비뇨생식기암의 로봇 보조 수술 치료 후 음경 재활에 대한 저강도 체외 충격파 치료 (RCT_LiESWT)

배경/최신 기술 발기부전은 근치적 전립선절제술 후 흔히 나타나는 합병증으로 환자의 40~80%에서 유병률이 나타납니다 1,2.

이러한 상당한 변동성은 수행된 신경 보존의 정도(근막내 대 근막간)와 측방성(일측 대 양측)뿐만 아니라 수술적 접근법에 따라 달라집니다.

RP 이후 수술 후 결과에 대한 수술적 접근법의 영향에 대한 높은 수준의 근거는 여전히 부족합니다. 동일한 수술 접근법을 고려할 때 기술, 외과의사 경험, 환자의 연령 및 수술 전 발기 기능은 수술 후 성기능의 주요 예측 변수로 남아 있습니다.

이러한 맥락에서 재활은 여전히 ​​논쟁의 여지가 있으며 PDE5i 및 기타 치료법 사용에 관한 명확한 권장 사항이 부족합니다. 그러나 68세 미만의 남성을 대상으로 한 다기관 이중 맹검 RCT(n = 423)는 치료 전 발기 기능이 정상이고 개복, 일반 또는 로봇 보조 복강경 신경 보존 RP, 타다라필(5mg)을 1회당 1회 시행했습니다. 개선된 참가자 EPIC(Expanded Prostate Cancer Index Composite) 성적 영역 점수(최소 제곱 평균 차이 +9.6, 95% CI: 3.1-16.0) 9개월 추적 조사에서 '요구형' 20mg 또는 위약과 비교했을 때 3. 그 결과, 일부 연구에서 입증된 것처럼 RP 이후 PDE5i를 조기에 사용하는 경향이 있었습니다4.

가설 및 구체적인 목표 가설 및 의의 로봇 수술 중 신경 보존 기술을 사용하면 발기 기능 회복이 향상되는 것으로 나타났습니다. 그러나 일부 환자는 양측 신경 보존 RARP를 받은 후에도 여전히 발기부전을 경험합니다. 가능한 원인으로는 해면 신경의 기계적 스트레칭이나 열적 손상, 허혈성 손상 또는 수술 자체로 인한 국소 염증 등이 있을 수 있습니다. 더욱이, 수술 후 이 상태는 해면체의 섬유증 증가와 발기 조직의 탄력성 감소로 인해 악화될 수 있습니다.

현재의 성 재활은 본질적으로 음경 평활근 세포의 순환 GMP 수준을 증가시키고 평활근 함량을 보존하며 해면체 섬유증을 감소시키는 것으로 밝혀진 PDE5i를 기반으로 합니다 6,7. 동시에, 진공 발기 장치, 요도내 좌약 및 해면체 내 주사의 사용은 RP 8 이후 최적의 음경 재활을 보장하지 않습니다.

이 시나리오에서는 최근 LiESWT가 도입되어 유망한 결과를 보여주었습니다9,10. 이는 ED 11의 근본적인 병태생리에 대한 작용으로 인해 발기 조직 12의 국소 리모델링을 제공한다는 점에서 다른 ED 치료법과 다릅니다.

LiESWT에는 다양한 유형의 에너지를 사용할 수 있습니다. 전기 유압식 또는 전자기 발생기는 약 0.09mJ/mm²의 에너지 밀도로 해면체와 두개골을 향해 음파를 전달합니다. LiESWT에 사용되는 또 다른 에너지원은 압전 충격파 치료입니다. 피에조 세라믹 요소는 오목한 표면에 기하학적으로 배열되어 있어 짧은 고전압 펄스에 의해 동시에 여기될 때 수 마이크로미터만큼 팽창하여 압력 펄스를 생성합니다. 피에조 요소는 생성된 각 압력 펄스가 특정 영역에 집중되도록 정밀하게 정렬됩니다. 펄스의 정밀한 초점은 초점 지점에 충격파를 생성합니다. 피에조 충격파의 "직접 포커싱" 기술은 추가 반사경의 필요성을 제거하여 컴팩트한 치료 소스 ​​설계와 정확하고 잘 정의된 초점 영역을 제공합니다. 사실상 통증이 없는 치료는 조용하고 에너지 수준을 초점 영역의 크기에 거의 악영향을 주지 않고 자유롭게 조정할 수 있습니다. 체외 충격파는 살아있는 조직에 생화학적 변화를 유도할 수 있는 기계적 스트레스 요인입니다. 분자 수준에서 이러한 변화는 세포의 유전자 발현에 영향을 미칠 수 있으며, 선택적으로 사용되면 조직에서 특정 반응을 일으킬 수 있습니다. 이 과정을 기계변환이라고 합니다. 이 치료법은 Vardi et al.에 의해 2010년에 혈관성 발기부전에 대해 처음 테스트되었습니다. 심근의 혈관신생을 촉진할 가능성이 있기 때문입니다 13,14. LiESWT는 또한 음경 조직에서 산화질소 합성을 증가시키고 줄기 세포 증식을 지원하는 것으로 알려져 있습니다. 다수의 메타 분석에 따르면 LiESWT는 발기부전에 효과적인 치료법으로 IIEF-5의 발기 기능 영역 점수를 개선하고 혈관성 발기부전(신생혈관형성)뿐만 아니라 신경발생에서도 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다 16,17.

그러나 유망한 결과에도 불구하고 특히 RP 후 수술 후 재활의 특정 환경에서 ED에 대한 LiESWT 사용에 대한 높은 수준의 증거가 여전히 부족합니다.

우리의 가설은 PDE5i 투여 외에 LiESWT가 단기 및 중기 추적 조사에서 유효한 발기의 빠른 회복과 더 높은 IIEF-5 점수로 성 재활을 향상시킬 수 있다는 것입니다.

목표:

주요 목표

• 초기 PDE5i 투여와 초기 PDE5i 단독 투여와 함께 LiESWT가 RARP 후 발기부전(ED)의 음경 재활에 미치는 영향을 조사합니다.

발기부전은 근치적 전립선절제술 이후 여전히 중요한 문제로 남아 있으며, ProtecT(Prostate Testing for Cancer and Treatment) 시험에서 나온 발기 기능을 포함한 환자 보고 결과 측정(PROM)에 대한 가장 신뢰할 수 있는 데이터 중 일부가 있습니다. 시간이 지남에 따라 가장 나쁜 경향은 RP 그룹에서 관찰되었으며, 환자의 21%만이 3년 후 성관계를 할 수 있을 만큼 견고한 발기를 보고했고, 6년 후 17%가 보고했습니다. 그러나 ED의 최적 수술 후 재활에 관한 데이터는 여전히 제한적입니다. 국제 발기 기능 지수(IIEF-5) 설문지는 수술 전과 추적 관찰 중 발기 기능을 평가하는 데 널리 알려진 도구입니다.

이 연구의 1차 종료점은 마지막 추적 관찰 시 최종 평균 IIEF-5 점수의 차이가 RARP 후 음경 재활을 위해 초기 PDE5i 단독에 비해 PDE5i와 함께 LiESWT를 사용하는 것이 임상적으로 최소로 유리한지 여부를 결정하는 것입니다. 중요한 차이(MCID)가 4점 이상 19.

보조 목표

• 최종 추적 관찰 시 오르가즘에 도달한 환자의 비율과 발기 경도 점수(EHS)를 비교합니다.
• LiESWT가 요실금 상태에 미치는 영향을 평가합니다.
• 부작용을 보고하고 Clavien Dindo 분류 20에 따라 분류합니다.
• 수술 후 3개월, 6개월, 12개월 추적 조사에서 건강 관련 삶의 질(HRQoL) 결과를 비교합니다.

하위군 분석 중간 위험 PCa 환자 및 근치 방광절제술을 받은 환자에서도 ED 치료에 대한 LiESWT의 효능을 평가하기 위해 탐색적 하위군 분석을 수행할 것입니다.

연구 설계 RARP 후 ED의 음경 재활에 대한 LiESWT의 역할과 PDE5i의 조기 도입 대 초기 PDE5i 단독의 역할을 설명하는 높은 수준의 증거를 제공하도록 설계된 전향적 무작위 대조 시험(RCT)입니다.

연구 인구

포함 기준:

• 75세 이하 환자;
• PSA <10ng/mL
• 전립선 생검에서 전립선암 ISUP 등급 2등급 및 cT2등급 이하
• 신경 보존 RARP를 겪고 있음;
• 수술 전 IIEF-5 점수 ≥ 17;
• 첫 번째 PSA(수술 후 45일) <0.1
• 전립선암 ISUP 등급 ≤2 pT<3b 및 최종 병리 상태
• ≥ 18세;
• 연구 프로토콜을 따르고 IIEF-5 점수 및 EORTC 삶의 질 설문지를 작성할 수 있는 준수 환자;
• 임상시험에 대한 서면 동의서를 제공할 수 있는 환자.

제외 기준:

• 로봇 수술에 대한 마취학적 금기사항
• 골반 방사선 치료 또는 안드로겐 결핍 환자
• 수술 후 주요 합병증을 보고한 환자(CD≥3)
• PDE5i 치료에 대한 심혈관 금기사항

방법론 적격성 기준이 검증된 모든 환자는 프로모터에 의해 등록되고 무작위 배정됩니다.

그런 다음 환자는 다음과 같이 무작위로 배정됩니다.

• 그룹 1(LiESWT + PDE5i): LiESWT와 PDE5i의 초기 도입
• 그룹 2(PDE5i 단독): 대조군, PDE5i 단독 및 다음 변수를 기반으로 하는 공변량 적응 무작위화 프로세스: 연령(≥ 65 대 < 65), BMI(≥ 30 대 <30), ASA 점수(1-2 대 <30) 3-4) 및 수술 전 IIEF-5(17-21 대 22-25).

환자들은 각 그룹에 1:1로 배정되었습니다. RARP는 EAU 지침 21에 따라 수행됩니다.

평가 두 팔 모두 수술 후 7~10일 사이에 경요도 카테터를 제거한 직후 타다라필 5mg/일 용량을 시작합니다. 모든 환자는 타다라필 5mg 정제(주 7회)를 받게 되며, 이는 각 후속 방문 시 매주 분배됩니다. 환자는 요실금 상태(패드/일로 측정), 성기능(IIEF-5 및 EHS 점수) 및 가능한 부작용에 대해 모니터링됩니다.

수술 후 45일(45일) 후에 PSA의 첫 번째 측정이 수행됩니다.

PSA 결과가 0.2ng/ml 미만인 경우 환자는 무작위로 배정됩니다. LiESWT(6주 기간)는 PSA 평가 후 1주일(수술 후 52일)에 시작됩니다. LiESWT는 Richard Wolf와 ELvation® Medical의 PiezoWave2를 사용하여 수행됩니다. 단일 세션에서 0.16mJ/mm2의 에너지 흐름 밀도로 12,000회의 충격이 가해집니다(음경의 두개골에 4,000회, 음경 샤프트에 8,000회). 음경을 전용 음경 홀더에 위치시키고 신장시킨 후 선형 충격파 조직 커버리지(LSTC-ED®) 기술을 사용하여 선형 치료 소스(애플리케이터)로 충격파를 투여하므로 모든 발기 부위에 균일하게 충격파를 투여할 수 있습니다. 조직. 혈종, 국소 통증, 신경작용증 등 LiESWT와 관련될 수 있는 특정 부작용을 평가, 분류 및 기록합니다. 따라서 수술 후 94일(수술 후 3개월)인 마지막 추적 관찰 시 최종 IIEF-5 및 EHS 점수가 평가됩니다. 이후 IIEF-5 및 EHS 점수는 수술 후 6개월 및 12개월 후에 수집됩니다.

수술 1년 후 두 그룹 모두에게 2주 동안(휴약 기간) PDE5i를 중단하도록 요청한 다음 PDE5i 치료 없이 IIEF-5 및 EHS 점수를 수집합니다.

종양학과에 따르면 각 치료는 가장 최근의 과학적 증거와 유럽 지침에 따라 수행됩니다. 부작용은 일반적인 임상 관행에 따라 관리됩니다.

발기 기능 및 HRQoL 평가 발기 기능은 수술 전후에 IIEF-5 및 EHS 점수를 사용하여 평가됩니다. HRQoL은 수술 전과 3개월, 6개월 및 12개월(월) 후속 평가에서 자체적으로 검증된 설문지(EORTC-QLQ-C30 및 QLQ-BLM30)를 통해 테스트됩니다.

임상 데이터

각 환자에 대해 다음 데이터가 수집되고 분석됩니다.

• 인구통계학적 데이터(성별, 연령 등)
• 임상 및 병리학적 데이터 [BMI, ASA 점수, 헤모글로빈, 임상 및 병리학적 TNM 단계, 신장 기능(eGFR)]
• HRQoL 및 발기 기능 데이터

표본 크기 및 통계적 고려 사항 이전 연구에 따르면 최종 IIEF-5 평균 간의 4점 차이는 IIEF-5 척도의 EF 영역에서 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID)입니다19. 따라서 표준편차 9(이전 파일럿 연구에서 계산), 검정력 0.80, α(양측) 0.05를 고려하면 가설을 테스트하려면 환자 158명(각 코호트당 79명)의 표본 크기가 필요합니다.

평균 및 표준 편차 또는 중앙값 및 범위와 같은 연속 데이터가 보고됩니다. 바이너리 데이터는 빈도와 백분율 값으로 보고됩니다. 반복 측정이 포함된 ANOVA는 기본 종료점을 추정하는 데 사용됩니다. 적절한 경우 학생의 대응 t-검정을 사용하여 평균값을 비교합니다. p-값 ≤ 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. 통계 분석 프로그램 SPSS V21(SPSS Inc., Chicago, IL)을 사용합니다.

무작위화 참가자는 기획자가 연구 전에 준비한 컴퓨터 생성 무작위화 일정에 따라 그룹 1 또는 2에 무작위로 배정됩니다.

무작위화는 중앙 집중화되어 있으며 프로모터의 독립적인 그룹에 의해 생성됩니다.