Skuteczność leczenia skojarzonego romosozumabem i denosumabem u pacjentek z osteoporozą pomenopauzalną z licznymi złamaniami wynikającymi z łamliwości (MORD)

Osteoporoza, niezależnie od tego, czy towarzyszy jej niska resorpcja kości, pogorszenie mikroarchitektury i kruchość, prowadzi do słabej wytrzymałości kości i zwiększonego ryzyka złamań. Zmniejszona wytrzymałość kości może być również spowodowana czynnikami zewnętrznymi, takimi jak tworzenie i resorpcja kości (obrót), geometria kości (rozmiar i kształt kości) oraz gęstość mineralna kości (BMD), w tym mikroarchitektura. Złamania osteoporotyczne prowadzą do znacznego pogorszenia jakości życia ze zwiększoną zachorowalnością, śmiertelnością i niepełnosprawnością. Ponad 50 procent białych kobiet po menopauzie będzie miało złamanie osteoporotyczne, a tylko 33 procent starszych kobiet ze złamaniem biodra będzie w stanie samodzielnie żyć.

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) określiła progi diagnostyczne małej gęstości kości i osteoporozy w oparciu o pomiary gęstości kości w porównaniu z wartością referencyjną dla młodych dorosłych (wynik T). U kobiet po menopauzie chorych na osteoporozę utrata masy kostnej jest zmniejszona i (lub) występuje związana z nią utrata masy kostnej.

Romosozumab to lek stosowany w leczeniu osteoporozy. Romosozumab jest zatwierdzonym przez FDA, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, inhibitorem sklerostyny, stosowanym w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej obarczonej wysokim ryzykiem złamań, w tym u pacjentów ze złamaniami osteoporotycznymi w wywiadzie, u pacjentów, u których inne dostępne metody leczenia osteoporozy okazały się nieskuteczne lub tolerują je oraz u pacjentów, u których leczenie osteoporozy zakończyło się niepowodzeniem lub są tolerancyjne na inne dostępne terapie osteoporozy. Zwiększa tworzenie kości i upośledza resorpcję kości.

W przypadku większości kobiet po menopauzie chorych na osteoporozę w leczeniu początkowym preferuje się doustne bisfosfoniany ze względu na ich skuteczność, przystępność cenową i dostępność długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa. Wybór leczenia powinien opierać się na skuteczności, bezpieczeństwie, kosztach, wolności i indywidualnym ryzyku złamania.

W metaanalizie 107 badań z 2019 r. oceniających leczenie farmakologiczne u kobiet po menopauzie z osteoporozą stwierdzono, że alendronian, kwas zoledronowy, risdronian, denosumab, romosozumab i estrogen z progestyną zmniejszają ryzyko złamań szyjki kości udowej. Stwierdzono, że alendronian, kwas zoledronowy, rozedronian, ibandronian, denosumab, abaloparatyd, teryparatyd, hormon przytarczyc (1,84), romosozumab, raloksyfen, bazedoksyfen, lasofoksyfen, estrogeny z progestyną, tibolon i kalcytonina zmniejszają ryzyko złamań kręgów. Stwierdzono, że największą względną skuteczność mają środki anaboliczne (teryparatyd, abaloparatyd, romosozumab) i denosumab, ale w niewielu badaniach porównywano te leki pod kątem zapobiegania złamaniom.

Aktualne dowody sugerują, że terapia romozozumabem jest dobrą opcją w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie z mnogimi złamaniami w wywiadzie i pomiarami BMD poniżej L1-L4 lub wartością T-score szyjki kości udowej poniżej -3,5. Środek anaboliczny romosozumab w unikalny sposób stymuluje tworzenie kości i hamuje resorpcję kości. Dane literaturowe wskazują, że u kobiet po menopauzie obciążonych bardzo wysokim ryzykiem złamań, terapie anaboliczne zapobiegają złamaniom w większym stopniu w porównaniu z doustnymi bisfosfonianami. Romosozumab wywołuje większą odpowiedź BMD niż abaloparatyd czy teryparatyd, ale doświadczenie kliniczne jest ograniczone, a długoterminowe skutki uboczne niepewne.

W systematycznym przeglądzie leczenia osteoporozy przeprowadzonym przez Lancet zalecono przeprowadzenie długoterminowej obserwacji wyników leczenia złamań w celu oceny skuteczności leczenia skojarzonego u pacjentów z wysokim ryzykiem złamań.

Terapia skojarzona odnosi się do sekwencyjnego lub jednoczesnego podawania dwóch leków. W poprzednim badaniu ARCH lepszą odpowiedź na leczenie zaobserwowano w grupie otrzymującej alendronian w dawce 70 mg/tydzień po 12 miesiącach leczenia romosozumabem w dawce 210 mg/miesiąc w porównaniu z grupą otrzymującą sam alendronian w dawce 70 mg/tydzień. W badaniu FRAME liczba nowych złamań była znacząco mniejsza w grupie otrzymującej przez 12 miesięcy denosumab w dawce 60 mg/6 miesięcy po 12 miesiącach leczenia romosozumabem w dawce 210 mg/miesiąc w porównaniu z grupą, która otrzymywała denosumab w dawce 60 mg/6 miesięcy przez 12 miesięcy po 12 miesiącach placebo. Te dwa badania były badaniami fazy 3, które wykazały skuteczność terapii sekwencyjnych i romosozumabu w leczeniu osteoporozy.

W badaniu DATA-Switch opublikowanym w czasopiśmie Lancet w 2015 r., w którym oceniano skojarzenie i sekwencyjne leczenie teryparatydem i denosumabem, utworzono 3 grupy obejmujące łącznie 48 miesięcy sekwencyjnego leczenia przez 24 miesiące i grupom tym podano denosumab po teryparatydzie; Teryparatyd po Denosumabie i Denosumab po połączeniu tych dwóch leków. Wyniki badania wykazały, że teryparatyd po zastosowaniu denosumabu nie zapobiegał wystarczającemu ryzyku złamań i nie zapewniał wystarczającej poprawy pomiarów BMD, zgodnie z piśmiennictwem. Ponadto stwierdzono, że stosowanie denosumabu jest bardziej odpowiednie zarówno po leczeniu skojarzonym, jak i po zastosowaniu samego teryparatydu. Największą poprawę BMD stwierdzono w grupie, która otrzymywała denosumab po leczeniu skojarzonym.

W badaniu przeprowadzonym przez McClunga i wsp. do badania włączono pacjentów, którzy należeli do grupy placebo w ciągu pierwszych 24 miesięcy badania fazy 2 Romosozumabu (NCT00896532) i zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub denosumab na kolejne 12 miesięcy. W tym badaniu II fazy ostatecznie wszystkim ramionom badania podano romosozumab w dawce 210 mg/miesiąc. Wyniki badania wykazały, że romosozumab przynajmniej utrzymuje poprawę BMD po denosumabie, podczas gdy jest skuteczniejszy u pacjentów nieleczonych wcześniej. Rozszerzone badanie fazy 2 STRUCTURE wykazało również, że romosozumab zapewnił minimalną poprawę BMD w grupie pacjentów, którzy otrzymali drugi cykl 12-miesięcznego leczenia romosozumabem po denosumabie. W tym kontekście można powiedzieć, że romosozumab jest skuteczniejszy u nieleczonych wcześniej pacjentów, jednak sytuacja ta przywodzi na myśl problem, że podobnie jak stosowanie samego teryparatydu po denosumabie nie jest właściwe, tak stosowanie romosozumabu po denosumabie może zmniejszyć jego skuteczność, a może nie być odpowiednie pod względem skuteczności i kosztów, nawet jeśli nie powoduje pogorszenia choroby. W przypadku napisanym przez Kashii i in. w 2020 r. pacjent, który złożył wniosek po 3 miesiącach nieobecności na wizytach kontrolnych, do chwili złożenia wniosku minęło 9 miesięcy od ostatniej dawki denosumabu. Mimo że nie doszło do nowych złamań, pacjenta zmieniono na leczenie romosozumabem, ponieważ po zastosowaniu denosumabu nie można było stwierdzić wystarczającej poprawy BMD. Pacjentka, która w momencie przejścia na leczenie i w 1. miesiącu nie zgłaszała dolegliwości bólowych kręgosłupa, w 3. miesiącu obserwacji zgłaszała dolegliwości bólowe kręgosłupa, ale w bezpośrednim badaniu RTG wykonanym u pacjenta nie wykryto żadnego złamania, a badanie MRI wykazało brak złamania. nie można wykonać ze względu na klaustrofobię pacjenta. W badaniu RTG bezpośrednim wykonanym w 4. miesiącu leczenia romosozumabem wykryto łącznie 5 nowych złamań w odcinku piersiowym i lędźwiowym. Mimo że w tym przypadku leczenie romosozumabem zakończono w 6. miesiącu, nie stwierdzono wystarczającej poprawy w pomiarach BMD. W przypadku opisanym przez Krikelisa i wsp. zaprzestano stosowania denosumabu i włączono romosozumab u pacjenta, u którego pod wpływem denosumabu doszło do złamania 1 kręgu. W 6. miesiącu leczenia romosozumabem wykryto 5 nowych złamań kręgów piersiowych i lędźwiowych. Sytuację tę przypisano efektowi odstawienia denosumabu, w związku z czym przerwano leczenie romosozumabem i włączono ponownie denosumab. Po 1 miesiącu bóle pleców u pacjentki ustąpiły. Na tym etapie, ze względu na niewystarczającą literaturę, rozważali ponowne dodanie denosumabu przy kontynuacji romosozumabu, ale nie mogli tego zrobić. Dwa opublikowane przypadki tego schematu leczenia oraz dane literaturowe dotyczące stosowania teryparatydu po denosumabie pokazują, że należy zbadać wpływ dodania romosozumabu podczas kontynuowania leczenia denosumabem, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem złamań kręgów związanych z odbiciem, podczas stosowania leku anabolicznego planowane jest leczenie.

W badaniu przeprowadzonym przez Adami i wsp., które jest jedynym w literaturze przykładem dotyczącym leczenia skojarzonego Romosozumabem i Denosumabem, w pierwszym z 3 ramion badania włączono romosozumab u pacjentów wcześniej nieleczonych lekiem, romosozumab dodano do grupy, która w drugiej grupie stosował denosumab od ponad 2 lat, a w ostatniej grupie kontynuowano leczenie denosumabem w monoterapii. Po 6 miesiącach obserwacji stwierdzono, że romosozumab podawany wcześniej nieleczonym pacjentom przewyższa inne metody leczenia pod względem zmniejszania ryzyka złamań szyjki kości udowej, podczas gdy podobne wyniki uzyskano w przypadku leczenia skojarzonego w zakresie zmniejszania ryzyka złamań lędźwiowych. W grupie, w której kontynuowano leczenie samym denosumabem, zmniejszenie ryzyka złamań było istotnie mniejsze niż w pozostałych grupach. Badanie to nie zawierało informacji na temat skutków ubocznych i powikłań.

Oczywistym jest, że w literaturze brakuje informacji na temat schematu leczenia bez odstawiania denosumabu u pacjentek, u których zdiagnozowano osteoporozę pomenopauzalną z bardzo wysokim ryzykiem złamań kruchych, gdy planuje się przejście na romosozumab po denosumabie. Na tym etapie należy zaplanować badania na ten temat. Celem naszego badania jest zbadanie skuteczności leczenia romosozumabem, który rozpoczyna się bez przerywania denosumabu, a co za tym idzie skuteczności leczenia skojarzonego romosozumabem i denosumabem u pacjentek z osteoporozą pomenopauzalną, u których rozpoznano bardzo duże ryzyko złamań kruchych i które są leczone denosumabem.