross for de lovende resultatene, er det fortsatt mangel på bevis på høyt nivå på bruken av LiESWT for ED, spesielt i den spesifikke settingen av postoperativ rehabilitering etter RP.

Vår hypotese er at LiESWT i tillegg til PDE5i-administrasjon kan forbedre seksuell rehabilitering med raskere utvinning av gyldig ereksjon og høyere IIEF-5-score på kort og mellomlang sikt.

MÅL:

Primært mål

• Å undersøke virkningen av LiESWT i kombinasjon med tidlig PDE5i-administrasjon versus tidlig PDE5i alene på penisrehabilitering av erektil dysfunksjon (ED) etter RARP.

ED er fortsatt et betydelig problem etter radikal prostatektomi, med noen av de mest pålitelige dataene om pasientrapporterte resultatmål (PROMs), inkludert erektil funksjon, fra Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT) studien. Den verste trenden over tid ble observert i RP-gruppen, med bare 21 % av pasientene som rapporterte at ereksjonen var fast nok til samleie etter 3 år, og 17 % etter 6 år 18. Data vedrørende optimal postoperativ rehabilitering av ED er imidlertid fortsatt begrenset. International Index of Erectile Function short form (IIEF-5) spørreskjema er det anerkjente verktøyet for å evaluere erektil funksjon både preoperativt og under oppfølging.

Det primære endepunktet for denne studien er å bestemme om forskjellen i den endelige gjennomsnittlige IIEF-5-skåren ved siste oppfølging favoriserer bruken av LiESWT i kombinasjon med PDE5i sammenlignet med tidlig PDE5i alene for penisrehabilitering etter RARP, med et minimum klinisk viktig forskjell (MCID) på minst 4 poeng 19.

Sekundære mål

• For å sammenligne frekvensen av pasienter som oppnår orgasme og deres erektil hardhetsscore (EHS) ved den endelige oppfølgingen.
• For å evaluere virkningen av LiESWT på kontinensstatus.
• Å rapportere eventuelle bivirkninger og klassifisere dem i henhold til Clavien Dindo-klassifiseringen 20.
• For å sammenligne helserelatert livskvalitet (HRQoL) utfall ved 3-, 6- og 12-måneders (måneders) oppfølging etter operasjonen.

Undergruppeanalyse En utforskende undergruppeanalyse vil bli utført for å evaluere effekten av LiESWT for behandling av ED også hos pasienter med middels risiko PCa og hos pasienter som gjennomgår radikal cystektomi.

STUDIEDESIGN Prospektiv randomisert kontrollert studie (RCT) designet for å gi bevis på høyt nivå som beskriver rollen til LiESWT pluss tidlig introduksjon av PDE5i vs tidlig PDE5i alene på penisrehabilitering av ED etter RARP.

STUDIEBEFOLKNING

Inkluderingskriterier:

• Pasienter ≤75 år;
• PSA <10 ng/ml
• Prostatakreft ISUP grad ≤2 og cT≤2 ved prostatabiopsi
• gjennomgår nervebesparende RARP;
• preoperativ IIEF-5-score ≥ 17;
• Første PSA (45d etter operasjon) <0,1
• Prostatakreft ISUP grad ≤2 pT<3b og ved endelig patologi
• ≥ 18 år gammel;
• kompatible pasienter i stand til å følge studieprotokollen og fylle ut IIEF-5-score og EORTC livskvalitetsspørreskjemaer;
• pasienter kan gi et skriftlig informert samtykke for forsøket.

Ekskluderingskriterier:

• anestesiologiske kontraindikasjoner for robotkirurgi
• pasienter som har fått bekkenstrålebehandling eller androgenmangel
• pasienter som rapporterer store postoperative komplikasjoner (CD≥3)
• kardiovaskulære kontraindikasjoner for PDE5i medisinsk behandling

Metoder Alle pasienter som kvalifikasjonskriteriene er verifisert for, vil bli registrert og randomisert av arrangøren.

Deretter vil pasienter bli randomisert til:

• GRUPPE 1 (LiESWT + PDE5i): LiESWT pluss tidlig introduksjon av PDE5i
• GRUPPE 2 (PDE5i alene): kontrollgruppe, PDE5i alene med på en kovariat adaptiv randomiseringsprosess basert på følgende variabler: Alder (≥ 65 vs < 65), BMI (≥ 30 vs <30), ASA-score (1-2 vs. 3-4) og preoperativ IIEF-5 (17-21 vs 22-25).

Pasientene ble tildelt 1:1 i hver gruppe. RARP vil bli utført i henhold til EAUs retningslinjer 21.

VURDERING Begge armer vil starte tadalafil med en dose på 5 mg/dag rett etter fjerning av transuretralkateteret, som skjer mellom den 7. og 10. postoperative dagen. Alle pasienter vil få 5 mg tadalafil tabletter (7 per uke), som vil bli utlevert ukentlig ved hvert oppfølgingsbesøk. Pasientene vil bli overvåket for kontinensstatus (målt ved elektrode/dager), seksuell funksjon (IIEF-5 og EHS-skår) og mulige bivirkninger.

Førtifem dager (45 dager) etter operasjonen vil det første målet av PSA bli utført.

Hvis PSA-resultater <0,2 ng/ml vil pasienter bli randomisert. LiESWT (6-ukers periode) vil begynne en uke etter PSA-evaluering (52d etter operasjon). LiESWT vil bli utført med PiezoWave2 fra Richard Wolf og ELvation® Medical. I en enkelt økt vil 12 000 sjokk med en energiflukstetthet på 0,16 mJ/mm2 påføres (4 000 over penisens crura og 8 000 på penisskaftet). Penisen plasseres i en dedikert penisholder, strekkes, og sjokkbølger administreres med en lineær terapikilde (applikator) ved bruk av lineær sjokkbølgevevsdekning (LSTC-ED®)-teknikken som gjør det mulig å administrere sjokkbølger homogent til hele erektilen. vev. Spesifikke bivirkninger som kan være relatert til LiESWT, som hematomer, lokale smerter og nevropraksi, vil bli vurdert, klassifisert og registrert. Derfor, ved siste oppfølging, 94 dager etter operasjonen (3 måneder etter operasjonen), vil de endelige IIEF-5- og EHS-skårene bli vurdert. Etterpå vil IIEF-5- og EHS-score samles inn 6 og 12 måneder etter operasjonen.

Etter 1 år fra operasjonen vil begge gruppene bli bedt om å stoppe PDE5i i 2 uker (utvaskingsperiode), og deretter vil IIEF-5 og EHS-score samles uten PDE5i-behandling.

Hver behandling vil bli utført i samsvar med de nyeste vitenskapelige bevisene og europeiske retningslinjer, i henhold til onkologiske avdelinger; bivirkninger vil bli behandlet i henhold til normal klinisk praksis.

Erektil funksjon og HRQoL vurdering Erektil funksjon vil bli vurdert ved hjelp av IIEF-5 og EHS score, pre- og postoperativt. HRQoL vil bli testet før operasjon og etter 3-, 6- og 12-måneders (måneders) oppfølgingsevaluering gjennom et selvadministrert validert spørreskjema (EORTC-QLQ-C30 og QLQ-BLM30).

KLINISKE DATA

Følgende data vil bli samlet inn og analysert for hver pasient:

• demografiske data (kjønn, alder osv.)
• kliniske og patologiske data [BMI, ASA-score, hemoglobin, klinisk og patologisk TNM-stadium, nyrefunksjon (eGFR)]
• HRQoL og erektil funksjonsdata

PRØVESTØRRELSE OG STATISTISK BEHANDLING I følge tidligere studier er 4-poengs forskjell mellom de endelige IIEF-5-middelverdiene den minimale klinisk viktige forskjellen (MCID) i EF-domenet til IIEF-5-skalaen 19. Derfor, med tanke på et standardavvik på 9 (beregnet på en tidligere pilotstudie), en potens på 0,80 og α (2-sidig) på 0,05, er det nødvendig med en prøvestørrelse på 158 pasienter (79 for hver kohort) for å teste hypotesen vår.

De kontinuerlige dataene som gjennomsnitt og standardavvik eller median og rekkevidde vil bli rapportert. Binære data vil bli rapportert som frekvens- og prosentverdier. ANOVA med gjentatte mål vil bli brukt for å estimere primært endepunkt. Elevens parede t-test vil bli brukt til å sammenligne gjennomsnittsverdier, når det er hensiktsmessig. En p-verdi ≤ 0,05 vil anses som statistisk signifikant. Det statistiske analyseprogrammet SPSS V21 (SPSS Inc., Chicago, IL) vil bli brukt.

RANDOMISERING Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt gruppe 1 eller 2, basert på en datamaskingenerert randomiseringsplan utarbeidet av arrangøren før studien.

Randomisering er sentralisert og vil bli generert av en uavhengig gruppe av arrangøren.