Effekten av Romosozumab og Denosumab kombinert behandling hos postmenopausale osteoporosepasienter med multiple skjørhetsfrakturer (MORD)

Osteoporose, enten den er ledsaget av lav benresorpsjon, mikroarkitektonisk forringelse og skjørhet, fører til dårlig beinstyrke og økt risiko for brudd. Redusert beinstyrke kan også skyldes eksterne faktorer, inkludert bendannelse og resorpsjon (omsetning), beingeometri (beinstørrelse og -form) og benmineraltetthet (BMD), inkludert mikroarkitektur. Osteoporotiske frakturer fører til en betydelig reduksjon i livskvalitet med økt sykelighet, dødelighet og funksjonshemming. Mer enn 50 prosent av postmenopausale hvite kvinner vil ha et osteoporotisk brudd, og bare 33 prosent av eldre kvinner med hoftebrudd er i stand til å leve selvstendig.

Verdens helseorganisasjon (WHO) har definert diagnostiske terskler for lav bentetthet og osteoporose basert på målinger av bentetthet versus referansen for unge voksne (T-skår). Postmenopausale kvinner med osteoporose har redusert bentap og/eller opplevd assosiert bentap.

Romosozumab er et legemiddel som brukes til å behandle osteoporose. Romosozumab er en FDA-godkjent humanisert monoklonalt antistoff sklerostinhemmer som brukes til å behandle postmenopausal osteoporose med høy risiko for brudd, inkludert pasienter med en historie med osteoporotiske frakturer, de som har mislyktes eller er tolerante overfor andre tilgjengelige osteoporosebehandlinger, og de som har mislyktes eller er tolerante for andre tilgjengelige osteoporosebehandlinger. Det øker bendannelsen og svekker benresorpsjonen.

For de fleste postmenopausale kvinner med osteoporose er orale bisfosfonater foretrukket som initial terapi på grunn av deres effektivitet, rimelige priser og tilgjengeligheten av langsiktige sikkerhetsdata. Behandlingsvalg bør være basert på effekt, sikkerhet, kostnad, frihet og individets risiko for brudd.

I en metaanalyse fra 2019 av 107 studier som evaluerte farmakologiske behandlinger hos postmenopausale kvinner med osteoporose, ble alendronat, zoledronsyre, risdronat, denosumab, romosozumab og østrogen med gestagen funnet å redusere risikoen for hoftebrudd. Alendronat, zoledronsyre, rosedronat, ibandronat, denosumab, abaloparatid, teriparatid, paratyreoideahormon (1,84), romosozumab, raloksifen, bazedoksifen, lasofoksifen, østrogen med gestagen, tibolon og kalsitonin reduserer risikoen for vertebral. Anabole midler (teriparatid, abaloparatid, romosozumab) og denosumab ble funnet å ha høyest relativ effekt, men få studier sammenlignet medikamentene når det gjelder forebygging av brudd.

Nåværende bevis tyder på at Romosozumab-behandling er et godt alternativ for osteoporose hos postmenopausale kvinner med en historie med flere frakturer og BMD-målinger under L1-L4 eller lårhals T-score under -3,5. Det anabole middelet romosozumab stimulerer unikt beindannelse og hemmer benresorpsjon. Hos postmenopausale kvinner med svært høy risiko for brudd tyder litteraturdata på at anabole terapier forebygger brudd i større grad sammenlignet med orale bisfosfonater. Romosozumab induserer en større BMD-respons enn abaloparatid eller teriparatid, men klinisk erfaring er begrenset og langsiktige bivirkninger er usikre.

I Lancets systematiske gjennomgang av osteoporosebehandling ble det anbefalt at langtidsoppfølging, frakturutfallsstudier ble utført for å evaluere effektiviteten av kombinerte behandlinger hos pasienter med høy bruddrisiko.

Kombinasjonsterapi refererer til sekvensiell eller samtidig administrering av to legemidler. I den forrige ARCH-studien ble det sett en bedre behandlingsrespons i gruppen som fikk 70 mg/uke alendronat etter 12 måneder med 210 mg/måned romosozumab-behandling sammenlignet med gruppen som fikk 70 mg/uke alendronat alene. I FRAME-studien var nye frakturer signifikant færre i gruppen som fikk 12 måneder med 60 mg/6 måneder denosumab etter 12 måneders behandling med 210 mg/måned romosozumab sammenlignet med gruppen som fikk 12 måneder med 60 mg/6 måneder med denosumab etter 12 måneder med placebo. Disse to studiene var fase 3-studier som viste effekten av sekvensielle terapier og romosozumab i behandlingen av osteoporose.

I DATA-Switch-studien publisert i Lancet i 2015, som evaluerte kombinasjonen og sekvensielle behandlinger av teriparatid og denosumab, ble det dannet 3 grupper med totalt 48 måneder med sekvensielle 24-måneders behandlinger, og disse gruppene ble gitt Denosumab etter Teriparatid; Teriparatid etter Denosumab og Denosumab etter kombinasjonen av disse to legemidlene. Resultatene av studien viste at teriparatid etter denosumab ikke forhindret tilstrekkelig frakturrisiko og ikke ga tilstrekkelig forbedring i BMD-målinger, i tråd med litteraturen. I tillegg ble bruk av denosumab funnet å være mer hensiktsmessig både etter kombinert behandling og etter teriparatid alene. Den beste BMD-forbedringen ble bestemt i gruppen som fikk denosumab etter kombinert behandling.

I en studie utført av McClung et al., inkluderte studien pasienter som var i placebogruppen i de første 24 månedene av Romosozumab fase 2-studien (NCT00896532) og ble randomisert til placebo eller denosumab i de neste 12 månedene. I denne fase 2-studien ble 210 mg/måned romosozumab til slutt administrert til alle studiearmene. Studieresultatene viste at romosozumab i det minste opprettholder BMD-forbedring etter denosumab, mens det er mer effektivt hos naive pasienter. STRUCTURE fase 2 utvidelsesstudien viste også at romosozumab ga minimal BMD-forbedring i pasientgruppen som fikk en andre kur med 12 måneders romosozumab-behandling etter denosumab. I denne sammenhengen er det mulig å si at romosozumab er mer effektivt hos naive pasienter, men denne situasjonen bringer tankene på problemet at i likhet med bruk av teriparatid alene etter denosumab ikke er hensiktsmessig, kan bruk av romosozumab etter denosumab redusere dets effektivitet, og er kanskje ikke hensiktsmessig med tanke på effektivitet og kostnad, selv om det ikke forverrer sykdommen. I en sak skrevet av Kashii et al. i 2020 hadde pasienten som søkte etter å ha mistet oppfølgingen i 3 måneder 9 måneder siden siste denosumab-dose på søknadstidspunktet. Selv om det ikke var noen ny frakturutvikling, ble pasienten byttet til romosozumab-behandling fordi tilstrekkelig BMD-forbedring ikke kunne påvises med denosumab. Pasienten, som ikke hadde ryggsmerter ved overgangen og 1. måned, hadde ryggsmerter ved 3. måneds oppfølging, men det ble ikke påvist brudd i den direkte røntgen som ble utført på pasienten og MR kunne ikke utføres på grunn av pasientens klaustrofobi. I den direkte røntgen tatt i 4. måned av romosozumab ble det påvist totalt 5 nye frakturer på thorax- og lumbalnivå. Selv om behandling med romosozumab ble fullført i den 6. måneden av dette tilfellet, ble det ikke påvist tilstrekkelig forbedring i BMD-målinger. I en sak skrevet av Krikelis et al. ble denosumab stoppet og romosozumab startet hos en pasient som utviklet 1 vertebralt brudd under denosumab. 5 nye thorax- og lumbale vertebrale frakturer ble oppdaget i den 6. måneden med romosozumab-behandling. Denne situasjonen ble tilskrevet abstinenseffekten av denosumab, og romosozumab ble seponert og denosumab startet på nytt. Etter 1 måned gikk pasientens ryggsmerter tilbake. På dette tidspunktet, på grunn av utilstrekkelig litteratur, vurderte de å legge til denosumab igjen mens de fortsatte med romosozumab, men de kunne ikke gjøre det. To publiserte tilfeller i dette behandlingsregimet og litteraturdata om bruk av teriparatid etter denosumab viser oss at effekten av å legge til romosozumab bør undersøkes under fortsatt behandling med denosumab, spesielt hos pasienter med høy risiko for rebound-relaterte vertebrale frakturer, når anabole agenser behandling er planlagt.

I en studie utført av Adami et al., som er det eneste eksemplet i litteraturen på kombinert behandling med Romosozumab og Denosumab, ble romosozumab startet hos medikamentnaive pasienter i den første av de tre studiearmene, ble romosozumab lagt til gruppen som hadde brukt denosumab i over 2 år i den andre gruppen, og denosumab-behandlingen ble fortsatt alene i den siste gruppen. Etter 6 måneders oppfølging ble romosozumab administrert til naive pasienter funnet å være overlegen andre behandlinger for å redusere risikoen for hoftebrudd, mens lignende resultater ble funnet med kombinert behandling for å redusere risikoen for lumbale frakturer. I gruppen der denosumab ble behandlet alene, ble reduksjonen i frakturrisiko funnet å være signifikant mindre enn i de andre gruppene. Denne studien inkluderte ikke informasjon om bivirkninger og komplikasjoner.

Det er åpenbart at det mangler informasjon i litteraturen om behandlingsopplegget uten seponering av denosumab hos pasienter diagnostisert med postmenopausal osteoporose med svært høy risiko for skjøre frakturer, når det planlegges å gå over til romosozumab etter denosumab. På dette tidspunktet bør det planlegges en studie om dette emnet. Målet med vår studie er å undersøke effektiviteten av romosozumab, som startes uten å stoppe denosumab, og derfor effektiviteten av romosozumab-denosumab kombinert behandling hos pasienter med postmenopausal osteoporose diagnostisert med svært høy risiko for skjøre frakturer og som får denosumab-behandling.