Romosotsumabin ja denosumabin yhdistelmähoidon teho postmenopausaalisilla osteoporoosipotilailla, joilla on useita hauraita murtumia (MORD)

Osteoporoosi, johon liittyy heikentynyt luun resorptio, mikroarkkitehtoninen rappeutuminen ja hauraus, johtaa luun heikkenemiseen ja lisääntyneeseen murtumariskiin. Luun lujuuden heikkeneminen voi johtua myös ulkoisista tekijöistä, mukaan lukien luun muodostuminen ja resorptio (kierto), luun geometria (luun koko ja muoto) ja luun mineraalitiheys (BMD), mukaan lukien mikroarkkitehtuuri. Osteoporoottiset murtumat heikentävät merkittävästi elämänlaatua ja lisäävät sairastuvuutta, kuolleisuutta ja vammaisuutta. Yli 50 prosentilla postmenopausaalisista valkoisista naisista on osteoporoottinen murtuma, ja vain 33 prosenttia lonkkamurtuman saaneista vanhemmista naisista pystyy elämään itsenäisesti.

Maailman terveysjärjestö (WHO) on määritellyt diagnostiset kynnykset alhaiselle luutiheydelle ja osteoporoosille perustuen luun tiheyden mittauksiin verrattuna nuorten aikuisten vertailuarvoon (T-pisteet). Postmenopausaalisilla naisilla, joilla on osteoporoosi, on vähentynyt luukado ja/tai heillä on ollut siihen liittyvää luukatoa.

Romosotsumabi on lääke, jota käytetään osteoporoosin hoitoon. Romosotsumabi on FDA:n hyväksymä humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine sklerostiinin estäjä, jota käytetään postmenopausaalisen osteoporoosin hoitoon, jolla on suuri murtumariski, mukaan lukien potilaat, joilla on aiemmin ollut osteoporoosin aiheuttamia murtumia, jotka ovat epäonnistuneet tai jotka sietävät muita osteoporoosihoitoja, ja ne, jotka eivät ole tehonneet tai sietävät muita saatavilla olevia osteoporoosihoitoja. Se lisää luun muodostumista ja heikentää luun resorptiota.

Useimmille postmenopausaalisille naisille, joilla on osteoporoosi, oraaliset bisfosfonaatit ovat suositeltavia alkuhoitona niiden tehokkuuden, kohtuuhintaisuuden ja pitkäaikaisten turvallisuustietojen saatavuuden vuoksi. Hoidon valinnan tulee perustua tehoon, turvallisuuteen, kustannuksiin, vapauteen ja yksilön murtumariskiin.

Vuoden 2019 meta-analyysissä 107 tutkimuksesta, joissa arvioitiin osteoporoosia sairastavien postmenopausaalisten naisten farmakologisia hoitoja, alendronaatin, tsoledronihapon, risdronaatin, denosumabin, romosotsumabin ja estrogeenin sekä progestiinin havaittiin vähentävän lonkkamurtumien riskiä. Alendronaatin, tsoledronihapon, rosedronaatin, ibandronaatin, denosumabin, abaloparatidin, teriparatidin, lisäkilpirauhashormonin (1,84), romosotsumabin, raloksifeenin, batsedoksifeenin, lasofoksifeenin, estrogeenin ja progestiinin, tibolonin ja kalsitoniinin todettiin vähentävän verifraktuurin riskiä. Anabolisten aineiden (teriparatidi, abaloparatidi, romosotsumabi) ja denosumabin todettiin olevan suhteellinen tehokkuus korkein, mutta harvoissa tutkimuksissa lääkkeitä verrattiin murtumien ehkäisyssä.

Nykyiset todisteet viittaavat siihen, että romosotsumabihoito on hyvä vaihtoehto osteoporoosiin postmenopausaalisilla naisilla, joilla on ollut useita murtumia ja joiden BMD-mittaukset ovat alle L1-L4 tai reisiluun kaulan T-pisteet alle -3,5. Anabolinen aine romosotsumabi stimuloi ainutlaatuisesti luun muodostumista ja estää luun resorptiota. Postmenopausaalisilla naisilla, joilla on erittäin suuri murtumariski, kirjallisuustiedot viittaavat siihen, että anaboliset hoidot estävät murtumia enemmän kuin suun kautta otettavat bisfosfonaatit. Romosotsumabi saa aikaan suuremman BMD-vasteen kuin abaloparatidi tai teriparatidi, mutta kliininen kokemus on rajallinen ja pitkäaikaiset sivuvaikutukset ovat epävarmoja.

Lancetin systemaattisessa osteoporoosin hoidon katsauksessa suositeltiin pitkäaikaisten seuranta- ja murtumatutkimusten tekemistä yhdistelmähoitojen tehokkuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on suuri murtumariski.

Yhdistelmähoidoilla tarkoitetaan kahden lääkkeen peräkkäistä tai samanaikaista antamista. Edellisessä ARCH-tutkimuksessa parempi hoitovaste havaittiin ryhmässä, joka sai 70 mg/viikko alendronaattia 12 kuukauden romosotsumabihoidon jälkeen 210 mg/kk verrattuna ryhmään, joka sai 70 mg/viikko alendronaattia yksinään. FRAME-tutkimuksessa uusia murtumia oli merkittävästi vähemmän ryhmässä, joka sai 12 kuukauden ajan 60 mg/6 kk denosumabia 12 kuukauden romosotsumabihoidon jälkeen 210 mg/kk, verrattuna ryhmään, joka sai 12 kuukautta 60 mg/6 kuukautta denosumabia 12 kuukauden lumelääkehoidon jälkeen. Nämä kaksi tutkimusta olivat vaiheen 3 tutkimuksia, jotka osoittivat peräkkäisten hoitojen ja romosotsumabin tehokkuuden osteoporoosin hoidossa.

Lancetissa vuonna 2015 julkaistussa DATA-Switch-tutkimuksessa, jossa arvioitiin teriparatidin ja denosumabin yhdistelmä- ja peräkkäisiä hoitoja, muodostettiin 3 ryhmää, joissa oli yhteensä 48 kuukautta peräkkäisiä 24 kuukauden hoitoja, ja näille ryhmille annettiin denosumabia Teriparatiden jälkeen; Teriparatidi Denosumabin ja Denosumabin jälkeen näiden kahden lääkkeen yhdistelmän jälkeen. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että teriparatidi denosumabin jälkeen ei estänyt riittävää murtumariskiä eikä parantanut riittävästi BMD-mittauksia kirjallisuuden mukaisesti. Lisäksi denosumabin käyttö havaittiin sopivammaksi sekä yhdistelmähoidon että pelkän teriparatidin jälkeen. Paras luun mineraalitiheyden paraneminen määritettiin ryhmässä, joka sai denosumabia yhdistelmähoidon jälkeen.

McClung et al.:n suorittamassa tutkimuksessa tutkimukseen osallistui potilaita, jotka kuuluivat lumelääkeryhmään Romosotsumab Phase 2 -tutkimuksen (NCT00896532) ensimmäisten 24 kuukauden aikana ja jotka satunnaistettiin saamaan lumelääkettä tai denosumabia seuraavien 12 kuukauden ajaksi. Tässä vaiheen 2 tutkimuksessa 210 mg/kk romosotsumabia annettiin lopulta kaikille tutkimusryhmille. Tutkimustulokset osoittivat, että romosotsumabi ainakin ylläpitää BMD:n paranemista denosumabin jälkeen, kun taas se on tehokkaampi aiemmin hoitamattomilla potilailla. STRUCTURE vaiheen 2 jatkotutkimus osoitti myös, että romosotsumabi paransi luun mineraalitiheyttä minimaalisesti potilasryhmässä, joka sai toisen 12 kuukauden romosotsumabihoidon denosumabin jälkeen. Tässä yhteydessä voidaan sanoa, että romosotsumabi on tehokkaampi naiiveilla potilailla, mutta tämä tilanne tuo mieleen ongelman, että kuten pelkän teriparatidin käyttö denosumabin jälkeen ei ole tarkoituksenmukaista, romosotsumabin käyttö denosumabin jälkeen saattaa heikentää sen tehoa, ja ei ehkä ole tarkoituksenmukaista tehokkuuden ja kustannusten kannalta, vaikka se ei pahentaisi sairautta. Tapaus, jonka ovat kirjoittaneet Kashii et al. Vuonna 2020 potilaalla, joka hakeutui 3 kuukauden seurannan puuttumisen jälkeen, oli 9 kuukautta viimeisestä denosumabiannoksestaan ​​hakemushetkellä. Vaikka uusia murtumia ei syntynyt, potilas siirrettiin romosotsumabihoitoon, koska denosumabilla ei voitu havaita riittävää luun mineraalitiheyden paranemista. Potilaalla, jolla ei ollut selkäkipuvalituksia siirtymähetkellä ja 1. kuukaudella, oli selkäkipuvalituksia 3. kuukauden seurannassa, mutta potilaalle tehdyssä suorassa röntgenkuvauksessa ei havaittu murtumaa ja magneettikuvaus voitiin ei suoriteta potilaan klaustrofobian vuoksi. Romosotsumabin 4. kuukautena otetussa suorassa röntgenkuvassa havaittiin yhteensä 5 uutta murtumaa rintakehän ja lannerangan tasolla. Vaikka romosotsumabihoito saatiin päätökseen tämän tapauksen kuudennen kuukauden aikana, BMD-mittauksissa ei havaittu riittävää paranemista. Krikelis et al.:n kirjoittamassa tapauksessa denosumabin käyttö lopetettiin ja romosotsumabin käyttö aloitettiin potilaalla, jolle kehittyi yksi nikamamurtuma denosumabin alaisena. 5 uutta rinta- ja lannenikaman murtumaa havaittiin 6. romosotsumabihoidon kuukautena. Tämä tilanne johtui denosumabin vieroitusvaikutuksesta, ja romosotsumabin käyttö lopetettiin ja denosumabi aloitettiin uudelleen. 1 kuukauden kuluttua potilaan selkäkipu heikkeni. Tässä vaiheessa he harkitsivat denosumabin lisäämistä uudelleen jatkaessaan romosotsumabia, koska kirjallisuutta ei ollut riittävästi, mutta he eivät voineet tehdä sitä. Kaksi julkaistua tapausta tässä hoito-ohjelmassa ja kirjallisuustiedot teriparatidin käytöstä denosumabin jälkeen osoittavat meille, että romosotsumabin lisäämisen vaikutus tulee tutkia denosumabihoitoa jatkettaessa, erityisesti potilailla, joilla on suuri reboundiin liittyvien nikamamurtumien riski, kun käytetään anabolista ainetta. hoito on suunniteltu.

Adami et al.:n tekemässä tutkimuksessa, joka on kirjallisuudessa ainoa esimerkki romosotsumabin ja denosumabin yhdistelmähoidosta, romosotsumabi aloitettiin potilailla, jotka eivät olleet aiemmin käyttäneet lääkettä ensimmäisessä kolmesta tutkimushaarasta, ja romosotsumabi lisättiin ryhmään, joka oli käyttänyt denosumabia yli 2 vuotta toisessa ryhmässä, ja denosumabihoitoa jatkettiin yksinään viimeisessä ryhmässä. Kuuden kuukauden seurannan jälkeen romosotsumabi, jota annettiin aiemmin hoitamattomille potilaille, todettiin muita hoitoja paremmin vähentävän lonkkamurtumien riskiä, ​​kun taas samanlaisia ​​tuloksia havaittiin yhdistelmähoidolla lanneluun murtumien riskin vähentämisessä. Ryhmässä, jossa denosumabia jatkettiin yksinään, murtumariskin todettiin olevan merkittävästi pienempi kuin muissa ryhmissä. Tämä tutkimus ei sisältänyt tietoja sivuvaikutuksista ja komplikaatioista.

On selvää, että kirjallisuudessa ei ole riittävästi tietoa hoidon järjestelyistä ilman denosumabin lopettamista potilailla, joilla on diagnosoitu postmenopausaalinen osteoporoosi, jolla on erittäin korkea haurausmurtumien riski, kun denosumabin jälkeen suunnitellaan siirtymistä romosotsumabiin. Tässä vaiheessa tästä aiheesta pitäisi suunnitella tutkimus. Tutkimuksemme tavoitteena on selvittää denosumabihoitoa lopettamatta aloitetun romosotsumabin tehokkuutta ja siten romosotsumabi-denosumabi-yhdistelmähoidon tehokkuutta potilailla, joilla on postmenopausaalinen osteoporoosi ja joilla on diagnosoitu erittäin korkea haurausmurtumien riski ja jotka saavat denosumabihoitoa.