Terapia con onde d'urto extracorporee a bassa intensità nella riabilitazione del pene dopo il trattamento chirurgico robotizzato dei tumori genito-urinari (RCT_LiESWT)

Background/Stato dell'Arte La DE è una complicanza comune dopo prostatectomia radicale, con una prevalenza che varia dal 40% all'80% dei pazienti 1,2.

Questa notevole variabilità dipende dal grado (intrafasciale vs interfasciale) e dalla lateralità (unilaterale vs bilaterale) del nervo risparmiato eseguito, nonché dall'approccio chirurgico.

Esistono ancora poche evidenze di alto livello in termini di impatto dell’approccio chirurgico sugli esiti postoperatori dopo RP. Considerando lo stesso approccio chirurgico, la tecnica, l’esperienza del chirurgo, l’età del paziente e la funzione erettile preoperatoria rimangono i principali predittori della funzione sessuale postoperatoria.

In questo contesto la riabilitazione è ancora discutibile e mancano raccomandazioni chiare riguardo all’uso della PDE5i e di altre forme di terapia. Tuttavia, in uno studio randomizzato multicentrico in doppio cieco (n = 423) condotto su uomini di età < 68 anni, con funzione erettile normale pre-trattamento sottoposti a RP laparoscopica con conservazione dei nervi sia a cielo aperto, convenzionale o assistita da robot, tadalafil (5 mg) una volta al giorno hanno migliorato i punteggi del dominio sessuale EPIC (Expanded Prostate Cancer Index Composite) dei partecipanti (differenza media dei minimi quadrati +9,6, IC 95%: 3.1-16.0) rispetto a 20 mg “al bisogno” o al placebo a 9 mesi di follow-up 3. Di conseguenza, si è verificata una tendenza verso l'uso precoce della PDE5i dopo la RP, come dimostrato in alcuni studi4.

Ipotesi e obiettivi specifici Ipotesi e significato È stato dimostrato che l'uso di tecniche di risparmio dei nervi durante la chirurgia robotica migliora il recupero della funzione erettile. Tuttavia, alcuni pazienti soffrono ancora di DE dopo essere stati sottoposti a RARP bilaterale con conservazione dei nervi. Possibili cause possono essere lo stiramento meccanico o il danno termico ai nervi cavernosi, lesioni ischemiche o infiammazioni locali causate dall'intervento stesso 5. Inoltre, dopo l’intervento chirurgico questa condizione potrebbe essere aggravata da un aumento della fibrosi e da una diminuzione dell’elasticità del tessuto erettile nei corpi cavernosi.

L'attuale riabilitazione sessuale si basa essenzialmente sulla PDE5i che ha dimostrato di aumentare i livelli di GMP ciclico nelle cellule muscolari lisce del pene, preservando il contenuto della muscolatura liscia e riducendo la fibrosi dei corpi cavernosi 6,7. Allo stesso tempo, l’uso di dispositivi per l’erezione sotto vuoto, supposte intrauretrali e iniezioni intracavernose non garantiscono una riabilitazione ottimale del pene dopo RP 8.

In questo scenario, LiESWT è stato recentemente introdotto, mostrando risultati promettenti 9,10. Si differenzia dagli altri trattamenti per la DE per la sua azione sulla fisiopatologia sottostante della DE 11, offrendo un rimodellamento locale del tessuto erettile 12.

Per LiESWT possono essere utilizzati diversi tipi di energie. Il generatore elettroidraulico o elettromagnetico eroga onde sonore dirette ai corpi cavernosi e alla crura, con una densità di energia di circa 0,09 mJ/mm². Un'altra fonte di energia utilizzata per LiESWT è la terapia con onde d'urto piezoelettriche. Gli elementi piezoceramici sono disposti geometricamente su una superficie concava in modo che quando vengono eccitati contemporaneamente da un breve impulso ad alta tensione, si espandono di alcuni micrometri per generare un impulso di pressione. Gli elementi piezoelettrici sono allineati con precisione in modo che ogni impulso di pressione generato si concentri in un'area specifica. Questa precisa messa a fuoco dell'impulso crea un'onda d'urto nel punto di messa a fuoco. La tecnologia di "messa a fuoco diretta" dell'onda d'urto piezoelettrica elimina la necessità di riflettori aggiuntivi, risultando in un design compatto della sorgente terapeutica e in una zona focale precisa e ben definita. La terapia, praticamente indolore, è silenziosa e i livelli di energia possono essere regolati liberamente senza quasi alcun effetto negativo sulla dimensione della zona focale. Le onde d'urto extracorporee sono fattori di stress meccanici in grado di indurre cambiamenti biochimici nei tessuti viventi; a livello molecolare questi cambiamenti possono influenzare l'espressione genica nelle cellule e, se usati selettivamente, possono produrre reazioni specifiche nei tessuti. Questo processo è denominato meccanotrasduzione. La terapia è stata testata per la prima volta per l'ED vasculogenica nel 2010 da Vardi et al. a causa del suo potenziale di promuovere la neovascolarizzazione nel miocardio 13,14. È stato inoltre riconosciuto che LiESWT aumenta la sintesi di ossido nitrico nel tessuto del pene e supporta la proliferazione delle cellule staminali 15. Molteplici meta-analisi hanno suggerito che LiESWT è un trattamento efficace per l'ED, con conseguente miglioramento dei punteggi del dominio della funzione erettile di IIEF-5, giocando un ruolo significativo non solo nell'ED vasculogenico (neoangiogenesi) ma anche nella neurogenesi 16,17.

Tuttavia, nonostante i risultati promettenti, mancano ancora evidenze di alto livello sull’uso del LiESWT per la DE, soprattutto nel contesto specifico della riabilitazione postoperatoria dopo RP.

La nostra ipotesi è che LiESWT in aggiunta alla somministrazione di PDE5i potrebbe migliorare la riabilitazione sessuale con un recupero più rapido di un'erezione valida e punteggi IIEF-5 più elevati nel follow-up a breve e medio termine.

OBIETTIVI:

Obiettivo primario

• Studiare l'impatto di LiESWT in combinazione con la somministrazione precoce di PDE5i rispetto alla sola PDE5i precoce sulla riabilitazione peniena della disfunzione erettile (DE) dopo RARP.

La disfunzione erettile rimane un problema significativo dopo la prostatectomia radicale, con alcuni dei dati più affidabili sulle misure degli esiti riportati dai pazienti (PROM), inclusa la funzione erettile, provenienti dallo studio Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT). La tendenza peggiore nel tempo è stata osservata nel gruppo RP, con solo il 21% dei pazienti che hanno riferito erezioni sufficientemente solide per un rapporto sessuale dopo 3 anni e il 17% dopo 6 anni 18. Tuttavia, i dati riguardanti la riabilitazione postoperatoria ottimale della DE sono ancora limitati. Il questionario International Index of Erectile Function short form (IIEF-5) è lo strumento riconosciuto per valutare la funzione erettile sia prima dell’intervento che durante il follow-up.

L'endpoint primario di questo studio è determinare se la differenza nel punteggio medio finale IIEF-5 all'ultimo follow-up favorisce l'uso di LiESWT in combinazione con PDE5i rispetto alla PDE5i iniziale da sola per la riabilitazione del pene dopo RARP, con un minimo clinicamente differenza importante (MCID) di almeno 4 punti 19.

Obiettivi secondari

• Confrontare il tasso di pazienti che raggiungono l'orgasmo e il loro punteggio di durezza erettile (EHS) al follow-up finale.
• Valutare l'impatto di LiESWT sullo stato di continenza.
• Segnalare eventuali effetti avversi e classificarli secondo la classificazione 20 di Clavien Dindo.
• Confrontare i risultati relativi alla qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) a 3, 6 e 12 mesi (mesi) di follow-up post-operatorio.

Analisi dei sottogruppi Verrà condotta un'analisi esplorativa dei sottogruppi per valutare l'efficacia di LiESWT per il trattamento della DE anche in pazienti a rischio intermedio PCa e in pazienti sottoposti a cistectomia radicale.

DISEGNO DELLO STUDIO Studio prospettico randomizzato e controllato (RCT) progettato per fornire evidenze di alto livello che descrivono il ruolo di LiESWT più l'introduzione precoce della PDE5i rispetto alla sola PDE5i precoce nella riabilitazione del pene dell'ED dopo RARP.

POPOLAZIONE IN STUDIO

Criteri di inclusione:

• Pazienti di età ≤75 anni;
• PSA <10 ng/mL
• Grado ISUP di cancro alla prostata ≤2 e cT≤2 alla biopsia prostatica
• sottoposti a RARP con risparmio di nervi;
• punteggio IIEF-5 preoperatorio ≥ 17;
• Primo PSA (45 giorni dopo l'intervento chirurgico) <0,1
• Grado ISUP di cancro alla prostata ≤2 pT<3b e alla patologia finale
• ≥ 18 anni;
• pazienti conformi in grado di seguire il protocollo di studio e compilare i punteggi IIEF-5 e i questionari EORTC sulla qualità della vita;
• pazienti in grado di fornire un consenso informato scritto per lo studio.

Criteri di esclusione:

• Controindicazioni anestesiologiche alla chirurgia robotica
• pazienti sottoposti a radioterapia pelvica o a deprivazione androgenica
• pazienti che riferiscono complicanze postoperatorie maggiori (CD≥3)
• controindicazioni cardiovascolari al trattamento medico PDE5i

Metodologie Tutti i pazienti per i quali sono stati verificati i criteri di ammissibilità saranno arruolati e randomizzati dal Promotore.

Quindi, i pazienti verranno randomizzati in:

• GRUPPO 1 (LiESWT + PDE5i): LiESWT più introduzione anticipata di PDE5i
• GRUPPO 2 (solo PDE5i): gruppo di controllo, solo PDE5i con un processo di randomizzazione adattiva covariata basato sulle seguenti variabili: età (≥ 65 vs < 65), BMI (≥ 30 vs <30), punteggio ASA (1-2 vs 3-4) e IIEF-5 preoperatorio (17-21 vs 22-25).

I pazienti sono stati assegnati 1:1 in ciascun gruppo. La RARP sarà eseguita secondo le linee guida EAU 21.

VALUTAZIONI Entrambi i bracci inizieranno il tadalafil alla dose di 5 mg/giorno subito dopo la rimozione del catetere transuretrale, che avviene tra il 7° e il 10° giorno postoperatorio. Tutti i pazienti riceveranno compresse di tadalafil da 5 mg (7 a settimana), che verranno dispensate settimanalmente ad ogni visita di follow-up. I pazienti saranno monitorati per lo stato di continenza (misurato in assorbenti/giorni), la funzione sessuale (punteggi IIEF-5 ed EHS) e possibili eventi avversi.

Quarantacinque giorni (45 giorni) dopo l'intervento chirurgico, verrà eseguita la prima misurazione del PSA.

Se i risultati del PSA <0,2 ng/ml i pazienti verranno randomizzati. Il LiESWT (periodo di 6 settimane) inizierà una settimana dopo la valutazione del PSA (52 giorni dopo l'intervento chirurgico). LiESWT sarà eseguito con PiezoWave2 di Richard Wolf e ELvation® Medical. In un'unica seduta verranno applicati 12.000 shock con una densità di flusso energetico di 0,16 mJ/mm2 (4.000 sulla crura del pene e 8.000 sull'asta del pene). Il pene viene posizionato in un supporto penieno dedicato, allungato e le onde d'urto vengono somministrate con una fonte di terapia lineare (applicatore) utilizzando la tecnica di copertura tissutale a onde d'urto lineari (LSTC-ED®) che rende possibile la somministrazione di onde d'urto in modo omogeneo a tutto il pene erettile. tessuto. Verranno valutati, classificati e registrati effetti avversi specifici che potrebbero essere correlati al LiESWT, come ematomi, dolore locale e neuroprassia. Pertanto, all'ultimo follow-up, 94 giorni dopo l'intervento chirurgico (3 mesi dopo l'intervento chirurgico), verranno valutati i punteggi finali IIEF-5 ed EHS. Successivamente, i punteggi IIEF-5 ed EHS verranno raccolti 6 e 12 mesi dopo l'intervento.

Dopo 1 anno dall'intervento verrà chiesto a entrambi i gruppi di interrompere la PDE5i per 2 settimane (periodo di washout) e quindi verranno raccolti i punteggi IIEF-5 ed EHS senza trattamento PDE5i.

Ogni trattamento verrà eseguito in conformità con le più recenti evidenze scientifiche e linee guida europee, secondo i reparti oncologici; gli eventi avversi saranno gestiti secondo la normale pratica clinica.

Funzione erettile e valutazione HRQoL La funzione erettile sarà valutata utilizzando i punteggi IIEF-5 ed EHS, prima e dopo l'intervento. L'HRQoL sarà testato prima dell'intervento chirurgico e alla valutazione di follow-up a 3, 6 e 12 mesi (mese) attraverso un questionario validato autosomministrato (EORTC-QLQ-C30 e QLQ-BLM30).

DATI CLINICI

Per ciascun paziente verranno raccolti e analizzati i seguenti dati:

• dati demografici (sesso, età, ecc.)
• dati clinici e patologici [IMC, punteggio ASA, emoglobina, stadio TNM clinico e patologico, funzionalità renale (eGFR)]
• HRQoL e dati sulla funzione erettile

DIMENSIONE DEL CAMPIONE E CONSIDERAZIONE STATISTICA Secondo studi precedenti, 4 punti di differenza tra le medie finali IIEF-5 rappresentano la differenza minima clinicamente importante (MCID) nel dominio EF della scala IIEF-5 19. Pertanto, considerando una deviazione standard di 9 (calcolata su un precedente studio pilota), una potenza di 0,80 e α (a due code) di 0,05, per verificare la nostra ipotesi è necessaria una dimensione del campione di 158 pazienti (79 per ciascuna coorte).

Verranno riportati i dati continui come media e deviazione standard o mediana e intervallo. I dati binari verranno riportati come valori di frequenza e percentuale. L'ANOVA con misure ripetute verrà utilizzata per stimare l'endpoint primario. Il test t per dati appaiati di Student verrà utilizzato per confrontare i valori medi, quando appropriato. Un valore p ≤ 0,05 sarà considerato statisticamente significativo. Verrà utilizzato il programma di analisi statistica SPSS V21 (SPSS Inc., Chicago, IL).

RANDOMIZZAZIONE I partecipanti verranno assegnati in modo casuale al gruppo 1 o 2, sulla base di un programma di randomizzazione generato dal computer preparato prima dello studio dal Promotore.

La randomizzazione è centralizzata e sarà generata da un gruppo indipendente del promotore.