多発性脆弱性骨折を伴う閉経後骨粗鬆症患者におけるロモソズマブとデノスマブの併用療法の有効性 (MORD)

骨粗鬆症は、骨吸収の低下、微細構造の劣化、脆弱性を伴うかどうかにかかわらず、骨の強度を低下させ、骨折のリスクを高めます。 骨強度の低下は、骨の形成と吸収（代謝回転）、骨の形状（骨のサイズと形状）、微細構造を含む骨ミネラル密度（BMD）などの外的要因によっても引き起こされる可能性があります。 骨粗鬆症性骨折は、罹患率、死亡率、障害の増加を伴い、生活の質の大幅な低下につながります。 閉経後の白人女性の 50 パーセント以上が骨粗鬆症性骨折を患い、大腿骨頸部骨折を患った高齢女性のうち自立して生活できるのは 33 パーセントのみです。

世界保健機関 (WHO) は、若年成人基準 (T スコア) に対する骨密度の測定値に基づいて、低骨密度と骨粗鬆症の診断閾値を定義しました。 骨粗鬆症を患う閉経後の女性は、骨量減少が減少している、および/またはそれに伴う骨量減少を経験しています。

ロモソズマブは、骨粗鬆症の治療に使用される薬です。 ロモソズマブは、FDA 認可のヒト化モノクローナル抗体スクレロスチン阻害剤であり、骨粗鬆症性骨折の既往歴のある患者、他の利用可能な骨粗鬆症治療が失敗したか耐性がある患者、および効果が得られなかった患者や治療に耐えられる患者など、骨折のリスクが高い閉経後骨粗鬆症の治療に使用されます。他の利用可能な骨粗鬆症治療法に耐性がある。 骨形成を促進し、骨吸収を阻害します。

骨粗鬆症を患っているほとんどの閉経後の女性にとって、経口ビスホスホネート薬は、その有効性、手頃な価格、および長期的な安全性データの入手可能性のため、初期治療として好まれます。 治療法の選択は、有効性、安全性、費用、自由度、および個人の骨折リスクに基づいて行う必要があります。

骨粗鬆症の閉経後女性における薬物療法を評価した107件の研究の2019年のメタ分析では、アレンドロネート、ゾレドロン酸、リスドロネート、デノスマブ、ロモソズマブ、およびプロゲスチンを含むエストロゲンが股関節骨折のリスクを軽減することが判明した。 アレンドロネート、ゾレドロン酸、ロゼドロン酸、イバンドロネート、デノスマブ、アバロパラチド、テリパラチド、副甲状腺ホルモン (1.84)、ロモソズマブ、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、プロゲスチンを含むエストロゲン、チボロン、およびカルシトニンは、脊椎骨折のリスクを軽減することが判明しました。 アナボリック剤（テリパラチド、アバロパラチド、ロモソズマブ）とデノスマブは相対効果が最も高いことが判明しましたが、骨折予防の観点からこれらの薬剤を比較した研究はほとんどありません。

現在の証拠は、ロモソズマブ療法が、多発骨折の病歴があり、BMD測定値がL1～L4未満、または大腿骨頸部のTスコアが-3.5未満である閉経後女性の骨粗鬆症に対する良い選択肢であることを示唆しています。 アナボリック剤ロモソズマブは、骨形成を独特に刺激し、骨吸収を阻害します。 骨折のリスクが非常に高い閉経後の女性では、経口ビスホスホネート療法と比較してアナボリック療法が骨折を大幅に予防することが文献データから示唆されています。 ロモソズマブは、アバロパラチドやテリパラチドよりも大きな BMD 反応を誘発しますが、臨床経験は限られており、長期的な副作用については不明です。

骨粗鬆症治療に関するランセットの系統的レビューでは、骨折リスクの高い患者に対する併用治療の有効性を評価するために、長期追跡調査による骨折転帰研究を実施することが推奨されている。

併用療法とは、2 つの薬剤を連続または同時に投与することを指します。 以前のARCH研究では、ロモソズマブ210mg/月を12ヵ月間投与した後に70mg/週のアレンドロネートを投与したグループでは、70mg/週のアレンドロネートのみを投与したグループと比較して、より良い治療反応が見られました。 FRAME試験では、ロモソズマブ210mg/月の12ヶ月投与後にデノスマブ60mg/6ヶ月を12ヶ月投与した群では、12ヶ月のプラセボ投与後にデノスマブ60mg/6ヶ月を12ヶ月投与したグループと比較して、新たな骨折が有意に減少しました。 これら 2 つの研究は、骨粗鬆症の治療における逐次療法とロモソズマブの有効性を実証した第 3 相研究でした。

2015年にLancet誌に発表されたDATA-Switch研究では、テリパラチドとデノスマブの併用治療と逐次治療を評価し、合計48か月の24か月連続治療で3つのグループが形成され、これらのグループにはテリパラチドの後にデノスマブが投与された。デノスマブ後のテリパラチド、およびこれら 2 つの薬剤の併用後のデノスマブ。 研究の結果は、文献と一致して、デノスマブ後のテリパラチドは骨折リスクを十分に予防せず、BMD測定値の十分な改善をもたらさないことを示した。 さらに、デノスマブの使用は、併用治療後およびテリパラチド単独治療後の両方でより適切であることが判明した。 最良のBMD改善は、併用治療後にデノスマブを受けたグループで決定されました。

McClungらが実施した研究では、ロモソズマブ第2相試験（NCT00896532）の最初の24カ月はプラセボ群であった患者が対象となり、次の12カ月はプラセボまたはデノスマブにランダムに割り付けられた。 この第 2 相試験では、最終的にすべての試験群に 210 mg/月のロモソズマブが投与されました。 研究結果は、ロモソズマブが少なくともデノスマブ後のBMD改善を維持する一方で、未治療の患者ではより効果的であることを示しました。 STRUCTURE第2相延長試験では、ロモソズマブが、デノスマブ後に12カ月のロモソズマブ治療の2回目のコースを受けた患者群において最小限のBMD改善をもたらしたことも示された。 この文脈では、ロモソズマブは未治療の患者においてより有効であると言えるが、この状況は、デノスマブ後のテリパラチド単独の使用が適切でないのと同様に、デノスマブの後にロモソズマブを使用すると有効性が低下する可能性があるという問題を想起させる。たとえ病気を悪化させなかったとしても、有効性とコストの点で適切ではない可能性があります。 I樫井らによって書かれたケースでは。 2020年、3か月間経過観察を怠った後に申請した患者は、申請時点で最後のデノスマブ投与から9か月が経過していた。 新たな骨折の発生はなかったが、デノスマブでは十分なBMD改善が認められなかったため、患者はロモソズマブ治療に切り替えられた。 患者は、移行時および 1 か月目では腰痛の訴えがありませんでしたが、3 か月目の追跡調査で腰痛の訴えがありましたが、患者に対して行われた直接 X 線撮影では骨折は検出されず、MRI では骨折が検出できませんでした。患者様の閉所恐怖症のため実施できません。 ロモソズマブの投与4か月目に撮影された直接X線写真では、胸部および腰部レベルで合計5つの新たな骨折が検出されました。 本症例は6か月目にロモソズマブ治療を終了しましたが、BMD測定では十分な改善が認められませんでした。 Krikelisらによって書かれた症例では、デノスマブ下で1つの椎骨骨折を発症した患者において、デノスマブが中止され、ロモソズマブが開始された。 ロモソズマブ治療の6か月目に、新たに5件の胸椎および腰椎骨折が検出されました。 この状況はデノスマブの離脱効果によるものと考えられ、ロモソズマブは中止され、デノスマブが再開されました。 1か月後、患者の腰痛は回復した。 この時点では文献が不十分なため、ロモソズマブを継続しつつ、再度デノスマブを追加することも検討したが、それはできなかった。 この治療計画で発表された 2 件の症例と、デノスマブ後のテリパラチドの使用に関する文献データは、特にリバウンド関連の脊椎骨折のリスクが高い患者において、デノスマブ治療を継続しながら、同化薬の投与中にロモソズマブを追加する効果を調査する必要があることを示しています。治療が計画されています。

Adamiらによって実施された研究は、ロモソズマブとデノスマブの併用療法に関する文献に記載されている唯一の例であり、3つの研究群のうちの最初の薬剤未経験患者に対してロモソズマブが開始され、ロモソズマブは以下の群に追加された。 2番目のグループではデノスマブを2年以上使用しており、最後のグループではデノスマブ単独治療が継続されました。 6か月の追跡調査の後、未治療の患者に投与されたロモソズマブは股関節骨折のリスク低減において他の治療法よりも優れていることが判明したが、腰椎骨折のリスク低減においては併用療法でも同様の結果が得られた。 デノスマブを単独で継続したグループでは、骨折リスクの減少が他のグループに比べて有意に低いことが判明しました。 この研究には副作用や合併症に関する情報は含まれていませんでした。

脆弱性骨折のリスクが非常に高い閉経後骨粗鬆症と診断された患者において、デノスマブ後にロモソズマブに切り替える予定の場合、デノスマブを中止しない治療計画に関する文献情報が不足していることは明らかです。 この時点で、このテーマに関する研究を計画する必要があります。 私たちの研究の目的は、デノスマブを中止せずに開始したロモソズマブの有効性、したがって脆弱性骨折のリスクが非常に高いと診断されデノスマブ治療を受けている閉経後骨粗鬆症患者におけるロモソズマブとデノスマブの併用療法の有効性を調査することです。