Eficácia do tratamento combinado de romosozumabe e denosumabe em pacientes com osteoporose pós-menopausa com fraturas múltiplas por fragilidade (MORD)

A osteoporose, seja acompanhada por baixa reabsorção óssea, deterioração da microarquitetura e fragilidade, leva à baixa resistência óssea e ao aumento do risco de fratura. A diminuição da resistência óssea também pode ser devida a fatores externos, incluindo formação e reabsorção óssea (renovação), geometria óssea (tamanho e formato do osso) e densidade mineral óssea (DMO), incluindo microarquitetura. As fraturas osteoporóticas levam a uma diminuição significativa na qualidade de vida com aumento da morbidade, mortalidade e incapacidade. Mais de 50% das mulheres brancas na pós-menopausa terão uma fratura osteoporótica e apenas 33% das mulheres idosas com fratura de quadril conseguem viver de forma independente.

A Organização Mundial da Saúde (OMS) definiu limites de diagnóstico para baixa densidade óssea e osteoporose com base em medições de densidade óssea versus a referência para adultos jovens (pontuação T). Mulheres na pós-menopausa com osteoporose diminuíram a perda óssea e/ou experimentaram perda óssea associada.

Romosozumab é um medicamento usado para tratar a osteoporose. Romosozumab é um anticorpo monoclonal humanizado inibidor da esclerostina aprovado pela FDA, usado para tratar a osteoporose pós-menopausa com alto risco de fratura, incluindo pacientes com histórico de fraturas osteoporóticas, aqueles que falharam ou são tolerantes a outras terapias disponíveis para osteoporose e aqueles que falharam ou são tolerantes a outras terapias disponíveis para osteoporose. Aumenta a formação óssea e prejudica a reabsorção óssea.

Para a maioria das mulheres na pós-menopausa com osteoporose, os bifosfonatos orais são preferidos como terapia inicial devido à sua eficácia, preço acessível e disponibilidade de dados de segurança a longo prazo. A seleção do tratamento deve ser baseada na eficácia, segurança, custo, liberdade e risco de fratura do indivíduo.

Em uma meta-análise de 2019 de 107 estudos que avaliaram tratamentos farmacológicos em mulheres na pós-menopausa com osteoporose, descobriu-se que alendronato, ácido zoledrônico, risdronato, denosumabe, romosozumabe e estrogênio com progesterona reduzem o risco de fraturas de quadril. Alendronato, ácido zoledrônico, rosedronato, ibandronato, denosumabe, abaloparatida, teriparatida, hormônio da paratireóide (1,84), romosozumabe, raloxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno, estrogênio com progestina, tibolona e calcitonina reduziram o risco de fraturas vertebrais. Descobriu-se que os agentes anabólicos (teriparatida, abaloparatida, romosozumabe) e denosumabe apresentam a maior eficácia relativa, mas poucos estudos compararam os medicamentos em termos de prevenção de fraturas.

Evidências atuais sugerem que a terapia com Romosozumabe é uma boa opção para osteoporose em mulheres na pós-menopausa com histórico de fraturas múltiplas e medidas de DMO abaixo de L1-L4 ou escores T do colo femoral abaixo de -3,5. O agente anabólico romosozumab estimula exclusivamente a formação óssea e inibe a reabsorção óssea. Em mulheres pós-menopáusicas com risco muito elevado de fraturas, os dados da literatura sugerem que as terapias anabólicas previnem as fraturas em maior extensão em comparação com os bifosfonatos orais. Romosozumab induz uma resposta de DMO maior do que abaloparatida ou teriparatida, mas a experiência clínica é limitada e os efeitos secundários a longo prazo são incertos.

Na revisão sistemática da Lancet sobre o tratamento da osteoporose, foi recomendado que estudos de acompanhamento de longo prazo e resultados de fraturas fossem realizados para avaliar a eficácia de tratamentos combinados em pacientes com alto risco de fraturas.

As terapias combinadas referem-se à administração sequencial ou simultânea de dois medicamentos. No estudo ARCH anterior, foi observada uma melhor resposta ao tratamento no grupo que recebeu 70 mg/semana de alendronato após 12 meses de tratamento com 210 mg/mês de romosozumabe, em comparação com o grupo que recebeu 70 mg/semana de alendronato sozinho. No estudo FRAME, as novas fraturas foram significativamente menores no grupo que recebeu 60 mg/6 meses de denosumabe por 12 meses após 12 meses de tratamento com 210 mg/mês de romosozumabe em comparação com o grupo que recebeu 12 meses de 60 mg/6 meses de denosumabe após 12 meses de placebo. Estes dois estudos foram estudos de fase 3 que demonstraram a eficácia das terapias sequenciais e do romosozumab no tratamento da osteoporose.

No estudo DATA-Switch publicado na Lancet em 2015, que avaliou os tratamentos combinados e sequenciais de teriparatida e denosumabe, foram formados 3 grupos com um total de 48 meses de tratamentos sequenciais de 24 meses, e esses grupos receberam Denosumabe após Teriparatida; Teriparatida após Denosumabe e Denosumabe após a combinação desses dois medicamentos. Os resultados do estudo mostraram que a teriparatida após o denosumabe não preveniu o risco de fratura suficiente e não proporcionou melhora suficiente nas medidas da DMO, em consonância com a literatura. Além disso, o uso de denosumabe mostrou-se mais apropriado tanto após tratamento combinado quanto após teriparatida isoladamente. A melhor melhora na DMO foi determinada no grupo que recebeu denosumabe após tratamento combinado.

Em um estudo conduzido por McClung et al., o estudo incluiu pacientes que estavam no grupo placebo nos primeiros 24 meses do estudo Romosozumabe Fase 2 (NCT00896532) e foram randomizados para receber placebo ou denosumabe pelos próximos 12 meses. Neste estudo de fase 2, 210 mg/mês de romosozumab foram finalmente administrados a todos os braços do estudo. Os resultados do estudo mostraram que o romosozumabe pelo menos mantém a melhora da DMO após o denosumabe, embora seja mais eficaz em pacientes virgens de tratamento. O estudo de extensão de fase 2 do STRUCTURE também mostrou que o romosozumabe proporcionou melhora mínima na DMO no grupo de pacientes que recebeu um segundo ciclo de tratamento com romosozumabe de 12 meses após o denosumabe. Neste contexto, é possível dizer que o romosozumabe é mais eficaz em pacientes virgens de tratamento, mas esta situação traz à mente o problema de que assim como o uso de teriparatida isoladamente após o denosumabe não é apropriado, o uso de romosozumabe após o denosumabe pode diminuir sua eficácia, e pode não ser apropriada em termos de eficácia e custo, mesmo que não agrave a doença. Num caso escrito por Kashii et al. em 2020, o paciente que se inscreveu após faltar ao acompanhamento por 3 meses tinha 9 meses desde a última dose de denosumabe no momento da aplicação. Embora não tenha havido desenvolvimento de novas fraturas, o paciente foi transferido para o tratamento com romosozumabe porque não foi possível detectar melhora suficiente na DMO com denosumabe. O paciente, que não apresentava queixas de dor nas costas no momento da transição e no 1º mês, apresentou queixas de dor nas costas no 3º mês de acompanhamento, mas nenhuma fratura foi detectada na radiografia direta realizada no paciente e a ressonância magnética pôde não ser realizada devido à claustrofobia do paciente. Na radiografia direta realizada no 4º mês de romosozumabe foram detectadas um total de 5 novas fraturas a nível torácico e lombar. Embora o tratamento com romosozumab tenha sido concluído no 6º mês deste caso, não foi detectada melhoria suficiente nas medições da DMO. Em um caso escrito por Krikelis et al., o denosumabe foi interrompido e o romosozumabe foi iniciado em um paciente que desenvolveu 1 fratura vertebral sob uso de denosumabe. Foram detectadas 5 novas fracturas vertebrais torácicas e lombares no 6º mês de tratamento com romosozumab. Esta situação foi atribuída ao efeito de abstinência do denosumab, tendo o romosozumab sido descontinuado e reiniciado o denosumab. Após 1 mês, a dor nas costas do paciente regrediu. Neste ponto, devido à literatura insuficiente, consideraram adicionar novamente o denosumab enquanto continuavam o romosozumab, mas não conseguiram fazê-lo. Dois casos publicados neste regime de tratamento e dados da literatura sobre o uso de teriparatida após denosumabe nos mostram que o efeito da adição de romosozumabe deve ser investigado durante a continuação do tratamento com denosumabe, especialmente em pacientes com alto risco de fraturas vertebrais relacionadas ao rebote, quando o agente anabolizante o tratamento está planejado.

Em um estudo realizado por Adami et al., que é o único exemplo na literatura sobre tratamento combinado com Romosozumabe e Denosumabe, romosozumabe foi iniciado em pacientes virgens de tratamento no primeiro dos 3 braços do estudo, romosozumabe foi adicionado ao grupo que estavam usando denosumabe há mais de 2 anos no segundo grupo, e o tratamento com denosumabe foi continuado sozinho no último grupo. Após 6 meses de acompanhamento, o romosozumabe administrado a pacientes não tratados previamente foi considerado superior a outros tratamentos na redução do risco de fraturas de quadril, enquanto resultados semelhantes foram encontrados com o tratamento combinado na redução do risco de fraturas lombares. No grupo em que o denosumabe foi continuado isoladamente, a redução no risco de fratura foi significativamente menor do que nos outros grupos. Este estudo não incluiu informações sobre efeitos colaterais e complicações.

É óbvio que falta informação na literatura sobre a forma de tratamento sem interrupção do denosumab em doentes com diagnóstico de osteoporose pós-menopausa com risco muito elevado de fraturas por fragilidade, quando se planeia a mudança para romosozumab após denosumab. Neste ponto, um estudo deve ser planejado sobre este assunto. O objetivo do nosso estudo é investigar a eficácia do romosozumabe, que é iniciado sem interromper o denosumabe e, portanto, a eficácia do tratamento combinado romosozumabe-denosumabe em pacientes com osteoporose pós-menopausa com diagnóstico de risco muito alto de fraturas por fragilidade e recebendo tratamento com denosumabe.