Účinnost kombinované léčby romosozumabem a denosumabem u pacientek s postmenopauzální osteoporózou s mnohočetnými zlomeninami křehkosti (MORD)

Osteoporóza, ať už je doprovázena nízkou kostní resorpcí, zhoršením mikroarchitektury a křehkostí, vede ke špatné pevnosti kostí a zvýšenému riziku zlomenin. Snížená pevnost kosti může být také způsobena vnějšími faktory včetně tvorby a resorpce kosti (obratu), geometrie kosti (velikost a tvar kosti) a kostní minerální hustoty (BMD), včetně mikroarchitektury. Osteoporotické zlomeniny vedou k významnému snížení kvality života se zvýšenou morbiditou, mortalitou a invaliditou. Více než 50 procent postmenopauzálních bílých žen bude mít osteoporotickou zlomeninu a pouze 33 procent starších žen se zlomeninou kyčle je schopno samostatného života.

Světová zdravotnická organizace (WHO) definovala diagnostické prahy pro nízkou hustotu kostí a osteoporózu na základě měření hustoty kostí oproti referenční hodnotě pro mladé dospělé (T skóre). Postmenopauzální ženy s osteoporózou mají sníženou ztrátu kostní hmoty a/nebo prodělaly související ztrátu kostní hmoty.

Romosozumab je lék používaný k léčbě osteoporózy. Romosozumab je inhibitor sklerostinu humanizované monoklonální protilátky schválený FDA používaný k léčbě postmenopauzální osteoporózy s vysokým rizikem zlomenin, včetně pacientů s osteoporotickými zlomeninami v anamnéze, těch, u kterých selhala nebo jsou tolerantní k jiným dostupným terapiím osteoporózy, a těch, u kterých selhala nebo jsou tolerantní k jiným dostupným terapiím osteoporózy. Zvyšuje tvorbu kostí a zhoršuje vstřebávání kostí.

Pro většinu postmenopauzálních žen s osteoporózou jsou perorální bisfosfonáty preferovány jako počáteční léčba kvůli jejich účinnosti, cenové dostupnosti a dostupnosti dlouhodobých údajů o bezpečnosti. Výběr léčby by měl být založen na účinnosti, bezpečnosti, ceně, svobodě a riziku zlomeniny jednotlivce.

V metaanalýze 107 studií z roku 2019 hodnotících farmakologickou léčbu u postmenopauzálních žen s osteoporózou bylo zjištěno, že alendronát, kyselina zoledronová, risdronát, denosumab, romosozumab a estrogen s progestinem snižují riziko zlomenin kyčle. Bylo zjištěno, že alendronát, kyselina zoledronová, rosedronát, ibandronát, denosumab, abaloparatid, teriparatid, parathormon (1,84), romosozumab, raloxifen, bazedoxifen, lasofoxifen, estrogen s progestinem, tibolon a kalcitonin snižují riziko fraktury fraktury kalcitoninu. Bylo zjištěno, že nejvyšší relativní účinnost mají anabolika (teriparatid, abaloparatid, romosozumab) a denosumab, ale jen málo studií porovnávalo tyto léky z hlediska prevence zlomenin.

Současné důkazy naznačují, že léčba romosozumabem je dobrou volbou pro osteoporózu u postmenopauzálních žen s anamnézou mnohočetných zlomenin a měřením BMD pod L1-L4 nebo T-skóre femorálního krčku pod -3,5. Anabolické činidlo romosozumab jednoznačně stimuluje tvorbu kosti a inhibuje kostní resorpci. U postmenopauzálních žen s velmi vysokým rizikem zlomenin literární údaje naznačují, že anabolické terapie předcházejí zlomeninám ve větší míře ve srovnání s perorálními bisfosfonáty. Romosozumab vyvolává větší odpověď BMD než abaloparatid nebo teriparatid, ale klinické zkušenosti jsou omezené a dlouhodobé nežádoucí účinky jsou nejisté.

V systematickém přehledu léčby osteoporózy Lancetem bylo doporučeno, aby byly provedeny dlouhodobé studie sledující výsledky zlomenin za účelem vyhodnocení účinnosti kombinované léčby u pacientů s vysokým rizikem zlomenin.

Kombinované terapie se týkají sekvenčního nebo současného podávání dvou léků. V předchozí studii ARCH byla pozorována lepší léčebná odpověď ve skupině, které byl podáván alendronát v dávce 70 mg/týden po 12 měsících léčby romosozumabem v dávce 210 mg/měsíc ve srovnání se skupinou, která dostávala samotný alendronát v dávce 70 mg/týden. Ve studii FRAME bylo nových zlomenin významně méně ve skupině, která dostávala 12 měsíců 60 mg/6 měsíců denosumab po 12 měsících léčby 210 mg/měsíc romosozumabem ve srovnání se skupinou, která dostávala 12 měsíců 60 mg/6 měsíců denosumab po 12 měsících placeba. Tyto dvě studie byly studiemi fáze 3, které prokázaly účinnost sekvenční terapie a romosozumabu v léčbě osteoporózy.

Ve studii DATA-Switch publikované v Lancet v roce 2015, která hodnotila kombinovanou a sekvenční léčbu teriparatidem a denosumabem, byly vytvořeny 3 skupiny s celkem 48 měsíci sekvenční 24měsíční léčby a těmto skupinám byl podáván Denosumab po Teriparatidu; Teriparatid po Denosumabu a Denosumabu po kombinaci těchto dvou léků. Výsledky studie ukázaly, že teriparatid po denosumabu nezabránil dostatečnému riziku zlomenin a nepřinesl dostatečné zlepšení měření BMD v souladu s literaturou. Navíc se ukázalo, že použití denosumabu je vhodnější jak po kombinované léčbě, tak po samotném teriparatidu. Nejlepší zlepšení BMD bylo zjištěno ve skupině, která dostávala denosumab po kombinované léčbě.

Ve studii provedené McClungem et al., studie zahrnovala pacienty, kteří byli ve skupině s placebem během prvních 24 měsíců studie Romosozumab fáze 2 (NCT00896532) a byli randomizováni k placebu nebo denosumabu na dalších 12 měsíců. V této studii fáze 2 bylo nakonec všem ramenům studie podáváno 210 mg/měsíc romosozumabu. Výsledky studie ukázaly, že romosozumab alespoň udržuje zlepšení BMD po denosumabu, zatímco u naivních pacientů je účinnější. Rozšířená studie STRUCTURE fáze 2 také ukázala, že romosozumab poskytl minimální zlepšení BMD ve skupině pacientů, kteří po denosumabu dostali druhý cyklus 12měsíční léčby romosozumabem. V této souvislosti je možné říci, že romosozumab je účinnější u naivních pacientů, ale tato situace připomíná problém, že stejně jako použití samotného teriparatidu po denosumabu není vhodné, použití romosozumabu po denosumabu může snížit jeho účinnost a nemusí být vhodné z hlediska účinnosti a nákladů, i když to nezhoršuje onemocnění. V případu napsaném Kashii et al. v roce 2020 měl pacient, který podal žádost poté, co 3 měsíce vynechal sledování, v době aplikace 9 měsíců od poslední dávky denosumabu. Přestože nedošlo k žádné nové zlomenině, pacient byl převeden na léčbu romosozumabem, protože u denosumabu nebylo možné detekovat dostatečné zlepšení BMD. Pacient, který v době přechodu a v 1. měsíci neměl bolesti zad, měl bolesti zad ve 3. měsíci sledování, ale na přímém rentgenovém snímku pacienta nebyla zjištěna žádná zlomenina a MRI mohla neprovádět kvůli klaustrofobii pacienta. Na přímé rentgenografii pořízené ve 4. měsíci romosozumabu bylo zjištěno celkem 5 nových zlomenin v hrudní a bederní úrovni. Přestože byla léčba romosozumabem ukončena v 6. měsíci tohoto případu, v měření BMD nebylo zjištěno dostatečné zlepšení. V případu, který napsal Krikelis et al., byl denosumab zastaven a romosozumab byl zahájen u pacienta, u kterého se pod denosumabem vyvinula 1 zlomenina obratle. V 6. měsíci léčby romosozumabem bylo zjištěno 5 nových zlomenin hrudních a bederních obratlů. Tato situace byla připsána abstinenčnímu účinku denosumabu a romosozumab byl vysazen a denosumab byl znovu zahájen. Po 1 měsíci bolesti zad pacienta ustoupily. V tuto chvíli kvůli nedostatečné literatuře uvažovali o opětovném přidání denosumabu při pokračování romosozumabu, ale nedokázali to. Dva publikované případy v tomto léčebném režimu a literární údaje o použití teriparatidu po denosumabu nám ukazují, že efekt přidání romosozumabu by měl být zkoumán při pokračování léčby denosumabem, zejména u pacientů s vysokým rizikem rebound-related vertebrálních fraktur, když anabolická látka léčba je plánována.

Ve studii provedené Adami et al., která je jediným příkladem v literatuře o kombinované léčbě romosozumabem a denosumabem, byl romosozumab zahájen u pacientů dosud neléčených v prvním ze 3 větví studie, romosozumab byl přidán do skupiny, která užívali denosumab více než 2 roky ve druhé skupině a léčba denosumabem pokračovala samostatně v poslední skupině. Po 6 měsících sledování bylo zjištěno, že romosozumab podávaný naivním pacientům je lepší než jiná léčba ve snížení rizika zlomenin kyčle, zatímco podobné výsledky byly zjištěny u kombinované léčby při snižování rizika zlomenin beder. Ve skupině, kde byl pokračován samotný denosumab, bylo zjištěno snížení rizika zlomenin významně menší než v ostatních skupinách. Tato studie nezahrnovala informace o vedlejších účincích a komplikacích.

Je zřejmé, že v literatuře chybí informace o uspořádání léčby bez vysazení denosumabu u pacientek s diagnózou postmenopauzální osteoporózy s velmi vysokým rizikem fraktur z křehkosti, kdy je po denosumabu plánován přechod na romosozumab. V tomto okamžiku by měla být na toto téma naplánována studie. Cílem naší studie je prozkoumat účinnost romosozumabu, který je zahájen bez vysazení denosumabu, a tedy účinnost kombinované léčby romosozumab-denosumab u pacientek s postmenopauzální osteoporózou s diagnostikovaným velmi vysokým rizikem křehkých zlomenin a léčených denosumabem.