Matala-intensiteetin ekstrakorporaalinen shokkiaaltohoito peniksen kuntoutuksessa robottiavusteisen sukuelinten syövän kirurgisen hoidon jälkeen (RCT_LiESWT)

Tausta / Tekniikan taso ED on yleinen komplikaatio radikaalin eturauhasen poiston jälkeen, ja sen esiintyvyys vaihtelee 40 %:sta 80 %:iin potilaista 1,2.

Tämä huomattava vaihtelu riippuu suoritetun hermoja säästävän toimenpiteen asteesta (intrafascial vs interfascial) ja lateraalisuudesta (yksipuolinen vs. bilateral) sekä kirurgisesta lähestymistavasta.

Korkean tason todisteita kirurgisen lähestymistavan vaikutuksesta postoperatiivisiin tuloksiin RP:n jälkeen on edelleen vähän. Kun otetaan huomioon sama kirurginen lähestymistapa, tekniikka, kirurgin kokemus, potilaan ikä ja ennen leikkausta tapahtuva erektiotoiminta ovat edelleen leikkauksen jälkeisen seksuaalisen toiminnan tärkeimmät ennustajat.

Tässä yhteydessä kuntoutus on edelleen kiistanalaista, eikä selkeät suositukset PDE5i:n ja muiden hoitomuotojen käytöstä puuttuvat. Kuitenkin monikeskus kaksoissokkoutettu RCT (n = 423) alle 68-vuotiailla miehillä, joilla hoitoa edeltävä normaali erektiotoiminta on joko avoin, tavanomainen tai robottiavusteinen laparoskooppinen hermoja säästävä RP, tadalafiili (5 mg) kerran per päivä parantunut osallistujien EPIC (Expanded Prostate Cancer Index Composite) seksuaalisen verkkotunnuksen pisteet (pienimpien neliöiden keskiarvo +9,6, 95 % CI: 3,1-16,0) verrattuna 20 mg:aan "on demand" tai lumelääkkeeseen 9 kuukauden seurannan jälkeen 3. Tämän seurauksena on ollut suuntaus PDE5i:n varhaiseen käyttöön RP:n jälkeen, kuten joissakin tutkimuksissa on osoitettu 4.

Hypoteesi ja erityistavoitteet Hypoteesi ja merkitys Hermoja säästävien tekniikoiden käytön robottikirurgiassa on osoitettu parantavan erektiotoiminnan palautumista. Jotkut potilaat kokevat kuitenkin edelleen ED:tä kahdenvälisen hermoja säästävän RARP:n jälkeen. Mahdollisia syitä voivat olla ontelohermojen mekaaninen venyminen tai lämpövaurio, iskeemiset vammat tai itse leikkauksen aiheuttama paikallinen tulehdus. Lisäksi leikkauksen jälkeen tätä tilaa voi pahentaa lisääntynyt fibroosi ja erektiokudoksen elastisuuden heikkeneminen corpora cavernosassa.

Nykyinen seksuaalinen kuntoutus perustuu pääosin PDE5i:hen, jonka on osoitettu lisäävän syklisen GMP:n tasoa peniksen sileissä lihassoluissa, säilyttäen sileän lihaksen sisällön ja vähentävän corpora cavernosa -fibroosia 6,7. Samanaikaisesti tyhjiöerektiolaitteiden, intrauretraalisten peräpuikkojen ja intracavernoosisten injektioiden käyttö ei takaa optimaalista peniksen kuntoutusta RP 8:n jälkeen.

Tässä skenaariossa LiESWT on äskettäin otettu käyttöön, ja se näyttää lupaavia tuloksia 9,10. Se eroaa muista ED-hoidoista, koska se vaikuttaa ED 11:n taustalla olevaan patofysiologiaan ja tarjoaa erektiokudoksen 12 paikallisen uudelleenmuodostuksen.

LiESWT:ssä voidaan käyttää erityyppisiä energioita. Sähköhydraulinen tai sähkömagneettinen generaattori tuottaa ääniaaltoja, jotka on suunnattu corpora cavernosaan ja cruraan, energiatiheydellä noin 0,09 mJ/mm². Toinen LiESWT:ssä käytetty energialähde on pietsoshokkiaaltohoito. Pietsokeraamiset elementit on järjestetty geometrisesti koveralle pinnalle siten, että kun niitä viritetään samanaikaisesti lyhyellä korkeajännitepulssilla, ne laajenevat muutaman mikrometrin verran muodostaen painepulssin. Pietsoelementit on kohdistettu tarkasti siten, että jokainen generoitu painepulssi keskittyy tietylle alueelle. Tämä pulssin tarkka tarkennus luo iskuaallon tarkennuspisteeseen. Pietsoshokkiaallon "suora fokusointi" -tekniikka eliminoi ylimääräisten heijastimien tarpeen, mikä johtaa kompaktiin hoitolähteen suunnitteluun ja tarkaan ja hyvin määriteltyyn polttoalueeseen. Käytännössä kivuton hoito on hiljaista ja energiatasoja voidaan säätää vapaasti ilman, että se vaikuta polttoalueen kokoon lähes lainkaan. Kehonulkoiset shokkiaallot ovat mekaanisia stressitekijöitä, jotka kykenevät indusoimaan biokemiallisia muutoksia elävässä kudoksessa; molekyylitasolla nämä muutokset voivat vaikuttaa geenien ilmentymiseen soluissa ja, jos niitä käytetään selektiivisesti, ne voivat tuottaa spesifisiä reaktioita kudoksessa. Tätä prosessia kutsutaan mekanotransduktioksi. Vardi et al. testasivat terapian ensimmäisen kerran vaskulogeenisen ED:n varalta vuonna 2010. johtuen sen potentiaalista edistää uudissuonittumista sydänlihaksessa 13,14. LiESWT:n on myös havaittu lisäävän typpioksidisynteesiä peniksen kudoksessa ja tukevan kantasolujen lisääntymistä 15. Useat meta-analyysit viittaavat siihen, että LiESWT on tehokas ED:n hoito, mikä johtaa parantumiseen IIEF-5:n erektiotoiminnan domeenipisteissä, ja sillä on merkittävä rooli paitsi vaskulogeenisessa ED:ssä (neoangiogeneesissä) myös neurogeneesissä 16,17.

Lupaavista tuloksista huolimatta korkean tason todisteita LiESWT:n käytöstä ED:n hoidossa ei kuitenkaan vielä ole, erityisesti RP:n jälkeisen postoperatiivisen kuntoutuksen erityisissä olosuhteissa.

Hypoteesimme on, että LiESWT voisi PDE5i:n annon lisäksi parantaa seksuaalista kuntoutusta nopeammalla kelvollisen erektion palautumisella ja korkeammilla IIEF-5-pisteillä lyhyen ja keskipitkän aikavälin seurannassa.

TAVOITTEET:

Ensisijainen tavoite

• Tutkia LiESWT:n vaikutusta yhdessä PDE5i:n varhaisen annon kanssa verrattuna varhaiseen PDE5i-hoitoon yksinään erektiohäiriön (ED) peniksen kuntoutukseen RARP:n jälkeen.

ED on edelleen merkittävä ongelma radikaalin eturauhasen poiston jälkeen. Jotkut luotettavimmista tiedoista potilaiden raportoimista tulosmittauksista (PROM), mukaan lukien erektiotoiminnasta, ovat peräisin Protecting for Cancer and Treatment -tutkimuksesta. Pahin trendi ajan mittaan havaittiin RP-ryhmässä, jossa vain 21 % potilaista ilmoitti erektiosta riittävän lujaksi yhdyntään kolmen vuoden jälkeen ja 17 % 6 vuoden jälkeen 18. Tiedot ED:n optimaalisesta postoperatiivisesta kuntoutuksesta ovat kuitenkin edelleen rajallisia. International Index of Erektiotoimintojen lyhyt lomake (IIEF-5) -kyselylomake on tunnustettu työkalu erektiotoiminnan arvioimiseen sekä ennen leikkausta että seurannan aikana.

Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on määrittää, suosiiko ero lopullisessa keskimääräisessä IIEF-5-pisteessä viimeisellä seurannalla LiESWT:n käyttöä yhdessä PDE5i:n kanssa verrattuna pelkkään PDE5i:n varhaiseen peniksen kuntoutukseen RARP:n jälkeen, kliinisesti minimiin. tärkeä ero (MCID) vähintään 4 pistettä 19.

Toissijaiset tavoitteet

• Vertaa orgasmin saavuttaneiden potilaiden määrää ja heidän erektiokovuusarvoaan (EHS) viimeisessä seurannassa.
• Arvioida LiESWT:n vaikutusta pidätyskyvyn tilaan.
• Ilmoittaa mahdollisista haittavaikutuksista ja luokitella ne Clavien Dindo -luokituksen 20 mukaan.
• Vertaa terveyteen liittyvän elämänlaadun (HRQoL) tuloksia 3, 6 ja 12 kuukauden (kk) seurannassa leikkauksen jälkeen.

Alaryhmäanalyysi LiESWT:n tehokkuuden arvioimiseksi ED:n hoidossa myös potilailla, joilla on keskitason riski PCa, ja potilailla, joille tehdään radikaali kystectomia, tehdään tutkiva alaryhmäanalyysi.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Prospektiivinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT), joka on suunniteltu tarjoamaan korkean tason näyttöä LiESWT:n roolista sekä PDE5i:n varhaisesta käyttöönotosta verrattuna varhaiseen PDE5i:hen yksinään peniksen ED-kuntoutuksessa RARP:n jälkeen.

TUTKIMUSVÄESTÖ

Sisällön kriteerit:

• ≤75-vuotiaat potilaat;
• PSA <10 ng/ml
• Eturauhassyöpä ISUP-aste ≤2 ja cT≤2 eturauhasen biopsiassa
• hermoja säästävä RARP;
• preoperatiivinen IIEF-5-pistemäärä ≥ 17;
• Ensimmäinen PSA (45 päivää leikkauksen jälkeen) <0,1
• Eturauhassyöpä ISUP-aste ≤2 pT<3b ja lopullinen patologia
• ≥ 18 vuotta vanha;
• yhteensopivat potilaat, jotka pystyvät noudattamaan tutkimusprotokollaa ja täyttämään IIEF-5-pisteet ja EORTC-elämänlaatukyselyt;
• potilaat voivat antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

• anestesiologiset vasta-aiheet robottikirurgiaan
• potilailla, joille on annettu lantion sädehoitoa tai androgeenipuutos
• potilaat, jotka raportoivat vakavista postoperatiivisista komplikaatioista (CD≥3)
• sydän- ja verisuonijärjestelmän vasta-aiheet PDE5i-lääketieteelliselle hoidolle

Menetelmät Promoottori merkitsee ja satunnaistetaan kaikki potilaat, joiden kelpoisuuskriteerit on vahvistettu.

Sitten potilaat satunnaistetaan:

• RYHMÄ 1 (LiESWT + PDE5i): LiESWT sekä PDE5i:n varhainen käyttöönotto
• RYHMÄ 2 (pelkästään PDE5i): kontrolliryhmä, PDE5i yksin kovariatiivisella adaptiivisella satunnaistusprosessilla, joka perustuu seuraaviin muuttujiin: Ikä (≥ 65 vs < 65), BMI (≥ 30 vs < 30), ASA-pisteet (1-2 vs. 3-4) ja preoperatiivinen IIEF-5 (17-21 vs 22-25).

Potilaat jaettiin 1:1 jokaiseen ryhmään. RARP suoritetaan EAU:n ohjeiden 21 mukaisesti.

ARVIOINTI Molemmissa käsivarsissa tadalafiili aloitetaan annoksella 5 mg/vrk heti transuretraalisen katetrin poistamisen jälkeen, mikä tapahtuu 7. ja 10. postoperatiivisen päivän välillä. Kaikki potilaat saavat 5 mg tadalafiilitabletteja (7 viikossa), jotka jaetaan viikoittain jokaisella seurantakäynnillä. Potilaita seurataan kontinenssitilan (mitattu tyynyillä/päivinä), seksuaalisen toiminnan (IIEF-5- ja EHS-pisteet) ja mahdollisten haittatapahtumien suhteen.

Neljäkymmentäviisi päivää (45 päivää) leikkauksen jälkeen suoritetaan ensimmäinen PSA-mittaus.

Jos PSA-tulokset <0,2 ng/ml, potilaat satunnaistetaan. LiESWT (6 viikon jakso) alkaa viikon kuluttua PSA-arvioinnista (52 päivää leikkauksen jälkeen). LiESWT esitetään Richard Wolfin PiezoWave2:n ja ELvation® Medicalin kanssa. Yhdessä istunnossa kohdistetaan 12 000 iskua, joiden energiavirran tiheys on 0,16 mJ/mm2 (4 000 peniksen crura ja 8 000 peniksen varteen). Penis asetetaan peniksen pidikkeeseen, venytetään ja shokkiaallot annetaan lineaarisella hoitolähteellä (applikaattorilla) käyttämällä lineaarista shokkiaaltokudospeittotekniikkaa (LSTC-ED®), joka mahdollistaa shokkiaaltojen homogeenisen annon kaikille erektioalueille. kudosta. Erityiset haittavaikutukset, jotka voivat liittyä LiESWT:hen, kuten hematoomat, paikallinen kipu ja neuropraksia, arvioidaan, luokitellaan ja kirjataan. Siksi viimeisessä seurannassa, 94 päivää leikkauksen jälkeen (3 kuukautta leikkauksen jälkeen), lopulliset IIEF-5- ja EHS-pisteet arvioidaan. Myöhemmin IIEF-5- ja EHS-pisteet kerätään 6 ja 12 kuukautta leikkauksen jälkeen.

Vuoden kuluttua leikkauksesta molempia ryhmiä pyydetään lopettamaan PDE5i kahdeksi viikoksi (pesujakso) ja sitten IIEF-5- ja EHS-pisteet kerätään ilman PDE5i-hoitoa.

Jokainen hoito suoritetaan viimeisimmän tieteellisen näytön ja eurooppalaisten ohjeiden mukaisesti onkologisten osastojen mukaan. haittatapahtumat hoidetaan normaalin kliinisen käytännön mukaisesti.

Erektiotoiminnan ja HRQoL:n arviointi Erektiotoimintaa arvioidaan IIEF-5- ja EHS-pisteillä ennen ja jälkeen leikkausta. HRQoL testataan ennen leikkausta ja 3, 6 ja 12 kuukauden (kk) seuranta-arvioinnissa itsetehdyn validoidun kyselylomakkeen avulla (EORTC-QLQ-C30 ja QLQ-BLM30).

KLIINISET TIEDOT

Seuraavat tiedot kerätään ja analysoidaan jokaisesta potilaasta:

• väestötiedot (sukupuoli, ikä jne.)
• kliiniset ja patologiset tiedot [BMI, ASA-pisteet, hemoglobiini, kliininen ja patologinen TNM-vaihe, munuaisten toiminta (eGFR)]
• HRQoL- ja erektiotoimintotiedot

NÄYTTEEN KOKO JA TILASTOKOKOAIKA Aiempien tutkimusten mukaan 4 pisteen ero lopullisten IIEF-5-keskiarvojen välillä on pienin kliinisesti tärkeä ero (MCID) IIEF-5-asteikon EF-alueella 19. Siksi, kun otetaan huomioon standardipoikkeama 9 (laskettu aiemmassa pilottitutkimuksessa), teho 0,80 ja α (kaksipuolinen) 0,05, hypoteesimme testaamiseen tarvitaan 158 potilaan otoskoko (79 kutakin kohorttia kohti).

Jatkuvat tiedot keskiarvona ja keskihajonnana tai mediaanina ja vaihteluvälinä raportoidaan. Binääritiedot raportoidaan frekvenssi- ja prosenttiarvoina. Ensisijaisen päätetapahtuman arvioimiseen käytetään ANOVAa toistuvin mittauksin. Keskiarvojen vertailuun käytetään tarvittaessa Studentin parillista t-testiä. P-arvoa ≤ 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä. Käytetään tilastollista analyysiohjelmaa SPSS V21 (SPSS Inc., Chicago, IL).

SATUNNISTAMINEN Osallistujat jaetaan satunnaisesti ryhmään 1 tai 2, perustuen tietokoneella luotuun satunnaistamisaikatauluun, jonka järjestäjä on laatinut ennen tutkimusta.

Satunnaistaminen on keskitetty ja sen tuottaa riippumaton promoottoriryhmä.