Nízkointenzivní mimotělní terapie rázovými vlnami při rehabilitaci penisu po roboticky asistované chirurgické léčbě genitourinárních karcinomů (RCT_LiESWT)

Pozadí / současný stav ED je běžnou komplikací po radikální prostatektomii s prevalencí v rozmezí od 40 % do 80 % pacientů 1,2.

Tato značná variabilita závisí na míře (intrafasciální vs interfasciální) a laterality (jednostranné vs oboustranné) provedeného šetření nervů a také na operačním přístupu.

Stále existuje nedostatek důkazů na vysoké úrovni, pokud jde o vliv chirurgického přístupu na pooperační výsledky po RP. Vzhledem ke stejnému chirurgickému přístupu zůstávají hlavními prediktory pooperační sexuální funkce technika, zkušenosti chirurga, věk pacienta a předoperační erektilní funkce.

V tomto kontextu je rehabilitace stále diskutabilní a chybí jasná doporučení ohledně použití PDE5i a dalších forem terapie. Nicméně multicentrická dvojitě zaslepená RCT (n = 423) u mužů ve věku < 68 let s normální erektilní funkcí před léčbou podstupujícími buď otevřenou, konvenční nebo roboticky asistovanou laparoskopickou nerv šetřící RP, tadalafil (5 mg) jednou za den lepší účastníci EPIC (Expanded Prostate Cancer Index Composite) skóre sexuální domény (střední rozdíl nejmenších čtverců +9,6, 95 % CI: 3,1–16,0) ve srovnání s 20 mg „na vyžádání“ nebo placebem po 9 měsících sledování 3. V důsledku toho existuje trend k časnému užívání PDE5i po RP, jak bylo prokázáno v některých studiích 4.

Hypotéza a specifické cíle Hypotéza a význam Ukázalo se, že použití nervy šetřících technik během robotické chirurgie zlepšuje obnovu erektilní funkce. Někteří pacienti však stále trpí ED po podstoupení bilaterální nervy šetřící RARP. Možnými příčinami může být mechanické natažení nebo tepelné poškození kavernózních nervů, ischemická poranění nebo lokální zánět způsobený samotnou operací 5. Navíc po operaci by tento stav mohl být zhoršen zvýšenou fibrózou a sníženou elasticitou erektilní tkáně v corpora cavernosa.

Současná sexuální rehabilitace je v podstatě založena na PDE5i, u kterého bylo prokázáno, že zvyšuje hladiny cyklického GMP v buňkách hladkého svalstva penisu, zachovává obsah hladkého svalstva a snižuje fibrózu kavernózních těles 6,7. Zároveň použití vakuových erekčních zařízení, intrauretrálních čípků a intrakavernózních injekcí nezaručuje optimální rehabilitaci penisu po RP 8.

V tomto scénáři byl nedávno představen LiESWT, který vykazuje slibné výsledky 9,10. Liší se od jiných léčebných postupů ED díky svému působení na základní patofyziologii ED 11 a nabízí lokální remodelaci erektilní tkáně 12.

Pro LiESWT lze použít různé typy energií. Elektrohydraulický nebo elektromagnetický generátor dodává zvukové vlny směrované do corpora cavernosa a crura s hustotou energie přibližně 0,09 mJ/mm². Dalším zdrojem energie využívaným pro LiESWT je terapie piezo rázovou vlnou. Piezokeramické prvky jsou geometricky uspořádány na konkávním povrchu tak, že při současném vybuzení krátkým vysokonapěťovým impulsem se roztáhnou o několik mikrometrů a vytvoří tlakový impuls. Piezoelektrické prvky jsou přesně vyrovnány, takže každý generovaný tlakový impuls se zaměřuje na určitou oblast. Toto přesné zaostření pulzu vytváří rázovou vlnu v bodě zaostření. Technologie „přímého zaostřování“ piezo rázové vlny eliminuje potřebu dalších reflektorů, což má za následek kompaktní design terapeutického zdroje a přesnou a dobře definovanou ohniskovou zónu. Prakticky bezbolestná terapie je tichá a úrovně energie lze libovolně upravovat téměř bez nepříznivého vlivu na velikost ohniskové zóny. Mimotělní rázové vlny jsou mechanické stresory schopné vyvolat biochemické změny v živé tkáni; na molekulární úrovni mohou tyto změny ovlivnit genovou expresi v buňkách, a pokud jsou použity selektivně, mohou vyvolat specifické reakce ve tkáni. Tento proces se nazývá mechanotransdukce. Terapie byla poprvé testována na vaskulogenní ED v roce 2010 Vardi et al. vzhledem k jeho potenciálu podporovat neovaskularizaci v myokardu 13,14. Bylo také zjištěno, že LiESWT zvyšuje syntézu oxidu dusnatého v tkáni penisu a podporuje proliferaci kmenových buněk 15. Mnohočetné metaanalýzy naznačují, že LiESWT je účinnou léčbou ED, což vede ke zlepšení skóre domény erektilní funkce IIEF-5, přičemž hraje významnou roli nejen ve vaskulogenní ED (neoangiogeneze), ale také v neurogenezi 16,17.

Navzdory slibným výsledkům však stále chybí kvalitní důkazy o použití LiESWT pro ED, zejména ve specifickém prostředí pooperační rehabilitace po RP.

Naší hypotézou je, že LiESWT by kromě podávání PDE5i mohl zlepšit sexuální rehabilitaci s rychlejší obnovou platné erekce a vyšším skóre IIEF-5 v krátkodobém a střednědobém sledování.

CÍLE:

Primární cíl

• Zkoumat vliv LiESWT v kombinaci s časným podáváním PDE5i oproti časnému podávání samotné PDE5i na penilní rehabilitaci erektilní dysfunkce (ED) po RARP.

ED zůstává významným problémem po radikální prostatektomii, přičemž některé z nejspolehlivějších údajů o pacientech hlášených výsledných měřeních (PROM), včetně erektilní funkce, pocházejí ze studie Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT). Nejhorší trend v čase byl pozorován ve skupině RP, kde pouze 21 % pacientů uvádělo erekci dostatečně pevnou pro pohlavní styk po 3 letech a 17 % po 6 letech 18. Údaje o optimální pooperační rehabilitaci ED jsou však stále omezené. Mezinárodní index erektilní funkce short form (IIEF-5) je uznávaným nástrojem pro hodnocení erektilní funkce před operací i během sledování.

Primárním cílem této studie je určit, zda rozdíl v konečném průměrném skóre IIEF-5 při posledním sledování upřednostňuje použití LiESWT v kombinaci s PDE5i ve srovnání s časnou PDE5i samotnou pro rehabilitaci penisu po RARP, s minimem klinicky důležitý rozdíl (MCID) minimálně 4 body 19.

Sekundární cíle

• Porovnat podíl pacientů, kteří dosáhli orgasmu, a jejich skóre erektilní tvrdosti (EHS) při konečné kontrole.
• Vyhodnotit dopad LiESWT na stav kontinence.
• Hlásit jakékoli nežádoucí účinky a klasifikovat je podle klasifikace Clavien Dindo 20.
• Porovnat výsledky kvality života související se zdravím (HRQoL) po 3, 6 a 12 měsících (měsíc) sledování po operaci.

Analýza podskupin Bude provedena explorativní analýza podskupin za účelem vyhodnocení účinnosti LiESWT při léčbě ED také u pacientů se středním rizikem PCa au pacientů podstupujících radikální cystektomii.

NÁVRH STUDIE Prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) navržená tak, aby poskytla důkazy na vysoké úrovni popisující roli LiESWT plus časné zavedení PDE5i oproti časnému zavedení samotné PDE5i na penilní rehabilitaci ED po RARP.

STUDIJNÍ POPULACE

Kritéria zařazení:

• Pacienti ve věku ≤ 75 let;
• PSA <10 ng/ml
• Rakovina prostaty ISUP stupeň ≤2 a cT≤2 při biopsii prostaty
• podstoupit nervy šetřící RARP;
• předoperační skóre IIEF-5 ≥ 17;
• První PSA (45 d po operaci) <0,1
• Karcinom prostaty ISUP stupeň ≤2 pT<3b a při konečné patologii
• ≥ 18 let;
• vyhovující pacienti schopni dodržovat protokol studie a vyplnit skóre IIEF-5 a dotazníky kvality života EORTC;
• pacienti schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studií.

Kritéria vyloučení:

• anesteziologické kontraindikace robotické chirurgie
• pacientů podrobených radioterapii pánve nebo androgenní deprivaci
• pacienti hlásící velké pooperační komplikace (CD≥3)
• kardiovaskulární kontraindikace léčby PDE5i

Metodologie Všichni pacienti, u kterých byla ověřena kritéria způsobilosti, budou zařazeni a randomizováni pořadatelem.

Poté budou pacienti randomizováni do:

• SKUPINA 1 (LiESWT + PDE5i): LiESWT plus brzké zavedení PDE5i
• SKUPINA 2 (samotná PDE5i): kontrolní skupina, samotná PDE5i s procesem kovariátní adaptivní randomizace na základě následujících proměnných: věk (≥ 65 vs. < 65), BMI (≥ 30 vs. <30), skóre ASA (1-2 vs. 3-4) a předoperační IIEF-5 (17-21 vs 22-25).

Pacienti byli rozděleni v poměru 1:1 v každé skupině. RARP bude prováděn podle pokynů EAU 21.

HODNOCENÍ Obě ramena zahájí léčbu tadalafilem v dávce 5 mg/den ihned po odstranění transuretrálního katétru, ke kterému dochází mezi 7. a 10. pooperačním dnem. Všichni pacienti dostanou 5 mg tablety tadalafilu (7 týdně), které budou vydávány týdně při každé následné návštěvě. U pacientů bude sledován stav kontinence (měřeno podle vložek/dny), sexuální funkce (skóre IIEF-5 a EHS) a možné nežádoucí účinky.

Čtyřicet pět dní (45 dní) po operaci bude provedeno první měření PSA.

Pokud jsou výsledky PSA < 0,2 ng/ml, budou pacienti randomizováni. LiESWT (6týdenní období) začne jeden týden po vyhodnocení PSA (52 dní po operaci). LiESWT se bude provádět pomocí PiezoWave2 od Richarda Wolfa a ELvation® Medical. V jednom sezení bude aplikováno 12 000 výbojů s hustotou toku energie 0,16 mJ/mm2 (4 000 přes crura penisu a 8 000 do penisu). Penis se umístí do speciálního držáku na penis, natáhne se a rázové vlny se podávají lineárním terapeutickým zdrojem (aplikátorem) pomocí techniky pokrytí tkání lineární rázovou vlnou (LSTC-ED®), která umožňuje aplikovat rázové vlny homogenně do všech erektilních tkáň. Specifické nežádoucí účinky, které by mohly souviset s LiESWT, jako jsou hematomy, lokální bolest a neuropraxie, budou posouzeny, klasifikovány a zaznamenány. Proto při poslední kontrole, 94 dní po operaci (3 měsíce po operaci), bude hodnoceno konečné skóre IIEF-5 a EHS. Poté se 6 a 12 měsíců po operaci shromáždí skóre IIEF-5 a EHS.

Po 1 roce od operace budou obě skupiny požádány, aby přerušily PDE5i na 2 týdny (vymývací období) a poté bude shromážděno skóre IIEF-5 a EHS bez léčby PDE5i.

Každá léčba bude prováděna v souladu s nejnovějšími vědeckými poznatky a evropskými směrnicemi, podle onkologických pracovišť; nežádoucí účinky budou řešeny podle běžné klinické praxe.

Hodnocení erektilní funkce a HRQoL Erektilní funkce bude hodnocena pomocí skóre IIEF-5 a EHS před a po operaci. HRQoL bude testována před operací a při následném hodnocení po 3, 6 a 12 měsících (měsíc) prostřednictvím validovaného dotazníku (EORTC-QLQ-C30 a QLQ-BLM30), který si sami zadají.

KLINICKÉ ÚDAJE

Pro každého pacienta budou shromážděny a analyzovány následující údaje:

• demografické údaje (pohlaví, věk atd.)
• klinické a patologické údaje [BMI, skóre ASA, hemoglobin, klinické a patologické stadium TNM, funkce ledvin (eGFR)]
• HRQoL a údaje o erektilní funkci

VELIKOST VZORKU A STATISTICKÉ ÚVAHY Podle předchozích studií je 4-bodový rozdíl mezi konečnými průměry IIEF-5 minimálním klinicky významným rozdílem (MCID) v doméně EF stupnice IIEF-5 19. Proto, vezmeme-li v úvahu směrodatnou odchylku 9 (vypočítanou v předchozí pilotní studii), mocninu 0,80 a α (2-stranný) 0,05, je k testování naší hypotézy zapotřebí velikost vzorku 158 pacientů (79 pro každou kohortu).

Budou uváděny průběžné údaje jako průměr a standardní odchylka nebo medián a rozmezí. Binární data budou hlášena jako četnost a procentuální hodnoty. K odhadu primárního cílového bodu bude použita ANOVA s opakovanými měřeními. Studentův párový t-test bude použit k porovnání středních hodnot, je-li to vhodné. P-hodnota ≤ 0,05 bude považována za statisticky významnou. Bude použit statistický analytický program SPSS V21 (SPSS Inc., Chicago, IL).

RANDOMIZACE Účastníci budou náhodně rozděleni do skupiny 1 nebo 2 na základě počítačem generovaného randomizačního plánu připraveného před zahájením studie pořadatelem.

Randomizace je centralizovaná a bude generována nezávislou skupinou promotéra.