Terapia pozaustrojową falą uderzeniową o niskiej intensywności w rehabilitacji prącia po chirurgicznym leczeniu nowotworów układu moczowo-płciowego przy użyciu robota (RCT_LiESWT)

Tło / Stan techniki Zaburzenia erekcji są częstym powikłaniem po radykalnej prostatektomii, występującym u 40–80% pacjentów 1,2.

Ta znaczna zmienność zależy od stopnia (śródpowięziowego lub międzypowięziowego) i lateralności (jednostronnego lub obustronnego) wykonanego oszczędzania nerwów, a także od podejścia chirurgicznego.

Nadal brakuje dowodów wysokiego szczebla dotyczących wpływu podejścia chirurgicznego na wyniki pooperacyjne po RP. Biorąc pod uwagę to samo podejście chirurgiczne, technikę, doświadczenie chirurga, wiek pacjenta i przedoperacyjną zdolność do erekcji, pozostają głównymi predyktorami pooperacyjnej funkcji seksualnych.

W tym kontekście rehabilitacja jest nadal dyskusyjna i brakuje jednoznacznych zaleceń dotyczących stosowania PDE5i i innych form terapii. Jednakże w wieloośrodkowym badaniu RCT z podwójnie ślepą próbą (n = 423) u mężczyzn w wieku < 68 lat, z prawidłową erekcją przed leczeniem, poddawanych otwartej, konwencjonalnej lub wspomaganej przez robota laparoskopowej RP oszczędzającej nerwy, tadalafil (5 mg) raz na uczestnicy z poprawą w ciągu dnia EPIC (Expanded Prostate Cancer Index Composite) wyniki w domenie seksualnej (średnia różnica najmniejszych kwadratów +9,6, 95% CI: 3,1-16,0) w porównaniu z 20 mg „na żądanie” lub placebo po 9 miesiącach obserwacji 3. W rezultacie, jak wykazano w niektórych badaniach, istnieje tendencja do wczesnego stosowania PDE5i po RP.4.

Hipoteza i szczegółowe cele Hipoteza i znaczenie Wykazano, że zastosowanie technik oszczędzających nerwy podczas operacji robotycznych poprawia powrót funkcji erekcji. Jednak niektórzy pacjenci nadal doświadczają zaburzeń erekcji po przejściu obustronnego RARP oszczędzającego nerwy. Możliwymi przyczynami mogą być mechaniczne rozciąganie lub termiczne uszkodzenie nerwów jamistych, urazy niedokrwienne lub miejscowy stan zapalny wywołany samą operacją 5. Co więcej, po operacji stan ten może ulec zaostrzeniu w wyniku zwiększonego zwłóknienia i zmniejszonej elastyczności tkanki erekcyjnej w ciałach jamistych.

Obecna rehabilitacja seksualna opiera się głównie na PDE5i, które, jak wykazano, zwiększają poziom cyklicznego GMP w komórkach mięśni gładkich prącia, zachowując zawartość mięśni gładkich i zmniejszając zwłóknienie ciał jamistych 6,7. Jednocześnie stosowanie próżniowych urządzeń do erekcji, czopków docewkowych i zastrzyków dojamnych nie gwarantuje optymalnej rehabilitacji prącia po RP 8.

W tym scenariuszu niedawno wprowadzono LiESWT, który dał obiecujące wyniki 9,10. Różni się od innych metod leczenia zaburzeń erekcji swoim działaniem na patofizjologię zaburzeń erekcji 11, oferując lokalną przebudowę tkanki erekcyjnej 12.

W przypadku LiESWT można stosować różne rodzaje energii. Generator elektrohydrauliczny lub elektromagnetyczny wytwarza fale dźwiękowe kierowane do ciał jamistych i odnóży, o gęstości energii około 0,09 mJ/mm². Innym źródłem energii wykorzystywanej w LiESWT jest terapia piezoelektryczną falą uderzeniową. Elementy piezoceramiczne są geometrycznie rozmieszczone na wklęsłej powierzchni tak, że gdy zostaną jednocześnie wzbudzone krótkim impulsem o wysokim napięciu, rozszerzają się o kilka mikrometrów, wytwarzając impuls ciśnienia. Elementy piezoelektryczne są precyzyjnie ustawione, dzięki czemu każdy wygenerowany impuls ciśnienia skupia się na określonym obszarze. To precyzyjne skupienie impulsu tworzy falę uderzeniową w punkcie skupienia. Technologia „bezpośredniego ogniskowania” piezoelektrycznej fali uderzeniowej eliminuje potrzebę stosowania dodatkowych reflektorów, co skutkuje kompaktową konstrukcją źródła terapii oraz precyzyjną i dobrze określoną strefą ogniskową. Praktycznie bezbolesna terapia jest cicha, a poziom energii można dowolnie regulować, prawie bez negatywnego wpływu na wielkość strefy ogniskowej. Pozaustrojowe fale uderzeniowe to mechaniczne czynniki stresogenne, które mogą wywoływać zmiany biochemiczne w żywej tkance; na poziomie molekularnym zmiany te mogą wpływać na ekspresję genów w komórkach i, jeśli są stosowane selektywnie, mogą powodować specyficzne reakcje w tkance. Proces ten nazywany jest mechanotransdukcją. Terapia została po raz pierwszy przetestowana pod kątem naczyniopochodnych zaburzeń erekcji w 2010 roku przez Vardiego i wsp. ze względu na jego potencjał sprzyjania neowaskularyzacji w mięśniu sercowym 13,14. Stwierdzono również, że LiESWT zwiększa syntezę tlenku azotu w tkance prącia i wspomaga proliferację komórek macierzystych 15. Liczne metaanalizy sugerują, że LiESWT jest skuteczną metodą leczenia zaburzeń erekcji, powodującą poprawę wyników w dziedzinie funkcji erekcji w IIEF-5, odgrywając znaczącą rolę nie tylko w naczyniopochodnym zaburzeniach erekcji (neoangiogeneza), ale także w neurogenezie 16,17.

Jednak pomimo obiecujących wyników nadal brakuje dowodów wysokiego poziomu na stosowanie LiESWT w leczeniu zaburzeń erekcji, szczególnie w specyficznym kontekście rehabilitacji pooperacyjnej po RP.

Nasza hipoteza jest taka, że ​​LiESWT w połączeniu z podawaniem PDE5i może poprawić rehabilitację seksualną dzięki szybszemu odzyskaniu prawidłowej erekcji i wyższym wynikom IIEF-5 w obserwacji krótko- i średnioterminowej.

CELE:

Główny cel

• Zbadanie wpływu LiESWT w połączeniu z wczesnym podaniem PDE5i w porównaniu z wczesnym podaniem samego PDE5i na rehabilitację prącia w przypadku zaburzeń erekcji (ED) po RARP.

Zaburzenia erekcji pozostają istotnym problemem po radykalnej prostatektomii, a niektóre z najbardziej wiarygodnych danych na temat wskaźników wyników zgłaszanych przez pacjentów (PROM), w tym funkcji erekcji, pochodzą z badania Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT). Najgorszą tendencję w czasie zaobserwowano w grupie RP, gdzie tylko 21% pacjentów zgłaszało erekcję na tyle silną, że można było odbyć stosunek po 3 latach, a 17% po 6 latach 18. Jednak dane dotyczące optymalnej rehabilitacji pooperacyjnej ED są nadal ograniczone. Skrócony kwestionariusz Międzynarodowego Wskaźnika Funkcji Erekcji (IIEF-5) jest uznanym narzędziem do oceny funkcji erekcji zarówno przed operacją, jak i podczas obserwacji.

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania jest określenie, czy różnica w końcowym średnim wyniku IIEF-5 podczas ostatniej wizyty kontrolnej przemawia na korzyść stosowania LiESWT w połączeniu z PDE5i w porównaniu z samym wczesnym PDE5i w rehabilitacji prącia po RARP, przy minimalnym klinicznym istotna różnica (MCID) co ​​najmniej 4 punkty 19.

Cele drugorzędne

• Porównanie odsetka pacjentów, którzy osiągają orgazm i ich wskaźnika twardości erekcji (EHS) podczas ostatniej wizyty kontrolnej.
• Ocena wpływu LiESWT na stan wstrzemięźliwości.
• Zgłaszanie wszelkich działań niepożądanych i klasyfikowanie ich zgodnie z klasyfikacją Clavien Dindo 20.
• Porównanie wyników jakości życia związanej ze stanem zdrowia (HRQoL) po 3, 6 i 12 miesiącach (mies.) obserwacji po operacji.

Analiza podgrup Przeprowadzona zostanie eksploracyjna analiza podgrup w celu oceny skuteczności LiESWT w leczeniu zaburzeń erekcji, również u pacjentów z rakiem stercza pośredniego ryzyka oraz u pacjentów poddawanych radykalnej cystektomii.

PROJEKT BADANIA Prospektywne, randomizowane badanie kontrolowane (RCT) zaprojektowane w celu dostarczenia wysokiej jakości dowodów opisujących rolę LiESWT plus wczesne wprowadzenie PDE5i w porównaniu z wczesnym wprowadzeniem samego PDE5i w rehabilitacji prącia w leczeniu zaburzeń erekcji po RARP.

BADANA POPULACJA

Kryteria włączenia:

• Pacjenci w wieku ≤75 lat;
• PSA <10 ng/ml
• Rak prostaty Stopień ISUP ≤2 i cT≤2 w biopsji prostaty
• przechodzi oszczędzający nerwy RARP;
• przedoperacyjny wynik IIEF-5 ≥ 17;
• Pierwsze PSA (45d po operacji) <0,1
• Rak prostaty Stopień ISUP ≤2 pT<3b i ostateczna patologia
• ≥ 18 lat;
• przestrzega zaleceń pacjentów, którzy są w stanie przestrzegać protokołu badania i wypełniać wyniki IIEF-5 oraz kwestionariusze jakości życia EORTC;
• pacjentów, którzy są w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę na badanie.

Kryteria wykluczenia:

• przeciwwskazania anestezjologiczne do operacji robotycznej
• pacjentek poddawanych radioterapii miednicy lub deprywacji androgenów
• pacjenci zgłaszający poważne powikłania pooperacyjne (CD≥3)
• przeciwwskazania sercowo-naczyniowe do leczenia PDE5i

Metodologie Wszyscy pacjenci, dla których zweryfikowano kryteria kwalifikacyjne, zostaną włączeni i randomizowani przez Organizatora.

Następnie pacjenci zostaną losowo przydzieleni do:

• GRUPA 1 (LiESWT + PDE5i): LiESWT plus wczesne wprowadzenie PDE5i
• GRUPA 2 (sam PDE5i): grupa kontrolna, sam PDE5i z procesem adaptacyjnej randomizacji współzmiennych w oparciu o następujące zmienne: wiek (≥ 65 vs < 65), BMI (≥ 30 vs <30), wynik ASA (1-2 vs 3-4) i przedoperacyjny IIEF-5 (17-21 vs 22-25).

Pacjentów przydzielano w stosunku 1:1 do każdej grupy. RARP zostanie przeprowadzony zgodnie z wytycznymi EAU 21.

OCENY W obu ramionach leczenie tadalafilem rozpocznie się w dawce 5 mg/dobę zaraz po usunięciu cewnika przezcewkowego, co nastąpi pomiędzy 7. a 10. dniem po operacji. Wszyscy pacjenci otrzymają tabletki tadalafilu w dawce 5 mg (7 na tydzień), które będą wydawane co tydzień podczas każdej wizyty kontrolnej. Pacjenci będą monitorowani pod kątem stanu trzymania moczu (mierzonego liczbą wkładek/dni), funkcji seksualnych (wyniki IIEF-5 i EHS) oraz możliwych zdarzeń niepożądanych.

Czterdzieści pięć dni (45 dni) po zabiegu zostanie wykonany pierwszy pomiar PSA.

Jeśli wyniki PSA będą <0,2 ng/ml, pacjenci zostaną randomizowani. Badanie LiESWT (okres 6 tygodni) rozpocznie się tydzień po ocenie PSA (52 dni po operacji). LiESWT zostanie wykonane przy użyciu PiezoWave2 firmy Richard Wolf i ELvation® Medical. Podczas jednej sesji zostanie zastosowanych 12 000 wstrząsów o gęstości strumienia energii 0,16 mJ/mm2 (4000 na podudziach prącia i 8000 na trzonie prącia). Penis umieszcza się w dedykowanym uchwycie prącia, rozciąga, a fale uderzeniowe podawane są za pomocą liniowego źródła terapii (aplikatora) przy użyciu techniki liniowego pokrycia tkanki falą uderzeniową (LSTC-ED®), która umożliwia jednorodne podanie fal uderzeniowych do wszystkich członków penisa tkanka. Specyficzne działania niepożądane, które mogą być związane z LiESWT, takie jak krwiaki, miejscowy ból i neuropraksja, zostaną ocenione, sklasyfikowane i zarejestrowane. Dlatego podczas ostatniej wizyty kontrolnej, 94 dni po operacji (3 miesiące po operacji), zostaną ocenione ostateczne wyniki IIEF-5 i EHS. Następnie, 6 i 12 miesięcy po operacji, zostaną zebrane wyniki IIEF-5 i EHS.

Po 1 roku od operacji obie grupy zostaną poproszone o zaprzestanie stosowania PDE5i na 2 tygodnie (okres wypłukania), a następnie zostaną zebrane punkty IIEF-5 i EHS bez leczenia PDE5i.

Każde leczenie będzie przeprowadzone zgodnie z najnowszymi dowodami naukowymi i wytycznymi europejskimi, zdaniem oddziałów onkologicznych; działania niepożądane będą leczone zgodnie z normalną praktyką kliniczną.

Funkcja erekcji i ocena HRQoL Funkcja erekcji będzie oceniana za pomocą skal IIEF-5 i EHS przed i po operacji. HRQoL zostanie zbadane przed operacją oraz po 3, 6 i 12 miesiącach (mies.) obserwacji kontrolnej za pomocą samodzielnie przygotowanego, zwalidowanego kwestionariusza (EORTC-QLQ-C30 i QLQ-BLM30).

DANE KLINICZNE

Dla każdego pacjenta zbierane i analizowane będą następujące dane:

• dane demograficzne (płeć, wiek itp.)
• dane kliniczne i patologiczne [BMI, wynik ASA, hemoglobina, stopień zaawansowania klinicznego i patologicznego TNM, czynność nerek (eGFR)]
• Dane dotyczące HRQoL i funkcji erekcji

WIELKOŚĆ PRÓBY I UWAGI STATYSTYCZNE Według poprzednich badań, 4-punktowa różnica między ostatecznymi średnimi IIEF-5 to minimalna klinicznie istotna różnica (MCID) w domenie EF w skali IIEF-5 19. Dlatego też, biorąc pod uwagę odchylenie standardowe wynoszące 9 (obliczone na podstawie poprzedniego badania pilotażowego), moc 0,80 i α (dwustronne) wynoszące 0,05, do przetestowania naszej hipotezy potrzebna jest próba licząca 158 pacjentów (79 w każdej kohorcie).

Zgłaszane będą dane ciągłe w postaci średniej i odchylenia standardowego lub mediany i zakresu. Dane binarne będą raportowane jako wartości częstotliwości i wartości procentowe. Do oszacowania pierwszorzędowego punktu końcowego zostanie zastosowana analiza ANOVA z powtarzanymi pomiarami. W stosownych przypadkach do porównania wartości średnich zostanie zastosowany test t-Studenta dla par. Wartość p ≤ 0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie. Wykorzystany zostanie program do analizy statystycznej SPSS V21 (SPSS Inc., Chicago, IL).

RANDOMIZACJA Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy 1 lub 2 na podstawie wygenerowanego komputerowo harmonogramu randomizacji przygotowanego przed badaniem przez Organizatora.

Randomizacja jest scentralizowana i będzie generowana przez niezależną grupę promotora.