Lav-intensitet ekstrakorporal chokbølgeterapi på penis rehabilitering efter robotassisteret kirurgisk behandling af genitourinary cancer (RCT_LiESWT)

Baggrund/State of Art ED er en almindelig komplikation efter radikal prostatektomi, med en prævalens på mellem 40% og 80% af patienterne 1,2.

Denne betydelige variabilitet afhænger af graden (intrafascial vs interfascial) og lateralitet (ensidig vs bilateral) af den udførte nervebesparelse, såvel som den kirurgiske tilgang.

Der er stadig mangel på beviser på højt niveau med hensyn til indvirkning af kirurgisk tilgang på postoperative resultater efter RP. I betragtning af den samme kirurgiske tilgang er teknik, kirurgserfaring, patientalder og præoperativ erektil funktion fortsat de vigtigste forudsigere for postoperativ seksuel funktion.

I denne sammenhæng er rehabilitering stadig diskutabel, og der mangler klare anbefalinger vedrørende brugen af ​​PDE5i og andre former for terapi. Dog en multicenter dobbeltblind RCT (n = 423) hos mænd < 68 år, med normal erektil funktion før behandling, der gennemgår enten åben, konventionel eller robotassisteret laparoskopisk nervebesparende RP, tadalafil (5 mg) én gang pr. dag forbedrede deltagere EPIC (Expanded Prostate Cancer Index Composite) seksuelle domæne-scores (mindste kvadrater betyder forskel +9,6, 95 % CI: 3,1-16,0) sammenlignet med 20 mg 'on demand' eller placebo efter 9 måneders opfølgning 3. Som følge heraf har der været en tendens til tidlig brug af PDE5i efter RP som vist i nogle undersøgelser 4.

Hypotese og specifikke mål Hypotese og betydning Brugen af ​​nervebesparende teknikker under robotkirurgi har vist sig at forbedre genopretningen af ​​erektil funktion. Nogle patienter oplever dog stadig ED efter at have gennemgået bilateral nervebesparende RARP. Mulige årsager kan være mekanisk strækning eller termisk skade på kavernøse nerver, iskæmiske skader eller lokal betændelse forårsaget af selve operationen 5. Desuden kan denne tilstand efter operationen blive forværret af en øget fibrose og nedsat elasticitet af det erektile væv i corpora cavernosa.

Nuværende seksuel rehabilitering er i det væsentlige baseret på PDE5i, som har vist sig at øge niveauet af cyklisk GMP i penis glatte muskelceller, bevare glat muskelindhold og reducere corpora cavernosa fibrose 6,7. Samtidig garanterer brugen af ​​vakuum erektionsanordninger, intraurethrale stikpiller og intrakavernøse injektioner ikke en optimal penis rehabilitering efter RP 8.

I dette scenarie er LiESWT for nylig blevet introduceret, der viser lovende resultater 9,10. Det adskiller sig fra andre ED-behandlinger på grund af dets virkning på den underliggende patofysiologi af ED 11, hvilket tilbyder en lokal remodellering af det erektile væv 12.

Forskellige typer energier kan bruges til LiESWT. Den elektrohydrauliske eller elektromagnetiske generator leverer lydbølger rettet mod corpora cavernosa og crura med en energitæthed på omkring 0,09 mJ/mm². En anden energikilde, der bruges til LiESWT, er piezo-chokbølgeterapien. Piezo-keramiske elementer er geometrisk arrangeret på en konkav overflade, så når de exciteres samtidigt af en kort højspændingsimpuls, udvider de sig med nogle få mikrometer for at generere en trykimpuls. Piezo-elementerne er præcist justeret, så hver trykimpuls, der genereres, fokuserer i et specifikt område. Denne præcise fokusering af pulsen skaber en chokbølge ved fokuspunktet. Piezo shockwaves "direkte fokusering" teknologi eliminerer behovet for yderligere reflektorer, hvilket resulterer i et kompakt terapikildedesign og en præcis og veldefineret fokuszone. Den praktisk talt smertefri terapi er støjsvag, og energiniveauet kan frit justeres med næsten ingen negativ indvirkning på størrelsen af ​​fokalzonen. Ekstrakorporale chokbølger er mekaniske stressfaktorer, der er i stand til at inducere biokemiske ændringer i levende væv; på et molekylært niveau kan disse ændringer påvirke genekspression i celler og, hvis de anvendes selektivt, kan de frembringe specifikke reaktioner i væv. Denne proces kaldes mekanotransduktion. Behandlingen blev første gang testet for vaskulogen ED i 2010 af Vardi et al. på grund af dets potentiale til at fremme neovaskularisering i myokardiet 13,14. LiESWT er også blevet anerkendt for at øge nitrogenoxidsyntesen i penisvæv og understøtter stamcelleproliferation 15. Flere meta-analyser antydede, at LiESWT er en effektiv behandling for ED, hvilket resulterer i en forbedring af erektilfunktionsdomænets score for IIEF-5, hvilket spiller en væsentlig rolle ikke kun i vaskulogen ED (neoangiogenese), men også i neurogenese 16,17.

På trods af de lovende resultater er der dog stadig mangel på beviser på højt niveau for brugen af ​​LiESWT til ED, især i de specifikke rammer for postoperativ rehabilitering efter RP.

Vores hypotese er, at LiESWT ud over PDE5i-administration kunne forbedre seksuel rehabilitering med hurtigere genopretning af gyldig erektion og højere IIEF-5-score på kort og mellemlang sigt opfølgning.

MÅL:

Primært mål

• At undersøge virkningen af ​​LiESWT i kombination med tidlig PDE5i administration versus tidlig PDE5i alene på penis rehabilitering af erektil dysfunktion (ED) efter RARP.

ED forbliver et væsentligt problem efter radikal prostatektomi, med nogle af de mest pålidelige data om patientrapporterede resultatmål (PROM'er), herunder erektil funktion, fra Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT) forsøget. Den værste tendens over tid blev observeret i RP-gruppen, hvor kun 21 % af patienterne rapporterede, at erektionerne var faste nok til samleje efter 3 år og 17 % efter 6 år 18. Data vedrørende optimal postoperativ rehabilitering af ED er dog stadig begrænsede. International Index of Erectile Function short form (IIEF-5) spørgeskema er det anerkendte værktøj til at evaluere erektil funktion både præoperativt og under opfølgning.

Det primære endepunkt for denne undersøgelse er at bestemme, om forskellen i den endelige gennemsnitlige IIEF-5-score ved sidste opfølgning favoriserer brugen af ​​LiESWT i kombination med PDE5i sammenlignet med tidlig PDE5i alene til penisrehabilitering efter RARP, med et minimum klinisk vigtig forskel (MCID) på mindst 4 point 19.

Sekundære mål

• At sammenligne antallet af patienter, der opnår orgasme, og deres erektil hårdhedsscore (EHS) ved den endelige opfølgning.
• At evaluere virkningen af ​​LiESWT på kontinensstatus.
• At rapportere eventuelle bivirkninger og klassificere dem i henhold til Clavien Dindo-klassificeringen 20.
• At sammenligne sundhedsrelateret livskvalitet (HRQoL) resultater efter 3-, 6- og 12-måneders (måneders) opfølgning efter operationen.

Undergruppeanalyse En eksplorativ undergruppeanalyse vil blive udført for at evaluere effektiviteten af ​​LiESWT til behandling af ED også hos patienter med mellemrisiko PCa og hos patienter, der gennemgår radikal cystektomi.

STUDIEDESIGN Prospektivt randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) designet til at give beviser på højt niveau, der beskriver rollen af ​​LiESWT plus tidlig introduktion af PDE5i vs tidlig PDE5i alene på penis rehabilitering af ED efter RARP.

STUDIEBEFOLKNING

Inklusionskriterier:

• Patienter i alderen ≤75 år;
• PSA <10 ng/ml
• Prostatacancer ISUP grad ≤2 og cT≤2 ved prostatabiopsi
• gennemgår nervebesparende RARP;
• præoperativ IIEF-5 score ≥ 17;
• Første PSA (45 dage efter operation) <0,1
• Prostatacancer ISUP grad ≤2 pT<3b og ved endelig patologi
• ≥ 18 år gammel;
• overensstemmende patienter, der er i stand til at følge undersøgelsesprotokollen og udfylde IIEF-5-score og EORTC-spørgeskemaer om livskvalitet;
• patienter i stand til at give et skriftligt informeret samtykke til forsøget.

Ekskluderingskriterier:

• anæstesiologiske kontraindikationer til robotkirurgi
• patienter underkastet bækkenstrålebehandling eller androgenmangel
• patienter, der rapporterer større postoperative komplikationer (CD≥3)
• kardiovaskulære kontraindikationer til PDE5i medicinsk behandling

Metoder Alle patienter, for hvilke berettigelseskriterierne er blevet bekræftet, vil blive tilmeldt og randomiseret af arrangøren.

Derefter vil patienter blive randomiseret til:

• GRUPPE 1 (LiESWT + PDE5i): LiESWT plus tidlig introduktion af PDE5i
• GRUPPE 2 (PDE5i alene): kontrolgruppe, PDE5i alene med en kovariat adaptiv randomiseringsproces baseret på følgende variabler: Alder (≥ 65 vs < 65), BMI (≥ 30 vs <30), ASA-score (1-2 vs. 3-4) og præoperativ IIEF-5 (17-21 vs 22-25).

Patienterne blev tildelt 1:1 i hver gruppe. RARP vil blive udført i henhold til EAU retningslinjer 21.

VURDERING Begge arme vil starte tadalafil med en dosis på 5 mg/dag lige efter fjernelse af det transurethrale kateter, hvilket sker mellem den 7. og 10. postoperative dag. Alle patienter vil modtage 5 mg tadalafil-tabletter (7 om ugen), som vil blive udleveret ugentligt ved hvert opfølgningsbesøg. Patienterne vil blive overvåget for kontinensstatus (målt ved elektroder/dage), seksuel funktion (IIEF-5 og EHS-score) og mulige bivirkninger.

Femogfyrre dage (45 dage) efter operationen udføres den første måling af PSA.

Hvis PSA-resultater <0,2 ng/ml vil patienter blive randomiseret. LiESWT (6-ugers periode) begynder en uge efter PSA-evaluering (52 dage efter operationen). LiESWT vil blive udført med PiezoWave2 fra Richard Wolf og ELvation® Medical. I en enkelt session vil der blive påført 12.000 stød med en energifluxtæthed på 0,16 mJ/mm2 (4.000 over cruraen af ​​penis og 8.000 til penisskaftet). Penis placeres i en dedikeret penisholder, strækkes, og stødbølger administreres med en lineær terapikilde (applikator) ved brug af lineær shockwave tissue coverage (LSTC-ED®) teknik, som gør det muligt at administrere stødbølger homogent til hele erektilen. væv. Specifikke bivirkninger, der kan være relateret til LiESWT, såsom hæmatomer, lokale smerter og neuropraxia, vil blive vurderet, klassificeret og registreret. Ved den sidste opfølgning, 94 dage efter operationen (3 måneder efter operationen), vil de endelige IIEF-5 og EHS-scores derfor blive vurderet. Bagefter vil IIEF-5 og EHS score blive indsamlet 6 og 12 måneder efter operationen.

Efter 1 år fra operationen vil begge grupper blive bedt om at stoppe PDE5i i 2 uger (udvaskningsperiode), og derefter vil IIEF-5 og EHS-score blive indsamlet uden PDE5i-behandling.

Hver behandling vil blive udført i overensstemmelse med de seneste videnskabelige beviser og europæiske retningslinjer, ifølge onkologiske afdelinger; bivirkninger vil blive behandlet i overensstemmelse med normal klinisk praksis.

Erektil funktion og HRQoL vurdering Erektil funktion vil blive vurderet ved hjælp af IIEF-5 og EHS score, præ- og postoperativt. HRQoL vil blive testet før operation og efter 3-, 6- og 12-måneders (måneders) opfølgningsevaluering gennem et selvadministreret valideret spørgeskema (EORTC-QLQ-C30 og QLQ-BLM30).

KLINISKE DATA

Følgende data vil blive indsamlet og analyseret for hver patient:

• demografiske data (køn, alder osv.)
• kliniske og patologiske data [BMI, ASA-score, hæmoglobin, klinisk og patologisk TNM-stadie, nyrefunktion (eGFR)]
• HRQoL og erektil funktion data

PRØVESTØRRELSE OG STATISTISK OVERVEJELSE Ifølge tidligere undersøgelser er 4-punkters forskel mellem de endelige IIEF-5-middelværdier den minimale klinisk vigtige forskel (MCID) i EF-domænet på IIEF-5-skalaen 19. I betragtning af en standardafvigelse på 9 (beregnet på et tidligere pilotstudie), en potens på 0,80 og α (2-sidet) på 0,05, er en stikprøvestørrelse på 158 patienter (79 for hver kohorte) nødvendig for at teste vores hypotese.

De kontinuerlige data som middelværdi og standardafvigelse eller median og interval vil blive rapporteret. Binære data vil blive rapporteret som frekvens- og procentværdier. ANOVA med gentagne målinger vil blive brugt til at estimere primært endepunkt. Elevens parrede t-test vil blive brugt til at sammenligne middelværdier, når det er relevant. En p-værdi ≤ 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. Det statistiske analyseprogram SPSS V21 (SPSS Inc., Chicago, IL) vil blive brugt.

RANDOMISERING Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt gruppe 1 eller 2, baseret på en computergenereret randomiseringsplan udarbejdet af arrangøren før undersøgelsen.

Randomisering er centraliseret og vil blive genereret af en uafhængig gruppe af promotoren.