Terapia extracorpórea por ondas de choque de baixa intensidade na reabilitação peniana após tratamento cirúrgico de câncer geniturinário assistido por robô (RCT_LiESWT)

Antecedentes / Estado da Arte A DE é uma complicação comum após prostatectomia radical, com prevalência variando de 40% a 80% dos pacientes 1,2.

Essa variabilidade considerável depende do grau (intrafascial vs interfascial) e da lateralidade (unilateral vs bilateral) da preservação do nervo realizada, bem como da abordagem cirúrgica.

Ainda há escassez de evidências de alto nível em termos de impacto da abordagem cirúrgica nos resultados pós-operatórios após PR. Considerando a mesma abordagem cirúrgica, técnica, experiência do cirurgião, idade do paciente e função erétil pré-operatória continuam sendo os principais preditores da função sexual pós-operatória.

Neste contexto, a reabilitação ainda é discutível e faltam recomendações claras relativamente à utilização de PDE5i e outras formas de terapia. No entanto, um ECR duplo-cego multicêntrico (n = 423) em homens com idade < 68 anos, com função erétil pré-tratamento normal, submetidos a RP laparoscópica aberta, convencional ou assistida por robô, tadalafil (5 mg) uma vez por dia, os participantes melhoraram as pontuações dos domínios sexuais EPIC (Expanded Prostate Cancer Index Composite) (mínimos quadrados significam diferença +9,6, IC 95%: 3,1-16,0) quando comparado com 20 mg “sob demanda” ou placebo aos 9 meses de acompanhamento 3. Como resultado, tem havido uma tendência ao uso precoce de PDE5i após PR, conforme demonstrado em alguns estudos 4.

Hipótese e objetivos específicos Hipótese e Significado O uso de técnicas de preservação de nervos durante a cirurgia robótica demonstrou melhorar a recuperação da função erétil. No entanto, alguns pacientes ainda apresentam DE após serem submetidos a RARP bilateral com preservação de nervos. As possíveis causas podem ser estiramento mecânico ou dano térmico aos nervos cavernosos, lesões isquêmicas ou inflamação local causada pela própria cirurgia 5. Além disso, após a cirurgia esta condição pode ser exacerbada por um aumento da fibrose e diminuição da elasticidade do tecido eréctil nos corpos cavernosos.

A reabilitação sexual atual baseia-se essencialmente em PDE5i, que demonstrou aumentar os níveis de GMP cíclico nas células musculares lisas do pénis, preservando o conteúdo do músculo liso e reduzindo a fibrose dos corpos cavernosos 6,7. Ao mesmo tempo, o uso de dispositivos de ereção a vácuo, supositórios intrauretrais e injeções intracavernosas não garantem uma reabilitação peniana ideal após PR 8.

Neste cenário, o LiESWT foi introduzido recentemente, apresentando resultados promissores 9,10. Diferencia-se de outros tratamentos para DE, devido à sua ação na fisiopatologia subjacente da DE 11, oferecendo uma remodelação local do tecido erétil 12.

Diferentes tipos de energia podem ser usados ​​para LiESWT. O gerador eletro-hidráulico ou eletromagnético emite ondas sonoras direcionadas aos corpos cavernosos e crura, com densidade de energia em torno de 0,09 mJ/mm². Outra fonte de energia usada para LiESWT é a terapia piezo por ondas de choque. Os elementos piezocerâmicos são dispostos geometricamente sobre uma superfície côncava de modo que, quando são excitados simultaneamente por um breve pulso de alta tensão, eles se expandem alguns micrômetros para gerar um pulso de pressão. Os elementos piezoelétricos são alinhados com precisão para que cada pulso de pressão gerado se concentre em uma área específica. Esta focagem precisa do pulso cria uma onda de choque no ponto de foco. A tecnologia de "foco direto" do piezo shockwave elimina a necessidade de refletores adicionais, resultando em um design compacto de fonte de terapia e uma zona focal precisa e bem definida. A terapia praticamente indolor é silenciosa e os níveis de energia podem ser ajustados livremente, quase sem nenhum efeito adverso no tamanho da zona focal. As ondas de choque extracorpóreas são estressores mecânicos capazes de induzir alterações bioquímicas em tecidos vivos; a nível molecular, estas alterações podem influenciar a expressão genética nas células e, se utilizadas selectivamente, podem produzir reacções específicas nos tecidos. Este processo é conhecido como mecanotransdução. A terapia foi testada pela primeira vez para DE vasculogênica em 2010 por Vardi et al. devido ao seu potencial em promover neovascularização no miocárdio 13,14. O LiESWT também foi reconhecido por aumentar a síntese de óxido nítrico no tecido peniano e apoiar a proliferação de células-tronco 15. Múltiplas metanálises sugeriram que o LiESWT é um tratamento eficaz para DE, resultando em uma melhora nos escores do domínio da função erétil do IIEF-5, desempenhando um papel significativo não apenas na DE vasculogênica (neoangiogênese), mas também na neurogênese 16,17.

No entanto, apesar dos resultados promissores, ainda faltam evidências de alto nível sobre o uso do LiESWT para DE, especialmente no cenário específico de reabilitação pós-operatória após PR.

Nossa hipótese é que o LiESWT, além da administração de PDE5i, poderia melhorar a reabilitação sexual com recuperação mais rápida da ereção válida e pontuações IIEF-5 mais altas no acompanhamento de curto e médio prazo.

OBJETIVOS:

Objetivo Primário

• Investigar o impacto do LiESWT em combinação com a administração precoce de PDE5i versus PDE5i precoce isoladamente na reabilitação peniana da disfunção erétil (DE) após RARP.

A DE continua a ser um problema significativo após a prostatectomia radical, com alguns dos dados mais confiáveis ​​sobre medidas de resultados relatados pelo paciente (PROMs), incluindo a função erétil, provenientes do ensaio Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT). A pior tendência ao longo do tempo foi observada no grupo PR, com apenas 21% dos pacientes relatando ereções firmes o suficiente para a relação sexual após 3 anos e 17% após 6 anos 18. No entanto, os dados sobre a reabilitação pós-operatória ideal da DE ainda são limitados. O questionário International Index of Erectile Function short form (IIEF-5) é a ferramenta reconhecida para avaliar a função erétil tanto no pré-operatório quanto durante o acompanhamento.

O objetivo primário deste estudo é determinar se a diferença na pontuação média final do IIEF-5 no último acompanhamento favorece o uso de LiESWT em combinação com PDE5i em comparação com PDE5i precoce sozinho para reabilitação peniana após RARP, com um mínimo clinicamente diferença importante (DMCI) de pelo menos 4 pontos 19.

Objetivos Secundários

• Comparar a taxa de pacientes que atingem o orgasmo e seu escore de dureza erétil (EHS) no acompanhamento final.
• Avaliar o impacto do LiESWT no estado de continência.
• Notificar quaisquer efeitos adversos e classificá-los segundo a classificação de Clavien Dindo 20.
• Comparar os resultados de qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em 3, 6 e 12 meses (mês) de acompanhamento pós-operatório.

Análise de subgrupo Uma análise exploratória de subgrupo será realizada para avaliar a eficácia do LiESWT para o tratamento de DE também em pacientes com CaP de risco intermediário e em pacientes submetidos à cistectomia radical.

DESENHO DO ESTUDO Ensaio prospectivo randomizado controlado (RCT) projetado para fornecer evidências de alto nível que descrevem o papel do LiESWT mais a introdução precoce de PDE5i versus PDE5i precoce sozinho na reabilitação peniana de DE após RARP.

POPULAÇÃO DO ESTUDO

Critérios de inclusão:

• Pacientes com idade ≤75 anos;
• PSA <10 ng/mL
• Grau ISUP de câncer de próstata ≤2 e cT≤2 na biópsia de próstata
• submetido a RARP poupadora de nervos;
• escore IIEF-5 pré-operatório ≥ 17;
• Primeiro PSA (45 dias após a cirurgia) <0,1
• Grau ISUP de Câncer de Próstata ≤2 pT<3b e na patologia final
• ≥ 18 anos;
• pacientes aderentes, capazes de seguir o protocolo do estudo e preencher as pontuações IIEF-5 e questionários de qualidade de vida EORTC;
• pacientes capazes de fornecer um consentimento informado por escrito para o estudo.

Critérios de exclusão:

• contra-indicações anestesiológicas para cirurgia robótica
• pacientes submetidos à radioterapia pélvica ou privação androgênica
• pacientes que relataram complicações pós-operatórias importantes (CD≥3)
• contra-indicações cardiovasculares para tratamento médico com PDE5i

Metodologias Todos os pacientes para os quais os critérios de elegibilidade foram verificados serão inscritos e randomizados pelo Promotor.

Em seguida, os pacientes serão randomizados em:

• GRUPO 1 (LiESWT + PDE5i): LiESWT mais introdução antecipada de PDE5i
• GRUPO 2 (iPDE5 sozinho): grupo controle, iPDE5 sozinho com um processo de randomização adaptativa covariável baseado nas seguintes variáveis: Idade (≥ 65 vs < 65), IMC (≥ 30 vs <30), pontuação ASA (1-2 vs. 3-4) e IIEF-5 pré-operatório (17-21 vs 22-25).

Os pacientes foram alocados 1:1 em cada grupo. O RARP será realizado de acordo com as diretrizes 21 da EAU.

AVALIAÇÕES Ambos os braços iniciarão tadalafil na dose de 5mg/dia logo após a retirada do cateter transuretral, que ocorre entre o 7º e o 10º dia de pós-operatório. Todos os pacientes receberão comprimidos de 5 mg de tadalafil (7 por semana), que serão dispensados ​​semanalmente em cada consulta de acompanhamento. Os pacientes serão monitorados quanto ao estado de continência (medido por absorventes/dias), função sexual (pontuações IIEF-5 e EHS) e possíveis eventos adversos.

Quarenta e cinco dias (45d) após a cirurgia, será realizada a primeira medida do PSA.

Se os resultados de PSA forem <0,2 ng/ml, os pacientes serão randomizados. O LiESWT (período de 6 semanas) começará uma semana após a avaliação do PSA (52 dias após a cirurgia). O LiESWT será realizado com PiezoWave2 da Richard Wolf e ELvation® Medical. Em uma única sessão serão aplicados 12.000 choques com densidade de fluxo de energia de 0,16 mJ/mm2 (4.000 na crura do pênis e 8.000 na haste peniana). O pênis é colocado em um suporte peniano dedicado, esticado e as ondas de choque são administradas com uma fonte de terapia linear (aplicador) usando a técnica de cobertura de tecido por ondas de choque lineares (LSTC-ED®) que torna possível administrar ondas de choque de maneira homogênea a todos os órgãos eréteis. tecido. Efeitos adversos específicos que podem estar relacionados ao LiESWT, como hematomas, dor local e neuropraxia, serão avaliados, classificados e registrados. Portanto, no último acompanhamento, 94 dias após a cirurgia (3 meses após a cirurgia), serão avaliadas as pontuações finais do IIEF-5 e EHS. Posteriormente, as pontuações IIEF-5 e EHS serão coletadas 6 e 12 meses após a cirurgia.

Após 1 ano da cirurgia, ambos os grupos serão solicitados a interromper o PDE5i por 2 semanas (período de eliminação) e então a pontuação IIEF-5 e EHS serão coletadas sem tratamento com PDE5i.

Cada tratamento será realizado de acordo com as mais recentes evidências científicas e diretrizes europeias, de acordo com os departamentos oncológicos; os eventos adversos serão tratados de acordo com a prática clínica normal.

Função erétil e avaliação da QVRS A função erétil será avaliada usando pontuações IIEF-5 e EHS, pré e pós-operatório. A QVRS será testada antes da cirurgia e na avaliação de acompanhamento de 3, 6 e 12 meses (mês) por meio de um questionário validado autoadministrado (EORTC-QLQ-C30 e QLQ-BLM30).

DADOS CLÍNICOS

Os seguintes dados serão coletados e analisados ​​​​para cada paciente:

• dados demográficos (sexo, idade, etc.)
• dados clínicos e patológicos [IMC, pontuação ASA, hemoglobina, estágio TNM clínico e patológico, função renal (TFGe)]
• Dados de QVRS e função erétil

TAMANHO DA AMOSTRA E CONSIDERAÇÃO ESTATÍSTICA De acordo com estudos anteriores, 4 pontos de diferença entre as médias finais do IIEF-5 é a diferença mínima clinicamente importante (DMCI) no domínio FE da escala IIEF-5 19. Portanto, considerando um desvio padrão de 9 (calculado em um estudo piloto anterior), um poder de 0,80 e α (bilateral) de 0,05, é necessário um tamanho de amostra de 158 pacientes (79 para cada coorte) para testar nossa hipótese.

Os dados contínuos como média e desvio padrão ou mediana e intervalo serão relatados. Os dados binários serão relatados como valores de frequência e percentuais. ANOVA com medidas repetidas será usada para estimar o desfecho primário. O teste t pareado de Student será utilizado para comparar valores médios, quando apropriado. Um valor de p ≤ 0,05 será considerado estatisticamente significativo. Será utilizado o programa de análise estatística SPSS V21 (SPSS Inc., Chicago, IL).

RANDOMIZAÇÃO Os participantes serão atribuídos aleatoriamente ao grupo 1 ou 2, com base em um cronograma de randomização gerado por computador preparado antes do estudo pelo Promotor.

A randomização é centralizada e será gerada por um grupo independente do promotor.