Wirksamkeit der kombinierten Behandlung mit Romosozumab und Denosumab bei postmenopausalen Osteoporosepatienten mit multiplen Fragilitätsfrakturen (MORD)

Osteoporose, unabhängig davon, ob sie mit einer geringen Knochenresorption, einer Verschlechterung der Mikroarchitektur und Fragilität einhergeht, führt zu einer schlechten Knochenstärke und einem erhöhten Frakturrisiko. Eine verminderte Knochenstärke kann auch auf äußere Faktoren zurückzuführen sein, darunter Knochenbildung und -resorption (Umsatz), Knochengeometrie (Knochengröße und -form) und Knochenmineraldichte (BMD), einschließlich Mikroarchitektur. Osteoporotische Frakturen führen zu einer erheblichen Verschlechterung der Lebensqualität mit erhöhter Morbidität, Mortalität und Behinderung. Mehr als 50 Prozent der weißen Frauen nach der Menopause erleiden eine osteoporotische Fraktur, und nur 33 Prozent der älteren Frauen mit einer Hüftfraktur sind in der Lage, unabhängig zu leben.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat diagnostische Schwellenwerte für niedrige Knochendichte und Osteoporose definiert, die auf Messungen der Knochendichte im Vergleich zum Referenzwert für junge Erwachsene (T-Score) basieren. Postmenopausale Frauen mit Osteoporose haben einen verringerten Knochenverlust und/oder einen damit verbundenen Knochenverlust.

Romosozumab ist ein Medikament zur Behandlung von Osteoporose. Romosozumab ist ein von der FDA zugelassener humanisierter monoklonaler Antikörper-Sklerostin-Inhibitor zur Behandlung von postmenopausaler Osteoporose mit hohem Frakturrisiko, einschließlich Patienten mit osteoporotischen Frakturen in der Vorgeschichte, Patienten, bei denen andere verfügbare Osteoporosetherapien versagt haben oder diese vertragen, und Patienten, die versagt haben oder sind tolerant gegenüber anderen verfügbaren Osteoporosetherapien. Es steigert die Knochenbildung und beeinträchtigt die Knochenresorption.

Für die meisten postmenopausalen Frauen mit Osteoporose werden orale Bisphosphonate aufgrund ihrer Wirksamkeit, Erschwinglichkeit und Verfügbarkeit von Langzeitsicherheitsdaten als Ersttherapie bevorzugt. Die Auswahl der Behandlung sollte auf Wirksamkeit, Sicherheit, Kosten, Freiheit und dem individuellen Frakturrisiko basieren.

In einer Metaanalyse von 107 Studien aus dem Jahr 2019, in denen pharmakologische Behandlungen bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose untersucht wurden, wurde festgestellt, dass Alendronat, Zoledronsäure, Risdronat, Denosumab, Romosozumab und Östrogen mit Gestagen das Risiko von Hüftfrakturen verringern. Es wurde festgestellt, dass Alendronat, Zoledronsäure, Rosedronat, Ibandronat, Denosumab, Abaloparatid, Teriparatid, Parathormon (1,84), Romosozumab, Raloxifen, Bazedoxifen, Lasofoxifen, Östrogen mit Gestagen, Tibolon und Calcitonin das Risiko von Wirbelfrakturen verringern. Anabole Wirkstoffe (Teriparatid, Abaloparatid, Romosozumab) und Denosumab erwiesen sich als die höchste relative Wirksamkeit, aber nur wenige Studien verglichen die Medikamente im Hinblick auf die Frakturprävention.

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Romosozumab-Therapie eine gute Option für Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit mehreren Frakturen in der Vorgeschichte und BMD-Werten unter L1-L4 oder T-Werten des Oberschenkelhalses unter -3,5 ist. Der anabole Wirkstoff Romosozumab stimuliert auf einzigartige Weise die Knochenbildung und hemmt die Knochenresorption. Bei postmenopausalen Frauen mit sehr hohem Frakturrisiko deuten Literaturdaten darauf hin, dass anabole Therapien Frakturen im Vergleich zu oralen Bisphosphonaten stärker verhindern. Romosozumab induziert eine stärkere BMD-Reaktion als Abaloparatid oder Teriparatid, die klinischen Erfahrungen sind jedoch begrenzt und langfristige Nebenwirkungen sind ungewiss.

In der systematischen Übersichtsarbeit von Lancet zur Osteoporosebehandlung wurde empfohlen, Langzeit-Follow-up-Studien zum Frakturergebnis durchzuführen, um die Wirksamkeit kombinierter Behandlungen bei Patienten mit hohem Frakturrisiko zu bewerten.

Unter Kombinationstherapien versteht man die sequentielle oder gleichzeitige Gabe zweier Medikamente. In der vorherigen ARCH-Studie wurde in der Gruppe, die 70 mg/Woche Alendronat erhielt, nach 12-monatiger Behandlung mit 210 mg/Monat Romosozumab ein besseres Ansprechen auf die Behandlung beobachtet, verglichen mit der Gruppe, die 70 mg/Woche Alendronat allein erhielt. In der FRAME-Studie traten neue Frakturen in der Gruppe, die 12 Monate lang 60 mg/6 Monate Denosumab erhielt, nach 12 Monaten Behandlung mit 210 mg/Monat Romosozumab deutlich seltener auf als in der Gruppe, die 12 Monate lang 60 mg/6 Monate Denosumab erhielt, nach 12 Monaten Placebo. Bei diesen beiden Studien handelte es sich um Phase-3-Studien, die die Wirksamkeit von sequentiellen Therapien und Romosozumab bei der Behandlung von Osteoporose zeigten.

In der 2015 in Lancet veröffentlichten DATA-Switch-Studie, in der die Kombination und aufeinanderfolgende Behandlungen von Teriparatid und Denosumab bewertet wurden, wurden drei Gruppen mit insgesamt 48 Monaten aufeinanderfolgender 24-monatiger Behandlungen gebildet, und diese Gruppen erhielten Denosumab nach Teriparatid; Teriparatid nach Denosumab und Denosumab nach der Kombination dieser beiden Medikamente. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Teriparatid nach Denosumab das Frakturrisiko nicht ausreichend verhinderte und im Einklang mit der Literatur keine ausreichende Verbesserung der BMD-Messungen bewirkte. Darüber hinaus erwies sich der Einsatz von Denosumab sowohl nach kombinierter Behandlung als auch nach Teriparatid-Monotherapie als sinnvoller. Die beste BMD-Verbesserung wurde in der Gruppe ermittelt, die Denosumab nach kombinierter Behandlung erhielt.

In einer von McClung et al. durchgeführten Studie wurden Patienten eingeschlossen, die in den ersten 24 Monaten der Romosozumab-Phase-2-Studie (NCT00896532) in der Placebogruppe waren und für die nächsten 12 Monate randomisiert Placebo oder Denosumab zugewiesen wurden. In dieser Phase-2-Studie wurden schließlich allen Studienarmen 210 mg/Monat Romosozumab verabreicht. Die Studienergebnisse zeigten, dass Romosozumab zumindest die BMD-Verbesserung nach Denosumab aufrechterhält, während es bei unbehandelten Patienten wirksamer ist. Die STRUCTURE-Phase-2-Verlängerungsstudie zeigte außerdem, dass Romosozumab bei der Patientengruppe, die nach Denosumab eine zweite 12-monatige Romosozumab-Behandlung erhielt, zu einer minimalen Verbesserung der BMD führte. In diesem Zusammenhang kann man sagen, dass Romosozumab bei unbehandelten Patienten wirksamer ist, aber diese Situation erinnert an das Problem, dass die alleinige Anwendung von Teriparatid nach Denosumab nicht angemessen ist und die Anwendung von Romosozumab nach Denosumab seine Wirksamkeit verringern kann ist im Hinblick auf Wirksamkeit und Kosten möglicherweise nicht angemessen, auch wenn es die Krankheit nicht verschlimmert. In einem von Kashii et al. Im Jahr 2020 hatte der Patient, der den Antrag gestellt hatte, nachdem er seine Nachuntersuchung drei Monate lang verpasst hatte, zum Zeitpunkt der Antragstellung 9 Monate seit seiner letzten Denosumab-Dosis vergangen. Obwohl keine neue Frakturentwicklung auftrat, wurde der Patient auf die Behandlung mit Romosozumab umgestellt, da mit Denosumab keine ausreichende BMD-Verbesserung festgestellt werden konnte. Der Patient, der zum Zeitpunkt des Übergangs und im 1. Monat keine Rückenschmerzen hatte, hatte bei der Nachuntersuchung im 3. Monat Rückenschmerzen, aber in der direkten Röntgenaufnahme des Patienten wurde keine Fraktur festgestellt, und die MRT konnte dies nicht tun wegen der Klaustrophobie des Patienten nicht durchgeführt werden. In der direkten Röntgenaufnahme im 4. Monat der Romosozumab-Therapie wurden insgesamt 5 neue Frakturen im Brust- und Lendenbereich festgestellt. Obwohl die Behandlung mit Romosozumab in diesem Fall im 6. Monat abgeschlossen war, konnte bei den BMD-Messungen keine ausreichende Verbesserung festgestellt werden. In einem Fall von Krikelis et al. wurde bei einem Patienten, der unter Denosumab eine Wirbelfraktur erlitt, die Denosumab-Therapie abgesetzt und die Behandlung mit Romosozumab begonnen. Im 6. Monat der Romosozumab-Behandlung wurden 5 neue Brust- und Lendenwirbelfrakturen festgestellt. Diese Situation wurde auf den Entzugseffekt von Denosumab zurückgeführt, und Romosozumab wurde abgesetzt und mit Denosumab erneut begonnen. Nach einem Monat gingen die Rückenschmerzen des Patienten zurück. Zu diesem Zeitpunkt wurde aufgrund unzureichender Literatur darüber nachgedacht, unter Fortführung von Romosozumab erneut Denosumab hinzuzufügen, konnte dies jedoch nicht tun. Zwei veröffentlichte Fälle in diesem Behandlungsschema und Literaturdaten zur Verwendung von Teriparatid nach Denosumab zeigen uns, dass die Wirkung der Zugabe von Romosozumab während der Fortsetzung der Behandlung mit Denosumab untersucht werden sollte, insbesondere bei Patienten mit einem hohen Risiko für reboundbedingte Wirbelfrakturen, wenn ein anaboles Mittel angewendet wird Behandlung ist geplant.

In einer von Adami et al. durchgeführten Studie, die das einzige Beispiel in der Literatur zur kombinierten Behandlung mit Romosozumab und Denosumab darstellt, wurde Romosozumab bei medikamentennaiven Patienten im ersten der 3 Studienarme begonnen, Romosozumab wurde der Gruppe hinzugefügt, die Die zweite Gruppe hatte Denosumab seit mehr als zwei Jahren eingenommen, und in der letzten Gruppe wurde die Behandlung mit Denosumab allein fortgesetzt. Nach einer Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten erwies sich die Gabe von Romosozumab an naive Patienten gegenüber anderen Behandlungen bei der Verringerung des Risikos von Hüftfrakturen als überlegen, während bei einer kombinierten Behandlung ähnliche Ergebnisse bei der Verringerung des Risikos von Lumbalfrakturen erzielt wurden. In der Gruppe, in der Denosumab allein weitergeführt wurde, war die Reduzierung des Frakturrisikos deutlich geringer als in den anderen Gruppen. Diese Studie enthielt keine Informationen zu Nebenwirkungen und Komplikationen.

Es ist offensichtlich, dass es in der Literatur an Informationen über die Behandlungsanordnung ohne Absetzen von Denosumab bei Patienten mit diagnostizierter postmenopausaler Osteoporose und einem sehr hohen Risiko für Fragilitätsfrakturen mangelt, wenn nach Denosumab eine Umstellung auf Romosozumab geplant ist. An dieser Stelle sollte eine Studie zu diesem Thema geplant werden. Ziel unserer Studie ist es, die Wirksamkeit von Romosozumab zu untersuchen, die ohne Absetzen von Denosumab begonnen wird, und damit die Wirksamkeit der kombinierten Behandlung mit Romosozumab und Denosumab bei Patienten mit postmenopausaler Osteoporose, bei denen ein sehr hohes Risiko für Fragilitätsfrakturen diagnostiziert wurde und die eine Denosumab-Behandlung erhalten.