Terapia de ondas de choque extracorpóreas de baja intensidad para la rehabilitación del pene después del tratamiento quirúrgico asistido por robot de cánceres genitourinarios (RCT_LiESWT)

Antecedentes / Estado del arte La DE es una complicación común después de la prostatectomía radical, con una prevalencia que oscila entre el 40% y el 80% de los pacientes 1,2.

Esta considerable variabilidad depende del grado (intrafascial versus interfascial) y la lateralidad (unilateral versus bilateral) de la conservación del nervio realizada, así como del abordaje quirúrgico.

Todavía hay escasez de evidencias de alto nivel en términos del impacto del abordaje quirúrgico en los resultados postoperatorios después de la PR. Considerando el mismo abordaje quirúrgico, la técnica, la experiencia del cirujano, la edad del paciente y la función eréctil preoperatoria siguen siendo los principales predictores de la función sexual posoperatoria.

En este contexto, la rehabilitación aún es discutible y faltan recomendaciones claras sobre el uso de PDE5i y otras formas de terapia. Sin embargo, un ECA multicéntrico doble ciego (n = 423) en hombres < 68 años, con función eréctil normal antes del tratamiento sometidos a PR laparoscópica abierta, convencional o asistida por robot con conservación de nervios, tadalafilo (5 mg) una vez al día El día mejoró las puntuaciones del dominio sexual EPIC (índice compuesto de cáncer de próstata ampliado) de los participantes (diferencia de medias de mínimos cuadrados +9,6, IC del 95 %: 3.1-16.0) en comparación con 20 mg 'a demanda' o placebo a los 9 meses de seguimiento 3. Como resultado, ha habido una tendencia hacia el uso temprano de iPDE5 después de la PR, como lo demuestran algunos estudios 4.

Hipótesis y objetivos específicos Hipótesis y significado Se ha demostrado que el uso de técnicas de preservación de nervios durante la cirugía robótica mejora la recuperación de la función eréctil. Sin embargo, algunos pacientes todavía experimentan DE después de someterse a una PRAR bilateral con preservación de nervios. Las posibles causas pueden ser el estiramiento mecánico o el daño térmico a los nervios cavernosos, las lesiones isquémicas o la inflamación local causada por la propia cirugía 5. Además, después de la cirugía esta condición podría verse exacerbada por un aumento de la fibrosis y una disminución de la elasticidad del tejido eréctil en los cuerpos cavernosos.

La rehabilitación sexual actual se basa esencialmente en PDE5i, que se ha demostrado que aumentan los niveles de GMP cíclico en las células del músculo liso del pene, preservando el contenido del músculo liso y reduciendo la fibrosis de los cuerpos cavernosos 6,7. Al mismo tiempo, el uso de dispositivos de erección por vacío, supositorios intrauretrales e inyecciones intracavernosas no garantizan una rehabilitación peneana óptima después de la RP 8.

En este escenario, LiESWT se introdujo recientemente y mostró resultados prometedores 9,10. Se diferencia de otros tratamientos para la DE, por su acción sobre la fisiopatología subyacente de la DE 11, ofreciendo una remodelación local del tejido eréctil 12.

Para LiESWT se pueden utilizar diferentes tipos de energías. El generador electrohidráulico o electromagnético emite ondas sonoras dirigidas a los cuerpos cavernosos y los pilares, con una densidad de energía de alrededor de 0,09 mJ/mm². Otra fuente de energía utilizada para LiESWT es la terapia piezoeléctrica por ondas de choque. Los elementos piezocerámicos están dispuestos geométricamente sobre una superficie cóncava de modo que cuando son excitados simultáneamente por un breve pulso de alto voltaje, se expanden unos pocos micrómetros para generar un pulso de presión. Los elementos piezoeléctricos están alineados con precisión para que cada pulso de presión generado se centre en un área específica. Este enfoque preciso del pulso crea una onda de choque en el punto de enfoque. La tecnología de "enfoque directo" de la onda de choque piezoeléctrica elimina la necesidad de reflectores adicionales, lo que da como resultado un diseño de fuente de terapia compacto y una zona focal precisa y bien definida. La terapia prácticamente indolora es silenciosa y los niveles de energía se pueden ajustar libremente sin casi ningún efecto adverso sobre el tamaño de la zona focal. Las ondas de choque extracorpóreas son factores estresantes mecánicos capaces de inducir cambios bioquímicos en el tejido vivo; A nivel molecular, estos cambios pueden influir en la expresión genética en las células y, si se usan selectivamente, pueden producir reacciones específicas en los tejidos. Este proceso se conoce como mecanotransducción. La terapia fue probada por primera vez para la DE vasculogénica en 2010 por Vardi et al. debido a su potencial para promover la neovascularización en el miocardio 13,14. También se ha reconocido que LiESWT aumenta la síntesis de óxido nítrico en el tejido del pene y favorece la proliferación de células madre 15. Múltiples metanálisis sugirieron que LiESWT es un tratamiento eficaz para la DE, lo que resulta en una mejora en las puntuaciones del dominio de función eréctil del IIEF-5, desempeñando un papel importante no solo en la DE vasculogénica (neoangiogénesis) sino también en la neurogénesis 16,17.

Sin embargo, a pesar de los resultados prometedores, todavía faltan evidencias de alto nivel sobre el uso de LiESWT para la DE, especialmente en el contexto específico de la rehabilitación posoperatoria después de la PR.

Nuestra hipótesis es que LiESWT además de la administración de PDE5i podría mejorar la rehabilitación sexual con una recuperación más rápida de una erección válida y puntuaciones más altas del IIEF-5 en el seguimiento a corto y medio plazo.

OBJETIVOS:

Objetivo principal

• Investigar el impacto de LiESWT en combinación con la administración temprana de PDE5i versus PDE5i temprano solo en la rehabilitación del pene de la disfunción eréctil (DE) después de RARP.

La DE sigue siendo un problema importante después de la prostatectomía radical, y algunos de los datos más confiables sobre las medidas de resultados informadas por los pacientes (PROM), incluida la función eréctil, provienen del ensayo Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT). La peor tendencia a lo largo del tiempo se observó en el grupo de RP, con sólo el 21% de los pacientes reportaron erecciones lo suficientemente firmes para tener relaciones sexuales después de 3 años, y el 17% después de 6 años 18. Sin embargo, los datos sobre la rehabilitación posoperatoria óptima de la DE aún son limitados. El cuestionario abreviado del Índice Internacional de Función Eréctil (IIEF-5) es la herramienta reconocida para evaluar la función eréctil tanto antes de la operación como durante el seguimiento.

El criterio de valoración principal de este estudio es determinar si la diferencia en la puntuación media final del IIEF-5 en el último seguimiento favorece el uso de LiESWT en combinación con PDE5i en comparación con PDE5i temprano solo para la rehabilitación del pene después de RARP, con un mínimo clínicamente diferencia importante (MCID) de al menos 4 puntos 19.

Objetivos secundarios

• Comparar la tasa de pacientes que alcanzan el orgasmo y su puntuación de dureza eréctil (EHS) en el seguimiento final.
• Evaluar el impacto de LiESWT sobre el estado de continencia.
• Informar los efectos adversos y clasificarlos según la clasificación de Clavien Dindo 20.
• Comparar los resultados de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) a los 3, 6 y 12 meses (mes) de seguimiento después de la cirugía.

Análisis de subgrupos Se realizará un análisis de subgrupos exploratorio para evaluar la eficacia de LiESWT para el tratamiento de la DE también en pacientes con CaP de riesgo intermedio y en pacientes sometidos a cistectomía radical.

DISEÑO DEL ESTUDIO Ensayo controlado aleatorio (ECA) prospectivo diseñado para proporcionar evidencias de alto nivel que describan el papel de LiESWT más la introducción temprana de PDE5i versus PDE5i temprano solo en la rehabilitación del pene de la disfunción eréctil después de RARP.

POBLACIÓN DE ESTUDIO

Criterios de inclusión:

• Pacientes de ≤75 años;
• PSA <10 ng/mL
• Cáncer de próstata grado ISUP ≤2 y cT≤2 en la biopsia de próstata
• someterse a RARP con conservación de nervios;
• puntuación IIEF-5 preoperatoria ≥ 17;
• Primer PSA (45 días después de la cirugía) <0,1
• Cáncer de Próstata grado ISUP ≤2 pT<3b y en patología final
• ≥ 18 años;
• pacientes cumplidores capaces de seguir el protocolo del estudio y completar puntuaciones IIEF-5 y cuestionarios de calidad de vida EORTC;
• pacientes capaces de proporcionar un consentimiento informado por escrito para el ensayo.

Criterios de exclusión:

• Contraindicaciones anestesiológicas para la cirugía robótica.
• Pacientes sometidos a radioterapia pélvica o privación de andrógenos.
• pacientes que reportan complicaciones postoperatorias mayores (CD≥3)
• contraindicaciones cardiovasculares para el tratamiento médico con iPDE5

Metodologías Todos los pacientes para quienes se hayan verificado los criterios de elegibilidad serán inscritos y aleatorizados por el Promotor.

Luego, los pacientes serán asignados al azar a:

• GRUPO 1 (LiESWT + PDE5i): LiESWT más introducción temprana de PDE5i
• GRUPO 2 (iPDE5 solo): grupo de control, iPDE5 solo con un proceso de aleatorización adaptativa covariable basado en las siguientes variables: edad (≥ 65 frente a < 65), IMC (≥ 30 frente a <30), puntuación ASA (1-2 frente a 3-4) y IIEF-5 preoperatorio (17-21 vs 22-25).

Los pacientes fueron asignados 1:1 en cada grupo. RARP se realizará de acuerdo con las pautas 21 de la EAU.

EVALUACIONES Ambos brazos comenzarán con tadalafilo a una dosis de 5 mg/día inmediatamente después de la retirada del catéter transuretral, que ocurre entre el séptimo y décimo día postoperatorio. Todos los pacientes recibirán comprimidos de tadalafilo de 5 mg (7 por semana), que se dispensarán semanalmente en cada visita de seguimiento. Se controlará el estado de continencia de los pacientes (medido por toallas sanitarias/días), la función sexual (puntuaciones IIEF-5 y EHS) y posibles eventos adversos.

Cuarenta y cinco días (45d) después de la cirugía se realizará la primera medida de PSA.

Si los resultados de PSA son <0,2 ng/ml, los pacientes serán aleatorizados. El LiESWT (período de 6 semanas) comenzará una semana después de la evaluación del PSA (52 días después de la cirugía). LiESWT se realizará con PiezoWave2 de Richard Wolf y ELvation® Medical. En una sola sesión se aplicarán 12.000 descargas con una densidad de flujo de energía de 0,16 mJ/mm2 (4.000 sobre los pilares del pene y 8.000 en el cuerpo del pene). El pene se coloca en un soporte específico para el pene, se estira y se administran ondas de choque con una fuente de terapia lineal (aplicador) utilizando la técnica de cobertura de tejido de ondas de choque lineales (LSTC-ED®) que permite administrar ondas de choque de manera homogénea a todo el pene eréctil. tejido. Se evaluarán, clasificarán y registrarán los efectos adversos específicos que podrían estar relacionados con LiESWT, como hematomas, dolor local y neuropraxia. Por tanto, en el último seguimiento, 94 días después de la cirugía (3 meses después de la cirugía) se evaluarán las puntuaciones finales IIEF-5 y EHS. Posteriormente, las puntuaciones IIEF-5 y EHS se recopilarán 6 y 12 meses después de la cirugía.

Después de 1 año desde la cirugía, se pedirá a ambos grupos que suspendan la PDE5i durante 2 semanas (período de lavado) y luego se recopilarán las puntuaciones IIEF-5 y EHS sin tratamiento con PDE5i.

Cada tratamiento se realizará de acuerdo con la evidencia científica más reciente y las directrices europeas, según los departamentos de oncología; Los eventos adversos se manejarán de acuerdo con la práctica clínica habitual.

Función eréctil y evaluación de la CVRS La función eréctil se evaluará mediante puntuaciones IIEF-5 y EHS, antes y después de la operación. La CVRS se evaluará antes de la cirugía y a los 3, 6 y 12 meses (mes) evaluación de seguimiento a través de un cuestionario validado autoadministrado (EORTC-QLQ-C30 y QLQ-BLM30).

DATOS CLÍNICOS

Se recopilarán y analizarán los siguientes datos de cada paciente:

• datos demográficos (sexo, edad, etc.)
• datos clínicos y patológicos [IMC, puntuación ASA, hemoglobina, estadio TNM clínico y patológico, función renal (eGFR)]
• Datos de CVRS y función eréctil

TAMAÑO DE LA MUESTRA Y CONSIDERACIÓN ESTADÍSTICA Según estudios previos, 4 puntos de diferencia entre las medias finales del IIEF-5 es la diferencia mínima clínicamente importante (MCID) en el dominio EF de la escala IIEF-5 19. Por lo tanto, considerando una desviación estándar de 9 (calculada en un estudio piloto anterior), una potencia de 0,80 y α (bilateral) de 0,05, se necesita un tamaño de muestra de 158 pacientes (79 para cada cohorte) para probar nuestra hipótesis.

Se informarán los datos continuos como media y desviación estándar o mediana y rango. Los datos binarios se informarán como valores de frecuencia y porcentaje. Se utilizará ANOVA con medidas repetidas para estimar el criterio de valoración principal. Se utilizará la prueba t pareada de Student para comparar valores medios, cuando sea apropiado. Un valor de p ≤ 0,05 se considerará estadísticamente significativo. Se utilizará el programa de análisis estadístico SPSS V21 (SPSS Inc., Chicago, IL).

ALEATORIZACIÓN Los participantes serán asignados aleatoriamente al grupo 1 o 2, según un programa de aleatorización generado por computadora preparado antes del estudio por el Promotor.

La aleatorización está centralizada y será generada por un grupo independiente del promotor.