Extrakorporale Stoßwellentherapie niedriger Intensität zur Penisrehabilitation nach robotergestützter chirurgischer Behandlung von Urogenitalkrebs (RCT_LiESWT)

Hintergrund/Stand der Technik ED ist eine häufige Komplikation nach radikaler Prostatektomie, mit einer Prävalenz zwischen 40 % und 80 % der Patienten 1,2.

Diese beträchtliche Variabilität hängt vom Grad (intrafaszial vs. interfaszial) und der Lateralität (unilateral vs. bilateral) der durchgeführten Nervenschonung sowie vom chirurgischen Ansatz ab.

Es mangelt immer noch an hochrangiger Evidenz hinsichtlich der Auswirkung des chirurgischen Ansatzes auf die postoperativen Ergebnisse nach RP. Unter Berücksichtigung des gleichen chirurgischen Ansatzes bleiben die Technik, die Erfahrung des Chirurgen, das Alter des Patienten und die präoperative Erektionsfähigkeit die wichtigsten Prädiktoren für die postoperative Sexualfunktion.

In diesem Zusammenhang ist die Rehabilitation noch umstritten und es fehlen klare Empfehlungen zum Einsatz von PDE5i und anderen Therapieformen. Eine multizentrische doppelblinde RCT (n = 423) bei Männern im Alter von < 68 Jahren mit normaler erektiler Funktion vor der Behandlung, die sich entweder einer offenen, konventionellen oder robotergestützten laparoskopischen nervenschonenden RP unterzogen, Tadalafil (5 mg) einmal pro Tag Tag verbesserte Teilnehmer EPIC (Expanded Prostate Cancer Index Composite) Sexualdomänen-Scores (mittlere Differenz der kleinsten Quadrate +9,6, 95 %-KI: 3.1-16.0) im Vergleich zu 20 mg „nach Bedarf“ oder Placebo nach 9 Monaten Nachbeobachtung 3. Infolgedessen gab es einen Trend zum frühen Einsatz von PDE5i nach RP, wie in einigen Studien gezeigt wurde 4.

Hypothese und spezifische Ziele Hypothese und Bedeutung Es hat sich gezeigt, dass der Einsatz nervenschonender Techniken während der Roboterchirurgie die Wiederherstellung der erektilen Funktion verbessert. Allerdings kommt es bei einigen Patienten immer noch zu ED, nachdem sie sich einer bilateralen nervenschonenden RARP unterzogen haben. Mögliche Ursachen können mechanische Dehnungen oder thermische Schädigungen der Schwellkörpernerven, ischämische Verletzungen oder lokale Entzündungen durch die Operation selbst sein 5. Darüber hinaus könnte dieser Zustand nach einer Operation durch eine erhöhte Fibrose und verminderte Elastizität des Schwellkörpers in den Schwellkörpern verschlimmert werden.

Die derzeitige sexuelle Rehabilitation basiert im Wesentlichen auf PDE5i, das nachweislich den Spiegel von zyklischem GMP in den glatten Muskelzellen des Penis erhöht, den Inhalt der glatten Muskulatur erhält und die Schwellkörperfibrose reduziert 6,7. Gleichzeitig ist die Verwendung von Vakuum-Erektionsgeräten, intraurethralen Zäpfchen und intrakavernösen Injektionen keine Garantie für eine optimale Penisrehabilitation nach RP 8.

In diesem Szenario wurde LiESWT kürzlich eingeführt und zeigte vielversprechende Ergebnisse 9,10. Es unterscheidet sich von anderen ED-Behandlungen durch seine Wirkung auf die zugrunde liegende Pathophysiologie der ED 11 und bietet eine lokale Umgestaltung des erektilen Gewebes 12.

Für LiESWT können verschiedene Arten von Energien genutzt werden. Der elektrohydraulische oder elektromagnetische Generator liefert Schallwellen, die mit einer Energiedichte von etwa 0,09 mJ/mm² auf die Corpora Cavernosa und Crura gerichtet sind. Eine weitere Energiequelle für LiESWT ist die Piezo-Stoßwellentherapie. Piezokeramische Elemente sind auf einer konkaven Oberfläche geometrisch so angeordnet, dass sie sich bei gleichzeitiger Anregung durch einen kurzen Hochspannungsimpuls um einige Mikrometer ausdehnen und so einen Druckimpuls erzeugen. Die Piezoelemente sind präzise ausgerichtet, sodass sich jeder erzeugte Druckimpuls auf einen bestimmten Bereich konzentriert. Durch diese präzise Fokussierung des Impulses entsteht am Fokuspunkt eine Stoßwelle. Die „Direct Focusing“-Technologie der Piezo-Stoßwelle macht zusätzliche Reflektoren überflüssig, was zu einem kompakten Design der Therapiequelle und einer präzisen und klar definierten Fokuszone führt. Die nahezu schmerzfreie Therapie ist geräuschlos und die Energieniveaus können frei angepasst werden, ohne dass die Größe der Fokuszone beeinträchtigt wird. Extrakorporale Stoßwellen sind mechanische Stressoren, die biochemische Veränderungen in lebendem Gewebe hervorrufen können. Auf molekularer Ebene können diese Veränderungen die Genexpression in Zellen beeinflussen und bei selektiver Anwendung spezifische Reaktionen im Gewebe hervorrufen. Dieser Vorgang wird als Mechanotransduktion bezeichnet. Die Therapie wurde erstmals 2010 von Vardi et al. bei vaskulogener ED getestet. aufgrund seines Potenzials, die Neovaskularisation im Myokard zu fördern 13,14. Es wurde auch erkannt, dass LiESWT die Stickoxidsynthese im Penisgewebe steigert und die Stammzellproliferation unterstützt 15. Mehrere Metaanalysen legten nahe, dass LiESWT eine wirksame Behandlung für ED ist, was zu einer Verbesserung der Werte für die erektile Funktionsdomäne von IIEF-5 führt und nicht nur bei der vaskulogenen ED (Neoangiogenese), sondern auch bei der Neurogenese eine wichtige Rolle spielt 16,17.

Trotz der vielversprechenden Ergebnisse mangelt es jedoch immer noch an fundierter Evidenz für den Einsatz von LiESWT bei ED, insbesondere im spezifischen Umfeld der postoperativen Rehabilitation nach RP.

Unsere Hypothese ist, dass LiESWT zusätzlich zur Verabreichung von PDE5i die sexuelle Rehabilitation durch eine schnellere Wiederherstellung einer gültigen Erektion und höhere IIEF-5-Werte in der kurz- und mittelfristigen Nachbeobachtung verbessern könnte.

ZIELE:

Hauptziel

• Untersuchung der Auswirkung von LiESWT in Kombination mit früher PDE5i-Verabreichung im Vergleich zu früher PDE5i allein auf die Penisrehabilitation bei erektiler Dysfunktion (ED) nach RARP.

ED bleibt nach einer radikalen Prostatektomie ein erhebliches Problem. Einige der zuverlässigsten Daten zu patientenberichteten Ergebnismessungen (PROMs), einschließlich der erektilen Funktion, stammen aus der Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT)-Studie. Der schlimmste Trend im Laufe der Zeit wurde in der RP-Gruppe beobachtet: Nur 21 % der Patienten berichteten nach 3 Jahren von Erektionen, die fest genug für den Geschlechtsverkehr waren, und 17 % nach 6 Jahren 18. Allerdings sind die Daten zur optimalen postoperativen Rehabilitation bei erektiler Dysfunktion noch begrenzt. Der Fragebogen „International Index of Erectile Function Short Form“ (IIEF-5) ist das anerkannte Instrument zur Beurteilung der erektilen Funktion sowohl präoperativ als auch während der Nachsorge.

Der primäre Endpunkt dieser Studie besteht darin, festzustellen, ob der Unterschied im endgültigen mittleren IIEF-5-Score bei der letzten Nachuntersuchung die Verwendung von LiESWT in Kombination mit PDE5i im Vergleich zu früher PDE5i allein für die Penisrehabilitation nach RARP begünstigt, mit einem klinischen Minimum wichtiger Unterschied (MCID) von mindestens 4 Punkten 19.

Sekundäre Ziele

• Vergleich der Rate der Patienten, die einen Orgasmus erreichen, und ihres erektilen Härtewerts (EHS) bei der letzten Nachuntersuchung.
• Bewertung der Auswirkungen von LiESWT auf den Kontinenzstatus.
• Alle unerwünschten Wirkungen zu melden und sie gemäß der Clavien-Dindo-Klassifizierung 20 einzustufen.
• Vergleich der Ergebnisse der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) 3, 6 und 12 Monate (Monate) nach der Operation.

Subgruppenanalyse Eine explorative Subgruppenanalyse wird durchgeführt, um die Wirksamkeit von LiESWT zur Behandlung von ED auch bei Patienten mit mittlerem PCa-Risiko und bei Patienten, die sich einer radikalen Zystektomie unterziehen, zu bewerten.

STUDIENDESIGN Eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie (RCT), die darauf ausgelegt ist, hochrangige Belege zu liefern, die die Rolle von LiESWT plus früher Einführung von PDE5i im Vergleich zu früher PDE5i allein bei der Penisrehabilitation bei erektiler Dysfunktion nach RARP beschreiben.

STUDIEREN SIE DIE BEVÖLKERUNG

Einschlusskriterien:

• Patienten im Alter von ≤75 Jahren;
• PSA <10 ng/ml
• Prostatakrebs ISUP-Grad ≤2 und cT≤2 bei der Prostatabiopsie
• sich einer nervenschonenden RARP unterziehen;
• präoperativer IIEF-5-Score ≥ 17;
• Erster PSA (45 Tage nach der Operation) <0,1
• Prostatakrebs ISUP-Grad ≤2 pT<3b und bei endgültiger Pathologie
• ≥ 18 Jahre alt;
• konforme Patienten, die in der Lage sind, dem Studienprotokoll zu folgen und IIEF-5-Scores und EORTC-Fragebögen zur Lebensqualität auszufüllen;
• Patienten, die eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie vorlegen können.

Ausschlusskriterien:

• Anästhesiologische Kontraindikationen für Roboterchirurgie
• Patienten, die sich einer Beckenbestrahlung oder einem Androgenentzug unterzogen
• Patienten, die über schwerwiegende postoperative Komplikationen berichten (CD≥3)
• kardiovaskuläre Kontraindikationen für die medizinische Behandlung mit PDE5i

Methodik: Alle Patienten, für die die Zulassungskriterien überprüft wurden, werden vom Promoter aufgenommen und randomisiert.

Anschließend werden die Patienten randomisiert in:

• GRUPPE 1 (LiESWT + PDE5i): LiESWT plus frühe Einführung von PDE5i
• GRUPPE 2 (PDE5i allein): Kontrollgruppe, PDE5i allein mit einem kovariaten adaptiven Randomisierungsprozess basierend auf den folgenden Variablen: Alter (≥ 65 vs. < 65), BMI (≥ 30 vs. <30), ASA-Score (1-2 vs 3–4) und präoperatives IIEF-5 (17–21 vs. 22–25).

Die Patienten wurden 1:1 in jede Gruppe eingeteilt. RARP wird gemäß den EAU-Richtlinien 21 durchgeführt.

BEWERTUNG Beide Arme werden unmittelbar nach der Entfernung des transurethralen Katheters, die zwischen dem 7. und 10. postoperativen Tag erfolgt, mit der Gabe von Tadalafil in einer Dosis von 5 mg/Tag beginnen. Alle Patienten erhalten 5 mg Tadalafil-Tabletten (7 pro Woche), die wöchentlich bei jedem Nachuntersuchungsbesuch abgegeben werden. Die Patienten werden hinsichtlich ihres Kontinenzstatus (gemessen anhand von Binden/Tagen), ihrer sexuellen Funktion (IIEF-5- und EHS-Scores) und möglichen unerwünschten Ereignissen überwacht.

Fünfundvierzig Tage (45 Tage) nach der Operation wird die erste PSA-Messung durchgeführt.

Bei PSA-Ergebnissen <0,2 ng/ml werden die Patienten randomisiert. Die LiESWT (6-wöchiger Zeitraum) beginnt eine Woche nach der PSA-Bewertung (52 Tage nach der Operation). LiESWT wird mit PiezoWave2 von Richard Wolf und ELvation® Medical durchgeführt. In einer einzigen Sitzung werden 12.000 Schocks mit einer Energieflussdichte von 0,16 mJ/mm2 angewendet (4.000 über die Penisschenkel und 8.000 auf den Penisschaft). Der Penis wird in einen speziellen Penishalter gelegt, gedehnt und mit einer linearen Therapiequelle (Applikator) werden Stoßwellen verabreicht. Dabei kommt die Technik der linearen Stoßwellengewebeabdeckung (LSTC-ED®) zum Einsatz, die es ermöglicht, Stoßwellen gleichmäßig auf den gesamten Erektionsbereich zu verabreichen Gewebe. Spezifische Nebenwirkungen, die mit LiESWT in Zusammenhang stehen könnten, wie Hämatome, lokale Schmerzen und Neuropraxie, werden bewertet, klassifiziert und aufgezeichnet. Daher werden bei der letzten Nachuntersuchung 94 Tage nach der Operation (3 Monate nach der Operation) die endgültigen IIEF-5- und EHS-Werte bewertet. Anschließend werden 6 und 12 Monate nach der Operation IIEF-5- und EHS-Ergebnisse erhoben.

Ein Jahr nach der Operation werden beide Gruppen gebeten, PDE5i für 2 Wochen zu stoppen (Auswaschphase) und dann werden IIEF-5- und EHS-Werte ohne PDE5i-Behandlung erhoben.

Jede Behandlung wird nach Angaben der onkologischen Abteilungen gemäß den neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen und europäischen Richtlinien durchgeführt. Unerwünschte Ereignisse werden gemäß der normalen klinischen Praxis behandelt.

Erektile Funktion und HRQoL-Bewertung Die erektile Funktion wird anhand der IIEF-5- und EHS-Scores prä- und postoperativ beurteilt. Die HRQoL wird vor der Operation und nach 3, 6 und 12 Monaten (Monat) durch eine Nachuntersuchung anhand eines selbst verwalteten validierten Fragebogens (EORTC-QLQ-C30 und QLQ-BLM30) getestet.

KLINISCHE DATEN

Für jeden Patienten werden folgende Daten erhoben und analysiert:

• demografische Daten (Geschlecht, Alter usw.)
• klinische und pathologische Daten [BMI, ASA-Score, Hämoglobin, klinisches und pathologisches TNM-Stadium, Nierenfunktion (eGFR)]
• HRQoL- und Erektionsfunktionsdaten

PROBENGRÖSSE UND STATISTISCHE BERÜCKSICHTIGUNG Früheren Studien zufolge ist ein Unterschied von 4 Punkten zwischen den endgültigen IIEF-5-Mittelwerten der minimale klinisch wichtige Unterschied (MCID) im EF-Bereich der IIEF-5-Skala 19. Unter Berücksichtigung einer Standardabweichung von 9 (berechnet anhand einer früheren Pilotstudie), einer Trennschärfe von 0,80 und einem α (zweiseitig) von 0,05 ist daher eine Stichprobengröße von 158 Patienten (79 für jede Kohorte) erforderlich, um unsere Hypothese zu testen.

Die kontinuierlichen Daten werden als Mittelwert und Standardabweichung oder Median und Bereich angegeben. Binärdaten werden als Häufigkeits- und Prozentwerte gemeldet. Zur Schätzung des primären Endpunkts wird eine ANOVA mit wiederholten Messungen verwendet. Gegebenenfalls wird der gepaarte T-Test des Schülers zum Vergleich der Mittelwerte verwendet. Ein p-Wert ≤ 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen. Es wird das statistische Analyseprogramm SPSS V21 (SPSS Inc., Chicago, IL) verwendet.

RANDOMISIERUNG Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip der Gruppe 1 oder 2 zugeordnet, basierend auf einem computergenerierten Randomisierungsplan, der vor der Studie vom Veranstalter erstellt wurde.

Die Randomisierung erfolgt zentral und wird von einer unabhängigen Gruppe des Veranstalters durchgeführt.