Eficacia del tratamiento combinado de romosozumab y denosumab en pacientes con osteoporosis posmenopáusicas con múltiples fracturas por fragilidad (MORD)

La osteoporosis, ya sea acompañada de baja resorción ósea, deterioro de la microarquitectura y fragilidad, conduce a una resistencia ósea deficiente y a un mayor riesgo de fractura. La disminución de la resistencia ósea también puede deberse a factores externos que incluyen la formación y resorción ósea (rotación), la geometría ósea (tamaño y forma del hueso) y la densidad mineral ósea (DMO), incluida la microarquitectura. Las fracturas osteoporóticas provocan una disminución significativa de la calidad de vida con un aumento de la morbilidad, la mortalidad y la discapacidad. Más del 50 por ciento de las mujeres blancas posmenopáusicas tendrán una fractura osteoporótica, y sólo el 33 por ciento de las mujeres mayores con una fractura de cadera pueden vivir de forma independiente.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha definido umbrales de diagnóstico para la baja densidad ósea y la osteoporosis basándose en mediciones de la densidad ósea versus la referencia de adultos jóvenes (puntuación T). Las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis tienen una menor pérdida ósea y/o experimentan una pérdida ósea asociada.

Romosozumab es un fármaco utilizado para tratar la osteoporosis. Romosozumab es un anticuerpo monoclonal humanizado inhibidor de la esclerostina aprobado por la FDA que se utiliza para tratar la osteoporosis posmenopáusica con alto riesgo de fractura, incluidos pacientes con antecedentes de fracturas osteoporóticas, aquellos que han fracasado o son tolerantes a otras terapias disponibles para la osteoporosis y aquellos que han fracasado o son tolerantes a otras terapias disponibles para la osteoporosis. Aumenta la formación ósea y perjudica la resorción ósea.

Para la mayoría de las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, se prefieren los bifosfonatos orales como tratamiento inicial debido a su eficacia, asequibilidad y disponibilidad de datos de seguridad a largo plazo. La selección del tratamiento debe basarse en la eficacia, la seguridad, el costo, la libertad y el riesgo de fractura del individuo.

En un metanálisis de 2019 de 107 estudios que evaluaron tratamientos farmacológicos en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, se encontró que el alendronato, el ácido zoledrónico, el risdronato, el denosumab, el romosozumab y el estrógeno con progestina reducen el riesgo de fracturas de cadera. Se encontró que el alendronato, el ácido zoledrónico, el rosedronato, el ibandronato, el denosumab, la abaloparatida, la teriparatida, la hormona paratiroidea (1,84), el romosozumab, el raloxifeno, el bazedoxifeno, el lasofoxifeno, el estrógeno con progestina, la tibolona y la calcitonina reducen el riesgo de fracturas vertebrales. Se encontró que los agentes anabólicos (teriparatida, abaloparatida, romosozumab) y denosumab tenían la mayor eficacia relativa, pero pocos estudios compararon los fármacos en términos de prevención de fracturas.

La evidencia actual sugiere que la terapia con romosozumab es una buena opción para la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con antecedentes de fracturas múltiples y mediciones de DMO por debajo de L1-L4 o puntuaciones T del cuello femoral por debajo de -3,5. El agente anabólico romosozumab estimula de forma única la formación ósea e inhibe la resorción ósea. En mujeres posmenopáusicas con un riesgo muy alto de fractura, los datos de la literatura sugieren que las terapias anabólicas previenen las fracturas en mayor medida en comparación con los bifosfonatos orales. Romosozumab induce una mayor respuesta de DMO que abaloparatida o teriparatida, pero la experiencia clínica es limitada y los efectos secundarios a largo plazo son inciertos.

En la revisión sistemática de Lancet sobre el tratamiento de la osteoporosis, se recomendó que se realizaran estudios de seguimiento a largo plazo sobre los resultados de las fracturas para evaluar la eficacia de los tratamientos combinados en pacientes con alto riesgo de fracturas.

Las terapias combinadas se refieren a la administración secuencial o simultánea de dos fármacos. En el estudio ARCH anterior, se observó una mejor respuesta al tratamiento en el grupo que recibió 70 mg/semana de alendronato después de 12 meses de tratamiento con 210 mg/mes de romosozumab en comparación con el grupo que recibió 70 mg/semana de alendronato solo. En el estudio FRAME, las nuevas fracturas fueron significativamente menores en el grupo que recibió 12 meses de 60 mg/6 meses de denosumab después de 12 meses de tratamiento con 210 mg/mes de romosozumab en comparación con el grupo que recibió 12 meses de 60 mg/6 meses de denosumab después de 12 meses de placebo. Estos dos estudios fueron estudios de fase 3 que demostraron la eficacia de las terapias secuenciales y romosozumab en el tratamiento de la osteoporosis.

En el estudio DATA-Switch publicado en Lancet en 2015, que evaluó la combinación y tratamientos secuenciales de teriparatida y denosumab, se formaron 3 grupos con un total de 48 meses de tratamientos secuenciales de 24 meses, y a estos grupos se les administró Denosumab después de Teriparatida; Teriparatida después de Denosumab y Denosumab después de la combinación de estos dos fármacos. Los resultados del estudio mostraron que la teriparatida después de denosumab no previno un riesgo suficiente de fracturas y no proporcionó una mejora suficiente en las mediciones de la DMO, de acuerdo con la literatura. Además, se encontró que el uso de denosumab era más apropiado tanto después del tratamiento combinado como después de teriparatida sola. La mejor mejora de la DMO se determinó en el grupo que recibió denosumab después del tratamiento combinado.

En un estudio realizado por McClung et al., el estudio incluyó a pacientes que estaban en el grupo de placebo en los primeros 24 meses del estudio de fase 2 de Romosozumab (NCT00896532) y fueron asignados al azar a placebo o denosumab durante los siguientes 12 meses. En este estudio de fase 2, finalmente se administraron 210 mg/mes de romosozumab a todos los brazos del estudio. Los resultados del estudio mostraron que romosozumab al menos mantiene la mejora de la DMO después de denosumab, mientras que es más eficaz en pacientes sin tratamiento previo. El estudio de extensión de fase 2 STRUCTURE también mostró que romosozumab proporcionó una mejora mínima de la DMO en el grupo de pacientes que recibió un segundo ciclo de tratamiento con romosozumab de 12 meses después de denosumab. En este contexto, es posible decir que romosozumab es más efectivo en pacientes naive, pero esta situación trae a la mente el problema de que al igual que el uso de teriparatida sola después de denosumab no es apropiado, el uso de romosozumab después de denosumab puede disminuir su efectividad, y puede no ser apropiado en términos de efectividad y costo, incluso si no empeora la enfermedad. En un caso escrito por Kashii et al. en 2020, el paciente que aplicó después de faltar a su seguimiento durante 3 meses tenía 9 meses desde su última dosis de denosumab al momento de la solicitud. Aunque no se produjo ninguna nueva fractura, se cambió al paciente al tratamiento con romosozumab porque no se pudo detectar una mejora suficiente de la DMO con denosumab. El paciente, que no tenía quejas de dolor de espalda en el momento de la transición y en el primer mes, tuvo quejas de dolor de espalda en el tercer mes de seguimiento, pero no se detectó fractura en la radiografía directa realizada al paciente y la resonancia magnética pudo No se puede realizar debido a la claustrofobia del paciente. En la radiografía directa tomada en el 4º mes de romosozumab se detectaron un total de 5 nuevas fracturas a nivel torácico y lumbar. Aunque el tratamiento con romosozumab se completó en el sexto mes de este caso, no se detectó una mejora suficiente en las mediciones de la DMO. En un caso escrito por Krikelis et al., se suspendió el denosumab y se inició romosozumab en un paciente que desarrolló 1 fractura vertebral bajo el tratamiento con denosumab. Se detectaron 5 nuevas fracturas vertebrales torácicas y lumbares en el sexto mes de tratamiento con romosozumab. Esta situación se atribuyó al efecto de abstinencia del denosumab, por lo que se suspendió romosozumab y se inició nuevamente denosumab. Después de 1 mes, el dolor de espalda del paciente disminuyó. En este punto, debido a la literatura insuficiente, consideraron agregar denosumab nuevamente mientras continuaban con romosozumab, pero no pudieron hacerlo. Dos casos publicados en este régimen de tratamiento y los datos de la literatura sobre el uso de teriparatida después de denosumab nos muestran que el efecto de agregar romosozumab debe investigarse mientras se continúa el tratamiento con denosumab, especialmente en pacientes con un alto riesgo de fracturas vertebrales relacionadas con el rebote, cuando el agente anabólico se planifica el tratamiento.

En un estudio realizado por Adami et al., que es el único ejemplo en la literatura sobre el tratamiento combinado con Romosozumab y Denosumab, se inició romosozumab en pacientes sin tratamiento previo en el primero de los 3 brazos del estudio, se añadió romosozumab al grupo que habían estado usando denosumab durante más de 2 años en el segundo grupo, y el tratamiento con denosumab continuó solo en el último grupo. Después de 6 meses de seguimiento, se encontró que romosozumab administrado a pacientes naive era superior a otros tratamientos para reducir el riesgo de fracturas de cadera, mientras que se encontraron resultados similares con el tratamiento combinado para reducir el riesgo de fracturas lumbares. En el grupo en el que se continuó con denosumab solo, se encontró que la reducción del riesgo de fractura fue significativamente menor que en los otros grupos. Este estudio no incluyó información sobre efectos secundarios y complicaciones.

Es evidente que falta información en la literatura sobre la pauta de tratamiento sin suspender denosumab en pacientes diagnosticadas de osteoporosis posmenopáusica con muy alto riesgo de fracturas por fragilidad, cuando se prevé cambiar a romosozumab después de denosumab. En este punto, debería planificarse un estudio sobre este tema. El objetivo de nuestro estudio es investigar la eficacia de romosozumab, que se inicia sin suspender denosumab, y por tanto la eficacia del tratamiento combinado romosozumab-denosumab en pacientes con osteoporosis posmenopáusica diagnosticadas con muy alto riesgo de fracturas por fragilidad y que reciben tratamiento con denosumab.