다발성 취약 골절이 있는 폐경기 골다공증 환자에서 Romosozumab과 Denosumab 병용요법의 유효성 (MORD)

골흡수 저하, 미세구조 악화, 취약성을 동반하는 골다공증은 뼈의 강도를 저하시키고 골절 위험을 증가시킵니다. 뼈 강도 감소는 뼈 형성 및 흡수(회전율), 뼈의 기하학적 구조(뼈 크기 및 모양), 미세구조를 포함한 골밀도(BMD) 등의 외부 요인으로 인해 발생할 수도 있습니다. 골다공증성 골절은 이환율, 사망률 및 장애 증가와 함께 삶의 질을 크게 저하시킵니다. 폐경 후 백인 여성의 50% 이상이 골다공증성 골절을 겪게 되며 고관절 골절이 있는 노년 여성의 33%만이 독립적으로 생활할 수 있습니다.

세계보건기구(WHO)는 젊은 성인 기준(T 점수) 대비 골밀도 측정을 기반으로 낮은 골밀도 및 골다공증에 대한 진단 기준을 정의했습니다. 골다공증이 있는 폐경기 여성은 뼈 손실이 감소하거나 관련 뼈 손실을 경험했습니다.

Romosozumab은 골다공증 치료에 사용되는 약물입니다. 로모소주맙(Romosozumab)은 골다공증성 골절 병력이 있는 환자, 다른 골다공증 치료법에 실패했거나 내약성이 있는 환자, 골절 위험이 높은 폐경기 골다공증 치료에 사용되는 FDA 승인 인간화 단일클론항체 스클레로스틴 억제제이다. 다른 골다공증 치료법에 내성이 있습니다. 뼈 형성을 증가시키고 뼈 흡수를 손상시킵니다.

대부분의 골다공증이 있는 폐경기 여성의 경우 경구용 비스포스포네이트가 효능, 경제성, 장기 안전성 데이터 가용성 때문에 초기 치료법으로 선호됩니다. 치료법 선택은 효능, 안전성, 비용, 자유도, 개인의 골절 위험을 토대로 이루어져야 합니다.

골다공증이 있는 폐경기 여성의 약리학적 치료를 평가한 107개 연구에 대한 2019년 메타 분석에서, 알렌드로네이트, 졸레드론산, 리스드로네이트, 데노수맙, 로모소주맙, 에스트로겐과 프로게스틴이 고관절 골절 위험을 줄이는 것으로 나타났습니다. 알렌드로네이트, 졸레드론산, 로즈드로네이트, 이반드로네이트, 데노수맙, 아발로파라티드, 테리파라티드, 부갑상선 호르몬(1.84), 로모소주맙, 랄록시펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 프로게스틴 함유 에스트로겐, 티볼론 및 칼시토닌은 척추 골절의 위험을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다. 동화작용제(테리파라타이드, 아발로파라타이드, 로모소주맙)와 데노수맙은 상대적 효능이 가장 높은 것으로 밝혀졌지만 골절 예방 측면에서 두 약물을 비교한 연구는 거의 없습니다.

현재 증거에 따르면 Romosozumab 요법은 다발성 골절 이력이 있고 BMD 측정값이 L1-L4 미만이거나 대퇴경부 T-점수가 -3.5 미만인 폐경기 여성의 골다공증에 대한 좋은 옵션입니다. 동화작용제인 로모소주맙은 뼈 형성을 독특하게 자극하고 뼈 흡수를 억제합니다. 골절 위험이 매우 높은 폐경기 여성의 경우 문헌 데이터에 따르면 동화작용 요법은 경구용 비스포스포네이트에 비해 골절을 더 많이 예방하는 것으로 나타났습니다. Romosozumab은 abaloparatide나 teriparatide보다 더 큰 골밀도 반응을 유도하지만 임상 경험이 제한적이고 장기적인 부작용은 불확실합니다.

골다공증 치료에 대한 Lancet의 체계적 검토에서는 골절 위험이 높은 환자에서 병용 치료의 효과를 평가하기 위해 장기 추적 관찰, 골절 결과 연구를 수행할 것을 권장했습니다.

병용 요법은 두 가지 약물을 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 말합니다. 이전 ARCH 연구에서는 알렌드로네이트 단독 투여군에 비해 12개월간 210mg/월 로모소주맙 치료 후 70mg/주 알렌드로네이트를 투여한 그룹에서 더 나은 치료 반응이 나타났습니다. FRAME 연구에서는 12개월간 위약 투여 후 60mg/6개월 데노수맙을 12개월간 투여한 군에 비해 로모소주맙 210mg/월 투여 후 12개월간 데노수맙 60mg/6개월 투여군에서 새로운 골절 발생률이 유의하게 적었다. 이 두 연구는 골다공증 치료에서 순차치료제와 로모소주맙의 효능을 입증한 3상 연구였다.

2015년 Lancet에 발표된 DATA-Switch 연구에서는 테리파라타이드와 데노수맙의 병용 및 순차 치료를 평가한 연구에서 3개 그룹을 구성해 총 48개월간 24개월 순차 치료를 진행했으며 이들 그룹에는 테리파라타이드 투여 후 데노수맙을 투여했다. Denosumab 이후에는 Teriparatide를, 이 두 약물을 병용한 이후에는 Denosumab을 사용합니다. 연구 결과, 데노수맙 이후 테리파라티드는 문헌과 일치하게 골절 위험을 충분히 예방하지 못했으며 골밀도 측정에서 충분한 개선을 제공하지 못한 것으로 나타났습니다. 또한, 병용요법 후와 테리파라타이드 단독요법 모두에서 데노수맙의 사용이 더 적합한 것으로 나타났다. 병용요법 후 데노수맙을 투여한 군에서 골밀도 개선이 가장 좋은 것으로 나타났다.

McClung 등이 수행한 연구에서 이 연구에는 Romosozumab 2상 연구(NCT00896532)의 첫 24개월 동안 위약군에 속했고 다음 12개월 동안 위약 또는 데노수맙에 무작위 배정된 환자가 포함되었습니다. 이 2상 연구에서는 최종적으로 모든 연구군에 210mg/월의 romosozumab을 투여했습니다. 연구 결과에 따르면 로모소주맙은 데노수맙 이후에 최소한 BMD 개선을 유지하는 반면, 경험이 없는 환자에게는 더 효과적이었습니다. STRUCTURE 2상 연장 연구에서도 데노수맙 이후 12개월간 로모소주맙 2차 치료를 받은 환자군에서 로모소주맙이 최소한의 골밀도 개선을 제공한 것으로 나타났다. 이러한 맥락에서 볼 때, 무경험 환자에서는 로모소주맙이 더 효과적이라고 할 수 있으나, 이러한 상황은 데노수맙 이후에 테리파라타이드 단독 사용이 적절하지 않은 것처럼 데노수맙 이후에 로모소주맙을 사용하는 것이 효과를 감소시킬 수 있다는 문제를 상기시킨다. 질병을 악화시키지 않더라도 효과와 비용 측면에서 적절하지 않을 수 있습니다. IKashii et al.이 작성한 사례에서. 2020년 3개월간 추적관찰을 놓친 후 신청한 환자는 신청 당시 마지막 데노수맙 투여일로부터 9개월이 지난 상태였다. 새로운 골절 발생은 없었으나, denosumab으로 충분한 골밀도 호전이 확인되지 않아 romosozumab 치료로 전환하였다. 전환 당시와 1개월째에는 허리통증을 호소하지 않았던 환자는 3개월째 추시 시 허리통증을 호소하였으나, 환자에게 시행한 직접 방사선 촬영에서는 골절이 발견되지 않았고, MRI에서도 골절은 발견되지 않았다. 환자의 폐소공포증으로 인해 수행되지 않습니다. 로모소주맙 투여 4개월차에 촬영한 직접 방사선 사진에서 흉추와 요추 부위에 총 5개의 새로운 골절이 발견됐다. 본 증례에서는 6개월째에 romosozumab 치료가 종료되었으나 골밀도 측정에서는 충분한 호전이 확인되지 않았다. Krikelis 등이 작성한 사례에서는 denosumab을 투여한 후 1개의 척추 골절이 발생한 환자에서 denosumab을 중단하고 romosozumab을 시작했습니다. 로모소주맙 치료 6개월째에 흉추 및 요추 골절이 5건 새로 발견됐다. 이러한 상황은 데노수맙의 금단효과에 따른 것으로 판단되어 로모소주맙을 중단하고 데노수맙을 다시 투여하였다. 1개월 후, 환자의 허리 통증은 호전되었습니다. 이때 문헌이 부족해 로모소주맙을 지속하면서 데노수맙을 다시 추가하는 것을 고려했으나 하지 못했다. 이 치료법에서 발표된 2건의 사례와 데노수맙 이후 테리파라타이드 사용에 관한 문헌 데이터는 데노수맙 치료를 계속하는 동안 로모소주맙 추가 효과를 조사해야 한다는 것을 보여줍니다. 특히 동화작용제를 투여할 때 반동 관련 척추 골절의 위험이 높은 환자의 경우 더욱 그렇습니다. 치료가 계획되어 있습니다.

Romosozumab과 Denosumab의 병용 치료에 대한 문헌의 유일한 예인 Adami et al.의 연구에서 romosozumab은 3개 연구군 중 첫 번째로 약물 경험이 없는 환자를 대상으로 시작되었으며, romosozumab은 다음 그룹에 추가되었습니다. 두 번째 그룹에서는 2년 이상 데노수맙을 사용하였고, 마지막 그룹에서는 데노수맙 단독 치료를 지속하였다. 6개월 추적 관찰 결과, 경험이 없는 환자에게 투여한 로모소주맙은 고관절 골절 위험 감소에 있어서 다른 치료법에 비해 우월한 것으로 나타났으며, 요추 골절 위험 감소에서는 병용요법에서도 유사한 결과가 나타났다. I데노수맙 단독 투여군에서는 다른 군에 비해 골절위험 감소폭이 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 본 연구에는 부작용 및 합병증에 대한 정보가 포함되지 않았습니다.

데노수맙 이후 로모소주맙으로 전환을 계획하고 있는 취약 골절 위험이 매우 높은 폐경기 골다공증으로 진단된 환자에서 데노수맙을 중단하지 않는 치료 방식에 대한 문헌 정보가 부족한 것은 분명하다. 이 시점에서 이 주제에 대한 연구가 계획되어야 한다. 본 연구의 목적은 취약 골절 위험이 매우 높은 것으로 진단되고 데노수맙 치료를 받고 있는 폐경기 골다공증 환자를 대상으로 데노수맙을 중단하지 않고 시작하는 로모소주맙의 유효성과 그에 따른 로모소주맙-데노수맙 병용요법의 유효성을 알아보는 것이다.