Effekten af ​​Romosozumab og Denosumab kombineret behandling hos postmenopausale osteoporosepatienter med multiple skrøbelighedsfrakturer (MORD)

Osteoporose, uanset om det ledsages af lav knogleresorption, mikroarkitektonisk forringelse og skrøbelighed, fører til dårlig knoglestyrke og øget risiko for fraktur. Nedsat knoglestyrke kan også skyldes eksterne faktorer, herunder knogledannelse og resorption (omsætning), knoglegeometri (knoglestørrelse og -form) og knoglemineraltæthed (BMD), inklusive mikroarkitektur. Osteoporotiske frakturer fører til et signifikant fald i livskvalitet med øget sygelighed, dødelighed og invaliditet. Mere end 50 procent af postmenopausale hvide kvinder vil have en osteoporotisk fraktur, og kun 33 procent af ældre kvinder med hoftebrud er i stand til at leve selvstændigt.

Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har defineret diagnostiske tærskler for lav knogletæthed og osteoporose baseret på målinger af knogletæthed versus den unge voksne reference (T-score). Postmenopausale kvinder med osteoporose har nedsat knogletab og/eller oplevet forbundet knogletab.

Romosozumab er et lægemiddel, der bruges til at behandle osteoporose. Romosozumab er en FDA-godkendt humaniseret monoklonalt antistof sklerostinhæmmer, der bruges til at behandle postmenopausal osteoporose med høj risiko for fraktur, herunder patienter med en historie med osteoporotiske frakturer, dem, der har svigtet eller er tolerante over for andre tilgængelige osteoporosebehandlinger, og dem, der har svigtet eller er tolerante over for andre tilgængelige osteoporosebehandlinger. Det øger knogledannelsen og hæmmer knogleresorptionen.

For de fleste postmenopausale kvinder med osteoporose foretrækkes orale bisfosfonater som indledende behandling på grund af deres effektivitet, overkommelighed og tilgængelighed af langsigtede sikkerhedsdata. Valg af behandling bør baseres på effektivitet, sikkerhed, omkostninger, frihed og individets risiko for frakturer.

I en 2019 meta-analyse af 107 undersøgelser, der evaluerede farmakologiske behandlinger hos postmenopausale kvinder med osteoporose, viste alendronat, zoledronsyre, risdronat, denosumab, romosozumab og østrogen med gestagen sig at reducere risikoen for hoftebrud. Alendronat, zoledronsyre, rosedronat, ibandronat, denosumab, abaloparatid, teriparatid, parathyreoideahormon (1,84), romosozumab, raloxifen, bazedoxifen, lasofoxifen, østrogen med progestin, tibolon og calcitonin reducerede risikoen for vertebral fraktur. Anabolske midler (teriparatid, abaloparatid, romosozumab) og denosumab viste sig at have den højeste relative effekt, men få undersøgelser sammenlignede stofferne med hensyn til frakturforebyggelse.

Aktuelle beviser tyder på, at Romosozumab-behandling er en god mulighed for osteoporose hos postmenopausale kvinder med en historie med flere frakturer og BMD-målinger under L1-L4 eller lårhals-T-score under -3,5. Det anabolske middel romosozumab stimulerer unikt knogledannelse og hæmmer knogleresorption. Hos postmenopausale kvinder med meget høj risiko for frakturer tyder litteraturdata på, at anabolske terapier forebygger frakturer i højere grad sammenlignet med orale bisfosfonater. Romosozumab inducerer et større BMD-respons end abaloparatid eller teriparatid, men klinisk erfaring er begrænset, og langsigtede bivirkninger er usikre.

I Lancets systematiske gennemgang af osteoporosebehandling blev det anbefalet, at der blev udført langtidsopfølgning, frakturudfaldsundersøgelser for at evaluere effektiviteten af ​​kombinerede behandlinger hos patienter med høj frakturrisiko.

Kombinationsterapier refererer til sekventiel eller samtidig administration af to lægemidler. I det tidligere ARCH-studie blev der set et bedre behandlingsrespons i gruppen, der fik 70 mg/uge alendronat efter 12 måneders 210 mg/måned romosozumab-behandling sammenlignet med gruppen, der fik 70 mg/uge alendronat alene. I FRAME-studiet var nye frakturer signifikant færre i gruppen, der fik 12 måneder med 60 mg/6 måneder denosumab efter 12 måneders behandling med 210 mg/måned romosozumab sammenlignet med gruppen, der fik 12 måneder med 60 mg/6 måneder med denosumab efter 12 måneders placebo. Disse to undersøgelser var fase 3 undersøgelser, der viste effektiviteten af ​​sekventielle terapier og romosozumab i behandlingen af ​​osteoporose.

I DATA-Switch-studiet offentliggjort i Lancet i 2015, som evaluerede kombinationen og sekventielle behandlinger af teriparatid og denosumab, blev der dannet 3 grupper med i alt 48 måneders sekventielle 24-måneders behandlinger, og disse grupper fik Denosumab efter Teriparatid; Teriparatid efter Denosumab og Denosumab efter kombinationen af ​​disse to lægemidler. Resultaterne af undersøgelsen viste, at teriparatid efter denosumab ikke forhindrede tilstrækkelig frakturrisiko og ikke gav tilstrækkelig forbedring i BMD-målinger i overensstemmelse med litteraturen. Derudover viste det sig, at brugen af ​​denosumab var mere hensigtsmæssig både efter kombineret behandling og efter teriparatid alene. Den bedste BMD-forbedring blev bestemt i gruppen, der fik denosumab efter kombineret behandling.

I en undersøgelse udført af McClung et al., omfattede undersøgelsen patienter, som var i placebogruppen i de første 24 måneder af Romosozumab fase 2-studiet (NCT00896532) og blev randomiseret til placebo eller denosumab i de næste 12 måneder. I dette fase 2-studie blev 210 mg/måned romosozumab til sidst administreret til alle undersøgelsesarme. Studieresultaterne viste, at romosozumab i det mindste opretholder BMD-forbedring efter denosumab, mens det er mere effektivt hos naive patienter. STRUCTURE fase 2 forlængelsesstudiet viste også, at romosozumab gav minimal BMD-forbedring i patientgruppen, som modtog en anden 12-måneders behandling med romosozumab efter denosumab. I denne sammenhæng er det muligt at sige, at romosozumab er mere effektivt hos naive patienter, men denne situation leder tankerne hen på problemet, at ligesom brugen af ​​teriparatid alene efter denosumab ikke er passende, kan brugen af ​​romosozumab efter denosumab nedsætte dets effektivitet, og er måske ikke passende med hensyn til effektivitet og omkostninger, selvom det ikke forværrer sygdommen. I en sag skrevet af Kashii et al. i 2020 havde den patient, der ansøgte efter at have mistet sin opfølgning i 3 måneder, 9 måneder siden sin sidste denosumab-dosis på ansøgningstidspunktet. Selvom der ikke var nogen ny frakturudvikling, blev patienten skiftet til romosozumab-behandling, fordi der ikke kunne påvises tilstrækkelig BMD-forbedring med denosumab. Patienten, som ikke havde rygsmerter ved overgangen og i 1. måned, havde rygsmerter ved 3. måneds opfølgning, men der blev ikke påvist brud i den direkte røntgen, der blev foretaget på patienten, og MR kunne ikke udføres på grund af patientens klaustrofobi. I den direkte røntgen, der blev taget i den 4. måned af romosozumab, blev der påvist i alt 5 nye frakturer på thorax- og lumbalniveau. Selvom behandling med romosozumab blev afsluttet i den 6. måned af dette tilfælde, blev der ikke påvist tilstrækkelig forbedring i BMD-målinger. I en case skrevet af Krikelis et al., blev denosumab stoppet, og romosozumab blev startet hos en patient, som udviklede 1 hvirvelbrud under denosumab. Der blev påvist 5 nye thorax- og lændehvirvelfrakturer i den 6. måned af romosozumab-behandling. Denne situation blev tilskrevet denosumabs abstinenseffekt, og romosozumab blev seponeret, og denosumab blev startet igen. Efter 1 måned gik patientens rygsmerter tilbage. På dette tidspunkt overvejede de på grund af utilstrækkelig litteratur at tilføje denosumab igen, mens de fortsatte med romosozumab, men de kunne ikke gøre det. To offentliggjorte tilfælde i dette behandlingsregime og litteraturdata om brugen af ​​teriparatid efter denosumab viser os, at effekten af ​​tilføjelse af romosozumab bør undersøges under fortsat behandling med denosumab, især hos patienter med høj risiko for rebound-relaterede vertebrale frakturer, når anabolske stof behandling er planlagt.

I en undersøgelse udført af Adami et al., som er det eneste eksempel i litteraturen på kombineret behandling med Romosozumab og Denosumab, blev romosozumab startet hos lægemiddelnaive patienter i den første af de 3 undersøgelsesarme, blev romosozumab tilføjet til gruppen, der havde brugt denosumab i over 2 år i den anden gruppe, og denosumab-behandlingen blev fortsat alene i den sidste gruppe. Efter 6 måneders opfølgning blev romosozumab administreret til naive patienter fundet at være overlegen i forhold til andre behandlinger med hensyn til at reducere risikoen for hoftebrud, mens lignende resultater blev fundet med kombineret behandling til at reducere risikoen for lændefrakturer. I gruppen, hvor denosumab blev fortsat alene, blev reduktionen i frakturrisiko fundet at være signifikant mindre end i de andre grupper. Denne undersøgelse omfattede ikke oplysninger om bivirkninger og komplikationer.

Det er åbenlyst, at der mangler information i litteraturen om behandlingsordningen uden at stoppe denosumab hos patienter diagnosticeret med postmenopausal osteoporose med meget høj risiko for skrøbelighedsfrakturer, når det planlægges at skifte til romosozumab efter denosumab. På dette tidspunkt bør der planlægges en undersøgelse om dette emne. Formålet med vores undersøgelse er at undersøge effektiviteten af ​​romosozumab, som startes uden at stoppe med denosumab, og derfor effektiviteten af ​​romosozumab-denosumab kombineret behandling hos patienter med postmenopausal osteoporose diagnosticeret med en meget høj risiko for skrøbelighedsfrakturer og i behandling med denosumab.