Efficacia del trattamento combinato romosozumab e denosumab nei pazienti con osteoporosi in postmenopausa con fratture multiple da fragilità (MORD)

L’osteoporosi, se accompagnata da basso riassorbimento osseo, deterioramento microarchitettonico e fragilità, porta a una scarsa resistenza ossea e ad un aumento del rischio di frattura. La ridotta resistenza ossea può anche essere dovuta a fattori esterni tra cui la formazione e il riassorbimento osseo (turnover), la geometria ossea (dimensione e forma dell'osso) e la densità minerale ossea (BMD), inclusa la microarchitettura. Le fratture osteoporotiche portano ad una significativa diminuzione della qualità della vita con aumento di morbilità, mortalità e disabilità. Oltre il 50% delle donne bianche in postmenopausa avrà una frattura osteoporotica e solo il 33% delle donne anziane con una frattura dell’anca sarà in grado di vivere in modo indipendente.

L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha definito soglie diagnostiche per la bassa densità ossea e l'osteoporosi basate sulle misurazioni della densità ossea rispetto al riferimento dei giovani adulti (punteggio T). Le donne in postmenopausa con osteoporosi hanno una ridotta perdita ossea e/o hanno sperimentato una perdita ossea associata.

Romosozumab è un farmaco usato per trattare l’osteoporosi. Romosozumab è un anticorpo monoclonale umanizzato inibitore della sclerostina, approvato dalla FDA, utilizzato per il trattamento dell'osteoporosi postmenopausale ad alto rischio di frattura, compresi i pazienti con una storia di fratture osteoporotiche, quelli che hanno fallito o sono tolleranti ad altre terapie disponibili per l'osteoporosi e quelli che hanno fallito o hanno fallito. sono tolleranti ad altre terapie disponibili per l’osteoporosi. Aumenta la formazione ossea e compromette il riassorbimento osseo.

Per la maggior parte delle donne in postmenopausa con osteoporosi, i bifosfonati orali sono preferiti come terapia iniziale per la loro efficacia, convenienza e disponibilità di dati sulla sicurezza a lungo termine. La scelta del trattamento dovrebbe essere basata sull'efficacia, sulla sicurezza, sul costo, sulla libertà e sul rischio di frattura dell'individuo.

In una meta-analisi del 2019 di 107 studi che valutavano i trattamenti farmacologici nelle donne in postmenopausa con osteoporosi, è stato scoperto che alendronato, acido zoledronico, risdronato, denosumab, romosozumab ed estrogeni con progestinico riducono il rischio di fratture dell'anca. È stato riscontrato che alendronato, acido zoledronico, rosedronato, ibandronato, denosumab, abaloparatide, teriparatide, ormone paratiroideo (1,84), romosozumab, raloxifene, bazedoxifene, lasofoxifene, estrogeni con progestinico, tibolone e calcitonina riducono il rischio di fratture vertebrali. È stato riscontrato che gli agenti anabolizzanti (teriparatide, abaloparatide, romosozumab) e denosumab hanno la massima efficacia relativa, ma pochi studi hanno confrontato i farmaci in termini di prevenzione delle fratture.

Le evidenze attuali suggeriscono che la terapia con Romosozumab è una buona opzione per l’osteoporosi nelle donne in postmenopausa con una storia di fratture multiple e misurazioni della BMD inferiori a L1-L4 o punteggi T del collo femorale inferiori a -3,5. L'agente anabolizzante romosozumab stimola in modo unico la formazione ossea e inibisce il riassorbimento osseo. Nelle donne in postmenopausa ad altissimo rischio di frattura, i dati della letteratura suggeriscono che le terapie anabolizzanti prevengono le fratture in misura maggiore rispetto ai bifosfonati orali. Romosozumab induce una risposta BMD maggiore rispetto ad abaloparatide o teriparatide, ma l’esperienza clinica è limitata e gli effetti collaterali a lungo termine sono incerti.

Nella revisione sistematica di Lancet sul trattamento dell'osteoporosi, è stato raccomandato di condurre studi di follow-up a lungo termine sugli esiti delle fratture per valutare l'efficacia dei trattamenti combinati in pazienti ad alto rischio di frattura.

Le terapie combinate si riferiscono alla somministrazione sequenziale o simultanea di due farmaci. Nel precedente studio ARCH, è stata osservata una migliore risposta al trattamento nel gruppo trattato con alendronato 70 mg/settimana dopo 12 mesi di trattamento con romosozumab 210 mg/mese rispetto al gruppo trattato con alendronato 70 mg/settimana da solo. Nello studio FRAME, le nuove fratture sono state significativamente inferiori nel gruppo trattato per 12 mesi con denosumab 60 mg/6 mesi dopo 12 mesi di trattamento con romosozumab 210 mg/mese rispetto al gruppo trattato per 12 mesi con denosumab 60 mg/6 mesi dopo 12 mesi di placebo. Questi due studi erano studi di fase 3 che hanno dimostrato l’efficacia delle terapie sequenziali e di romosozumab nel trattamento dell’osteoporosi.

Nello studio DATA-Switch pubblicato su Lancet nel 2015, che ha valutato la combinazione e i trattamenti sequenziali di teriparatide e denosumab, sono stati formati 3 gruppi con un totale di 48 mesi di trattamenti sequenziali di 24 mesi, e a questi gruppi è stato somministrato Denosumab dopo Teriparatide; Teriparatide dopo Denosumab e Denosumab dopo la combinazione di questi due farmaci. I risultati dello studio hanno mostrato che teriparatide dopo denosumab non ha prevenuto un rischio di frattura sufficiente e non ha fornito un miglioramento sufficiente nelle misurazioni della BMD, in linea con la letteratura. Inoltre, l’uso di denosumab è risultato più appropriato sia dopo il trattamento combinato che dopo la sola teriparatide. Il miglior miglioramento della BMD è stato determinato nel gruppo che ha ricevuto denosumab dopo il trattamento combinato.

In uno studio condotto da McClung et al., lo studio ha incluso pazienti che erano nel gruppo placebo nei primi 24 mesi dello studio di fase 2 su Romosozumab (NCT00896532) e sono stati randomizzati a ricevere placebo o denosumab per i successivi 12 mesi. In questo studio di fase 2, a tutti i bracci dello studio è stato infine somministrato 210 mg/mese di romosozumab. I risultati dello studio hanno mostrato che romosozumab mantiene almeno il miglioramento della BMD dopo denosumab, mentre è più efficace nei pazienti naïve. Lo studio di estensione di fase 2 STRUCTURE ha inoltre dimostrato che romosozumab ha fornito un miglioramento minimo della BMD nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto un secondo ciclo di trattamento con romosozumab di 12 mesi dopo denosumab. In questo contesto, è possibile affermare che romosozumab è più efficace nei pazienti naive, ma questa situazione porta alla mente il problema che, come l'uso di teriparatide da solo dopo denosumab non è appropriato, l'uso di romosozumab dopo denosumab può diminuirne l'efficacia, e potrebbe non essere appropriato in termini di efficacia e costi, anche se non peggiora la malattia. In un caso scritto da Kashii et al. nel 2020, il paziente che ha presentato domanda dopo aver saltato il follow-up per 3 mesi aveva 9 mesi dall'ultima dose di denosumab al momento della domanda. Sebbene non si sia verificato alcuno sviluppo di nuove fratture, il paziente è stato trasferito al trattamento con romosozumab poiché non è stato possibile rilevare un miglioramento sufficiente della BMD con denosumab. Il paziente, che non aveva lamentato dolore alla schiena al momento della transizione e nel 1° mese, ha presentato dolori alla schiena al 3° mese di follow-up, ma nella radiografia diretta eseguita sul paziente non è stata rilevata alcuna frattura e la risonanza magnetica ha potuto non essere eseguito a causa della claustrofobia del paziente. Nella radiografia diretta eseguita al 4° mese di romosozumab sono state rilevate complessivamente 5 nuove fratture a livello toracico e lombare. Sebbene il trattamento con romosozumab sia stato completato nel 6° mese di questo caso, non è stato rilevato un miglioramento sufficiente nelle misurazioni della BMD. In un caso scritto da Krikelis et al., denosumab è stato interrotto ed è stato iniziato romosozumab in un paziente che aveva sviluppato 1 frattura vertebrale sotto denosumab. Nel 6° mese di trattamento con romosozumab sono state rilevate 5 nuove fratture vertebrali toraciche e lombari. Questa situazione è stata attribuita all’effetto di sospensione di denosumab, pertanto romosozumab è stato interrotto e denosumab è stato ripreso. Dopo 1 mese, il dolore alla schiena del paziente è regredito. A questo punto, a causa della letteratura insufficiente, hanno considerato di aggiungere nuovamente denosumab continuando a continuare romosozumab, ma non hanno potuto farlo. Due casi pubblicati in questo regime di trattamento e i dati della letteratura sull'uso di teriparatide dopo denosumab ci mostrano che l'effetto dell'aggiunta di romosozumab dovrebbe essere studiato durante la continuazione del trattamento con denosumab, specialmente nei pazienti ad alto rischio di fratture vertebrali correlate al rimbalzo, quando l'agente anabolizzante è previsto il trattamento.

In uno studio condotto da Adami et al., che è l’unico esempio in letteratura di trattamento combinato con Romosozumab e Denosumab, romosozumab è stato iniziato in pazienti naive al farmaco nel primo dei 3 bracci dello studio, romosozumab è stato aggiunto al gruppo che avevano utilizzato denosumab per oltre 2 anni nel secondo gruppo e il trattamento con denosumab era continuato da solo nell'ultimo gruppo. Dopo 6 mesi di follow-up, romosozumab somministrato a pazienti naive si è rivelato superiore ad altri trattamenti nel ridurre il rischio di fratture dell’anca, mentre risultati simili sono stati riscontrati con il trattamento combinato nel ridurre il rischio di fratture lombari. Nel gruppo in cui è stato continuato il trattamento con denosumab da solo, la riduzione del rischio di frattura è risultata significativamente inferiore rispetto agli altri gruppi. Questo studio non includeva informazioni sugli effetti collaterali e sulle complicanze.

È ovvio che in letteratura mancano informazioni sulla modalità di trattamento senza sospensione di denosumab nelle pazienti con diagnosi di osteoporosi postmenopausale ad altissimo rischio di fratture da fragilità, quando è previsto il passaggio a romosozumab dopo denosumab. A questo punto bisognerebbe programmare uno studio su questo argomento. Lo scopo del nostro studio è quello di indagare l'efficacia di romosozumab, che viene iniziato senza interrompere denosumab, e quindi l'efficacia del trattamento combinato romosozumab-denosumab in pazienti con osteoporosi postmenopausale con diagnosi di un rischio molto elevato di fratture da fragilità e in trattamento con denosumab.