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EncorafenibとBinimetinibに続いて、BRAF変異体黒色腫および症候性脳転移患者におけるセミプリマブとフィアンリマブが続きます (ENCEFALO)

2025年9月26日 更新者：Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma

フェーズII、シングルアーム、エンコラフェニブとビニメチニブの活性を評価するための多施設臨床試験に続いて、BRAF変異メラノーマおよび症候性脳転移の患者におけるセミプリマブとフィアンリマブが続く

進行および転移性黒色腫患者の脳転移は、この患者集団の頻繁な合併症と罹患率と死亡率の重大な原因です。 脳転移の発生率が転移性黒色腫患者で増加し続けるにつれて、効果的な治療法を特定することが緊急です。

Encefaloは、Simon Design 2段階のミニマックスに続いて、BRAF変異メラノーマおよび症候性脳転移患者のエンコラフェニブとビニメチニブの活性を評価するために設計された、フェーズII、片腕、多施設臨床試験です。

目的の主な主なものは、BRAF閉合された黒色腫と症状の脳転移を有する患者におけるエンコラフェニブとビニメチニブの6か月の頭蓋内進行のない生存率（ICPFS）の割合を評価することです。

試験仮説は次のとおりです。BRAF変異メラノーマおよび症候性脳転移の患者については、約2か月間（すなわち8週間）エンコラフェニブとビニメチニブ（EB）による誘導治療に続いて、CEM204症状の歴史的コントロールと比較して、歴史的コントロールで歴史的制御と比較して、6か月のICPFSレートが40％を使用できます。

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

詳細な説明

  1. ラショナル

    脳転移の背景を持つ黒色腫

    進行および転移性黒色腫患者の脳転移は、この患者集団の頻繁な合併症と罹患率と死亡率の重大な原因です。 脳転移の発生率が転移性黒色腫患者で増加し続けるにつれて、効果的な治療法を特定することが緊急です。

    最近のデータは、転移性黒色腫患者の50％以下の脳転移の発生率を示しています（Chukwueke U et al 2016）。 これは通常、全身性疾患の後期合併症であるため、黒色腫関連の脳転移は、有意な神経学的罹患率と約9か月の治療による全生存期間の中央値と関連しています（Ramanujam et al 2015）。 生存を予測する要因には、年齢、性能状態、および脳転移の数が含まれます。これらは、黒色腫特異的等級の予後評価として要約されています（Sperduto Pw et al 2010）。

    脳転移のある黒色腫患者の全身療法

    BRAF変化した黒色腫と症候性脳転移（SBM）の患者は、満たされていない医学的ニーズが高い。 CM204およびABCの研究（Tawbi Ha et al 2021）によると、イピリムマブとニボルマブによる治療は、無症候性疾患の患者で最良の結果をもたらします（長いGV et al 2021）が、CM204研究（Tawbi et al 2021）によると、症候性疾患患者の結果は悪化しています。 一方、ダブラフェニブとトラメチニブによる標的療法は、症候性の状態とは無関係の高い反応率をもたらします（Davies Ma et al 2017）が、これらの反応の耐久性は通常、免疫療法とは対照的に短期間です（Davies Ma et al 2017）。

    第I相臨床試験では、進行性疾患の抗PD-1療法に対してすべてナイーブな患者または転移性黒色腫の患者におけるセミプリマブとフィアンリマブの組み合わせによる有望な維持活性が実証されています（n = 98）。 ORRは61％で、無増悪生存期間の中央値（PFS）は15か月でした（Hamid O et al 2023）。 この組み合わせは現在、多様な段階で黒色腫患者で調査中です（Baramidze A et al 2023）（Panella TJ et al 2023）。 さらに、相対性臨床試験では、ニボルマブ（Tawbi Ha et al 2022）と比較したニボルマブとリラトリマブの組み合わせとのPFSの改善が実証されていますが、脳転移の患者は過小評価されていました。

    さらに、以前のコミュニケーションでは、免疫療法による治療は、以前に治療され、標的療法に進行したBRAF変異メラノーマおよび脳転移の患者にとってそれほど効果的ではないことを示唆しています（Lau PKH et al 2021）。

    サンドイッチアプローチ（エンコラフェニブとビニメチニブに基づいた標的療法から始まり、進行を待つことなく二重免疫チェックポイント遮断が続く）は、標的と免疫療法がSecombit臨床試験で実行可能な戦略であることが実証されています（Ascierto PA et al 2021）。

    Recetly、スペイン黒色腫群（GEM）は、Ebrain/GEM1802臨床試験の結果を発表し、EncorafenibおよびBinimetinib（EB）による治療を評価し、その後、BRAF変異メラノーマおよび脳メタスゼを伴う症候性および非腫瘍患者の放射線療法を評価します。 この臨床試験では、脳内の客観的反応または安定した疾患を達成した後に放射線療法が頭蓋内進行性生存（ICPFS）を改善できるかどうかも調査します。 ICPFSの中央値とOSはそれぞれ8.5ヶ月と15.9か月でした（放射線療法を受けている患者では、ICPFSで8.3か月、OS 13.9か月間）。 結論として、Encorafenib Plus Binimetinibは、ICRRおよび許容可能な安全性プロファイルに関して有望な臨床的利益を示しました。 連続した放射線療法は実行可能ですが、反応を長引かせることはないようです（Marquez-Rodas I et al 2024）。

  2. BRAFミューティングメラノーマおよび症候性脳転移を有する患者の仮説、約2か月間（つまり8週間）エンコラフェニブおよびビニメチニブ（EB）による誘導治療に続いて、CM204症候性アーマンに基づく20％に基づく20％に基づいて20％に基づく歴史的制御に比べて、6か月のICPFS率が40％の40％であるため、Cemiplimab Plus Fianlimab（CF）が許可されます。
  3. 1日1回（QD） +ビニメチニブ45 mgを1日2回（QD） +ビニメチニブ45 mg（入札）（組み合わせ：EB）による経口エンコラフェニブ450 mgによる治療誘導治療に続いて、Cemiplimab 350 mg + Fianlimab 1600 mgの組み合わせ3週間（Q3W） 治療は、死亡、PD、または受け入れられない毒性のために中止される可能性があります。 Encorafenib Plus Binimetinibは、CemiplimabとFianlimabの最初の用量の少なくとも72時間前に中止する必要があります。 エンコラフェニブ450mg QD +ビニメチニブ45 mgのBIDを使用したリチャレンジは、頭蓋内反応または安定化を伴う患者を除き、CFの下で進行する患者と、医師の基準でCFを継続できる場合にのみ頭蓋外PDのみを除いて必須です。 CFによる治療を継続する場合、8週間後に腫瘍評価を繰り返して、脳へのCFの進行と利益を確認する必要があります。

  4. 目的目的主要な目的6か月の頭蓋内の進行性生存（ICPFS）エンコラフェニブとビニメチニブの割合に続いて、BRAF閉合性黒色腫および症候性脳転移を有する患者におけるセミプリマブとフィアンリマブが続く。

    二次的な有効性の目的

    次の有効性のエンドポイントを評価するには：

    • 12か月のICPFSレート
    • 頭蓋内PFS（ICPFS）
    • 皮膚外PFS（ECPF）
    • グローバルPFS（PFS）
    • 全生存（OS）
    • 2ヶ月および6か月での頭蓋内客観的回答率（ICORR）
    • 2ヶ月および6か月で皮膚外ORR（ECORR）
    • 基礎生活の質（QOL）、2ヶ月と6ヶ月
    • 基底全身ステロイドは2か月と6か月で減少します
    • 2および6か月の二次安全性目標での修正されたバーセル指数の改善は、有害事象（AE）と治療関連AE（TRAES）の継続的な評価を通じて、組み合わせの安全性プロファイルを評価します。

    バイオマーカーとエンコラフェニブとビニメチニブの治療の臨床結果との相関関係を評価するための二次探索的目的に続いて、BRAFミューティングメラノーマおよび症候性脳転移の患者におけるセミプリマブとフィアンリマブが続きます。

  5. エンドポイントエンスファロの主要エンドポイントは、6か月の評価療法の開始後の修正されたRECIST基準（24 +/- 3週間）で修正されたRECIST基準に従って、生きていてICPFSを含まない患者の割合として定義される6か月の頭蓋内進行のない生存（ICPFS）です。 ICPFは、調査員によってローカルに評価されます。

    二次有効性エンドポイント

    • 12か月のICPFS：12か月の評価（48 +/- 3週間）での修正されたRECIST基準に従って、ICPFを含まない患者の割合。
    • ICPFは、修正されたRECIST基準、中央値およびグローバル曲線に従ってローカルに評価されましたKaplan Meierメソッド
    • ECPFは、カプランマイヤーメソッドによって推定された修正されたRECIST基準、中央値およびグローバル曲線に従ってローカルに評価されました
    • PFSは、カプラン・マイヤー法によって推定された、修正されたRECIST基準、中央値およびグローバル曲線に従ってローカルに評価されました
    • OSは、kaplan meierメソッドによって推定されたローカルで評価、中央値、およびグローバル曲線
    • 患者の変化の変化は、健康関連の生活の質（HRQOL）における結果を報告しました。
    • ベースラインからのバーセルスコアの変化。
    • ベースラインからの全身ステロイドの使用の変化。 二次安全エンドポイント

    報告された有害事象、身体検査、臨床検査の治療との種類、発生率、頻度、重症度、および関係：

    • NCI CTCAE V5.0によって評価された有害事象の頻度と重症度。
    • NCI CTCAE V5.0によって評価された治療関連の有害事象（TRAE）の頻度。
    • 治療中止につながるAEの頻度。 二次探索エンドポイント
    • 研究治療中のいくつかの時点での血液サンプルにおける循環腫瘍DNA（CTDNA）の発現。
    • 研究治療中のいくつかの時点での血液サンプルにおける末梢血単核細胞（PMDC）の存在。

  6. 研究デザイン

    この試験では、最大33人の患者まで競争力があります。 この研究では、最初の18人の患者を登録し、6か月で進行を監視します（24週間の評価）。 6か月の腫瘍評価で進行のない4人以下の患者がいる場合、発生は閉鎖されます。 それ以外の場合、合計33人の評価可能な患者に対して、最低15人の追加患者が獲得されます。 すべての患者は、直径5〜50 mmの1つまたは複数の脳転移と、頭蓋内高血圧または認知障害に関連する症状として定義された疾患に関連する症状を持つ、切除不能な転移性BRAF変異メラノーマの組織学的に確認された診断を受けます。 すべての患者は18年以上、ECOG PS 0-2になります（適格性に関する詳細については、セクション8を参照）。

    設計には、患者の適格性が対処されるスクリーニング段階、治療段階、およびフォローアップ段階が含まれます。

    インフォームドコンセントに署名した後、研究治療はできるだけ早く開始され、プロトコルに示されているように、包含が完了します。

    登録されたすべての患者は、1日1回（QD） +ビニメチニブ45 mgを1日2回（QD） +ビニメチニブ45 mg（BID）（組み合わせ：EB）で約2か月（すなわち8週間）に続いてCemiplimab 350 mg + Fianlimab 1600 mgの組み合わせ3週間ごと（Q3W）（Q3W）を使用します（Q3W）。 治療は、死亡、PD、または受け入れられない毒性のために中止される可能性があります

    。エンコラフェニブ450mg QD +ビニメチニブ45 mgのBIDを使用したリチャレンジは、頭蓋内反応または安定化を伴う患者を除き、CFの下で進行する患者と、医師の基準でCFを継続できる場合にのみ頭蓋外PDのみを除いて必須です。 CFによる治療を継続する場合は、8週間後に腫瘍評価を繰り返す必要があり、進行と脳の利益を確認するためにもはや繰り返されるべきではありません。

    主要エンドポイントは、6か月のICPFSの割合によって決定される有効性です。 すべての患者は、研究治療の開始から最初の1年の8週間±7日ごとにCTまたはMRIスキャンによって定期的な強制腫瘍評価を受け、12週間後に進行または患者の離脱まで±7日ごとに推奨されます。 標準的な臨床診療と医師の基準に従って、疾患の進行の疑いでさらにCT/MRIスキャンを実行できます。 安全性は、兆候と症状の継続的な監視と定期的な実験室分析を通じて、すべての訪問で評価されます。

  7. Simonの2段階のミニマックス設計を使用したサンプルサイズ（Simon R 1989）。帰無仮説は、6か月で脳で進行していない患者の割合（成功と定義）は約20％（Tawbi etal。2021）は、片側の代替（40％）に対してテストされます。 サイモンの2段階のミニマックスデザインでは、18人の患者が占領されます。 これら18人の患者で4以下の成功（6か月で進行していない患者として定義されている）がある場合、この研究は停止します。 それ以外の場合、合計33人の評価可能な患者に対して、最低15人の追加患者が獲得されます。

研究の種類

介入

入学 (推定)

33

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

  • 名前：A responsible person designated by the sponsor, M.D., PhD.
  • 電話番号：+34 93 434 44 12
  • メール：investigacio@mfar.net

研究場所

  • スペイン
    • A Coruña
      • A Coruña、A Coruña、スペイン、15006
        • 募集
        • Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
        • 主任研究者：
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • コンタクト：
    • Barcelona
      • Barcelona、Barcelona、スペイン、08035
        • 募集
        • Hospital Universitario Vall d´Hebron
        • 主任研究者：
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • コンタクト：
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • 電話番号：+34 93 434 44 12
          • メール：investigacion@mfar.net
      • Barcelona、Barcelona、スペイン、08036
        • 募集
        • Hospital Clinic de Barcelona
        • 主任研究者：
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • コンタクト：
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • 電話番号：+34 93 434 44 12
          • メール：investigacion@mfar.net
      • Barcelona、Barcelona、スペイン、08908
        • 募集
        • Instituto Catalán de Oncología - Hospital Duran i Reynals
        • 主任研究者：
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • コンタクト：
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • 電話番号：+34 93 434 44 12
          • メール：investigacion@mfar.net
      • Barcelona、Barcelona、スペイン、08028
        • 募集
        • Quiron Dexeus - IOR
        • 主任研究者：
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • コンタクト：
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • 電話番号：+34 93 434 44 12
          • メール：investigacion@mfar.net
    • Burgos
      • Burgos、Burgos、スペイン、09006
        • 募集
        • Hospital Universitario de Burgos
        • 主任研究者：
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • コンタクト：
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • 電話番号：+34 93 434 44 12
          • メール：investigacion@mfar.net
    • Cantabria
      • Santander、Cantabria、スペイン、39008
        • 募集
        • Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
        • 主任研究者：
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • コンタクト：
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • 電話番号：+34 93 434 44 12
          • メール：investigacion@mfar.net
    • Cáceres
      • Cáceres、Cáceres、スペイン、10003
        • 募集
        • Hospital Universitario San Pedro de Alcantara
        • 主任研究者：
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • コンタクト：
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • 電話番号：+34 93 434 44 12
          • メール：investigacion@mfar.net
    • Donostia
      • Donostia / San Sebastian、Donostia、スペイン、20014
        • 募集
        • Onkologikoa (Donostia)
        • 主任研究者：
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • コンタクト：
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • 電話番号：+34 93 434 44 12
          • メール：investigacion@mfar.net
    • Madrid
      • Madrid、Madrid、スペイン、28007
        • まだ募集していません
        • Hospital Universitario Gregorio Marañón
        • 主任研究者：
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • コンタクト：
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • 電話番号：+34 93 434 44 12
          • メール：investigacion@mfar.net
      • Madrid、Madrid、スペイン、28034
        • 募集
        • Hospital Universitario Ramon y Cajal
        • 主任研究者：
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • コンタクト：
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • 電話番号：+34 93 434 44 12
          • メール：investigacion@mfar.net
      • Madrid、Madrid、スペイン、28040
        • 募集
        • Hospital Clinico San Carlos
        • 主任研究者：
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • コンタクト：
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • 電話番号：+34 93 434 44 12
          • メール：investigacion@mfar.net
      • Majadahonda、Madrid、スペイン、28222
        • 募集
        • Hospital Universitario Puerta del Hierro
        • 主任研究者：
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • コンタクト：
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • 電話番号：+34 93 434 44 12
          • メール：investigacion@mfar.net
    • Murcia
      • Murcia、Murcia、スペイン、30120
        • 募集
        • Clinico Universitario Virgen de la Arrixaca
        • 主任研究者：
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • コンタクト：
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • 電話番号：+34 93 434 44 12
          • メール：investigacion@mfar.net
    • Málaga
      • Málaga、Málaga、スペイン、29010
        • 募集
        • Hospital Regional Universitario de Málaga
        • 主任研究者：
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • コンタクト：
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • 電話番号：+34 93 434 44 12
          • メール：investigacion@mfar.net
    • Sevilla
      • Seville、Sevilla、スペイン、41009
        • 募集
        • Hospital Virgen de la Macarena (Sevilla)
        • 主任研究者：
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • コンタクト：
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • 電話番号：+34 93 434 44 12
          • メール：investigacion@mfar.net
    • Valencia
      • Valencia、Valencia、スペイン、46010
        • 募集
        • Hospital Clínico Universitario Valencia.
        • 主任研究者：
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • コンタクト：
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • 電話番号：+34 93 434 44 12
          • メール：investigacion@mfar.net
      • Valencia、Valencia、スペイン、46014
        • 募集
        • Hospital General Universitario de Valencia
        • 主任研究者：
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • コンタクト：
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • 電話番号：+34 93 434 44 12
          • メール：investigacion@mfar.net

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

  • 大人
  • 高齢者

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準：

この研究に含める資格のある患者は、次のすべての基準を満たす必要があります。

  • 裁判活動の実行前に、独立倫理委員会（IEC）によって承認された書面によるインフォームドコンセント。
  • 直径5〜50 mmの1つまたは複数の脳転移を伴う、切除不能な転移性BRAF変異メラノーマ（ステージIV、AJCC V9）の組織学的に確認された診断。

  • コルチコステロイドの使用に関係なく、症候性としてデビューする脳転移の患者。 症状の定義は次のとおりです。

    1. 頭蓋内高血圧に関連する症状は、患者に東部協同組合腫瘍群のパフォーマンス状況（ECOG PS）0-2を備えており、その他の包含および除外基準が満たされています。
    2. 局所神経障害に関連する症状。
    3. てんかん注：患者は、臨床試験を含める際にコルチコステロイドで制御されるこれらの症状を持っているかどうか。
  • 腫瘍組織のBRAF-V600の記録された突然変異。
  • 日常生活の活動の修正されたバーセル指数は10を超えています（付録5を参照）。
  • 18歳以上の被験者。
  • パフォーマンスステータスECOG PS 0-2（付録7を参照）。
  • 飲み込むことができます

  • 適切な血液学的機能：

    1. ヘモグロビン≥9g/dL（輸血があった可能性があります）。
    2. 血小板数以上75×109/l。
    3. 絶対好中球数（ANC）≥1.5×109/l。
  • 総ビリルビンレベル≤2.0×正常性（ULN）およびASTおよびALTレベル≤2.5×ULNによって定義される適切な肝関数。またはASTおよびALTレベル≤5x ULN（肝臓に文書化された転移性疾患のある被験者の場合）。
  • Cockcroft-Gaultフォーミュラ（またはローカル制度標準法）によると、血清クレアチニン≤2.0x ULNまたは推定クレアチニンクリアランス≥30mL/min。
  • アジュバント/ネオアジュバントの設定で投与された場合、免疫療法が許可されている場合、毒性前のグレード3〜4は、グレード0またはベースラインレベルに解決する必要があります。

臨床的に必要な場合、ステロイドまたは抗けいれん薬が許可されます。 ステロイドの用量制限は、研究治療の開始前の最後の5日間、増加する用量がない限り、事前に指定されていません。

- 出産可能性の女性被験者（WOCBP）は、スクリーニング時に陰性の尿妊娠検査を提供する必要があり、医学的に受け入れられ、非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります（つまり、 故障率がある人は1％未満です。虫垂8）を参照してください。研究治療の期間中、および研究治療の最後の用量後6か月間。

女性は、恒久的に無菌でない限り、閉経後の閉鎖後になるまで、出産の可能性（すなわち肥沃な）と見なされます。 女性は、代替医学的原因なしに12か月間無月経になっている場合、閉経後と見なされます。 次の年齢固有の要件が適用されます。

  1. 化学療法および/またはホルモン治療の非存在下で1年以上の無月経
  2. 閉経後の範囲における黄体形成ホルモン（LH）および/または卵胞刺激ホルモンおよび/またはエストラジオールレベル
  3. 放射線は、1年前に最後の月経を誘導しました
  4. 化学療法は、最後の月経から1年を超える間隔で閉経を誘発しました
  5. 外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）
  6. 50歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の停止後、12か月以上無月経になっている場合は閉経後と見なされます。

  7. 50歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の停止後、または外科的滅菌を受けた後、12か月以上無月経になった場合、閉経後と見なされます（両側卵巣摘出術、両側卵管切除術、または子宮摘出術）。

    • WOCBPパートナーの男性研究参加者は、研究中にコンドームを使用する必要があります。血管摘出または性的禁欲を実践しない限り、研究治療の最後の投与後6ヶ月までです。
    • WOCBPは、試験全体および最後の治療後6ヶ月まで、繁殖補助剤の目的で卵（卵子、卵母細胞）を寄付しないことに同意しなければなりません。 すべての男性は、試験中および最後の治療用量を受け取ってから6か月間精子を寄付しないことに同意しなければなりません。
    • 予定されている訪問に出席する意欲と能力、治療スケジュールに従い、臨床検査やその他の研究手順を受けます。

除外基準：

次の基準のいずれかを満たす患者は、研究から除外されます。

  • ウブール黒色腫。
  • 医師の基準に従って、患者の主な神経症状を説明していない脳MRIの発見でない限り、軟骨膜転移の既往。
  • 皮膚、乳房、前立腺、または扁平上皮癌のin situ癌を除き、過去2年間で別の非治療がんが適切に治療された、または限られた基底細胞皮膚癌の適切に制御されています。 硬化した癌の患者は、完成した硬化した局所乳がんまたは局所的な前立腺がんのホルモン療法を除き、補助剤治療（すなわち化学療法または標的療法/モノクローナル抗体）を含まない必要があります。
  • 同種臓器移植の歴史。
  • 中枢漿液性網膜症（CSR）、網膜静脈閉塞（RVO）または網膜変性疾患（RDD）の既往の歴史または現在の証拠。
  • 間質性肺疾患の歴史。

  • 黒色腫の全身免疫療法治療は、次のすべての基準が満たされていることを条件として、アジュバント/ネオアジュバントの設定でのみ許可されます（脳再発がその中またはその後にあったかどうかに関係なく）。

    1. 免疫療法レジメンには、抗LAG-3治療が含まれていませんでした。
    2. 患者は、このアジュバント/ネオアジュバント免疫療法の設定の前に、脳転移（症候性であろうと無症候性であっても）を持っていませんでした。
    3. 患者は、少なくとも6か月間、アジュバント/ネオアジュバントで治療されました。
    4. 症候性の脳転移が適用される前のアジュバント/ネオアジュバントの治療とは異なりませんでした。
    5. 患者は、関連する有害事象のために免疫療法を中止しませんでした。
  • BRAFおよび/またはMEKに対する標的療法は、アジュバントを含むどの環境でも許可されません。
  • 化学療法はどのような環境でも許可されません。
  • 含める前に緊急の脳手術が必要な患者。 ただし、患者は脳手術後に臨床試験に入ることが許可されており、残りの包含および除外基準を満たしています。特に、この手術後に修正されたRECIST基準に従って少なくとも1つの測定可能な病変があります。

  • 臨床試験に入る前に、脳放射線療法は許可されません。 患者は、臨床試験中に、脳内に進行した場合、脳放射線療法中に脳放射線療法を受けることができます。

    1. 彼らは少なくとも2回のセミプリマブとフィアンリマブを受け取りました
    2. 頭蓋内進行性疾患のイベントは、セミプリマブとフィアンリマブ中に起こります
    3. 彼らは、エンコラフェニブとビニメチニブを再充電として受け取ることを遵守しています。 エンコラフェニブとビニメチニブは、放射線療法の24時間前、中、24時間後に停止する必要があります。
  • 有意な（CTCAEグレード≥2）局所または全身感染（例、蜂巣炎、肺炎、敗血症）の既往歴または現在の証拠は、試験薬の最初の用量の2週間以内に全身性抗生物質治療を必要とします。
  • 治療を必要とする活性感染。
  • 免疫抑制剤による全身治療を必要とする自己免疫疾患の継続的または最近の（2年以内）証拠。 以下は非排他的です：白斑、解決した小児喘息、ホルモン補充のみを必要とする残留甲状腺機能低下症、乾癬は全身治療を必要としません。
  • HIV、HBV、またはHCV感染による制御されていない感染。または、慢性感染に関連する、または慢性感染を引き起こす免疫不全の診断。

注：

  1. 感染症を制御しているHIVが既知の患者（検出不能なウイルス量とCD4が自発的にまたは安定した抗ウイルスレジメンで350を超えるカウント）が許可されています。 HIV感染症の対照患者の場合、現地基準ごとにモニタリングが行われます。
  2. 感染症を制御した既知のB型肝炎（HEPBSAG+）の患者（検出の限界以下の血清B型肝炎ウイルスDNA PCRは、B型肝炎の抗ウイルス療法を受けています）が許可されています。 制御された感染症の患者は、局所基準ごとにHBV DNAの定期的なモニタリングを受ける必要があり、治験研究薬物の最後の用量を超えて少なくとも6か月間抗ウイルス療法に留まらなければなりません。
  3. 感染を制御したC型肝炎ウイルス抗体陽性（HCV AB+）患者（PCRによる検出不能HCV RNAが自発的にまたは抗HCV療法の以前の過程で成功したことに応じて）が許容されます。

  4. HIVまたは肝炎の患者は、試験への参加期間中、開始前にこの病気を管理する資格のある専門家（感染症または肝臓学者など）によってレビューされなければなりません。

    • 心血管機能の障害または臨床的に重要な（すなわち、活動性）心血管疾患：脳血管事故/脳卒中（登録の6か月<6か月前）、心筋梗塞（登録の6ヶ月未満）、不安定狭心症、commingive心臓障害（ニューヨーク心臓障害の分類）投薬または3回の平均ベースラインQTC間隔を必要とする心臓の不整脈は、500ミリ秒> 500ミリ秒、心筋炎の歴史。

注：これらの心血管基準を満たしていない患者は、症例ごとに症例の検査について、医療モニターに相談し、調査員を調整することができます。

  • TNTまたはトロポニンI TNI> 2倍のベースラインでの制度ULN。 注：24時間以内に繰り返しレベルが1x ULNである場合、1〜2x ULNを超えるTNTまたはTNIレベルの患者は許可されます。 TNTまたはTNIレベルが24時間以内に1〜2倍ULNの場合、被験者は心臓評価を受け、患者の最善の利益における医学的判断に基づいて調査員による治療を検討することができます。
  • 治療にもかかわらず制御されていない動脈高血圧。
  • 中程度の（子供のピュークラスB）または重度の（子供のピュークラスC）肝障害。
  • 胃腸機能の障害。 錠剤やカプセルを飲み込むことができない。
  • 高濃度のクレアチンキナーゼに関連する神経筋障害。
  • 免疫不全の診断を受けている、または全身性ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている被験者は、脳転移症状コントロールに必要なステロイド以外の最初の試験治療の14週間以内に（28日前）。
  • 過去5年以内の肺炎の歴史。
  • 活性炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）。
  • 患者の情報を理解したり、インフォームドコンセントを与えたり、研究プロトコルを順守したり、研究を完了する患者の能力を妥協する可能性のある医学的、精神医学的、認知的、またはその他の状態。
  • 活性物質または励起物に対する既知の過敏症。
  • グレード> 1 NCI-CTCAE V 5.0の以前の治療に関連する持続毒性。ただし、脱毛症および感覚神経障害グレード≤2は許容されます。
  • 計画された研究療法の開始から30日以内にライブワクチンを受け取りました。 注：複製の可能性を伴うライブまたはライブ減衰ワクチン接種。 患者が研究薬の開始前にCOVID-19ワクチンを受け取る予定の場合、Covid-19ワクチン接種の少なくとも1週間後に研究への参加を遅らせる必要があります。 治療期間中、患者が安定した研究薬を投与および許容するまで、COVID-19ワクチン接種を遅らせることをお勧めします。 ワクチンの投与量は、薬物投与の研究の48時間前またはそれ以降であってはなりません。
  • 妊娠または母乳育児、または生殖能力のある男性または女性の患者が、研究治療の最後の用量の6か月後に、スクリーニングから6か月後に非常に効果的な避妊を採用することをいとわない患者。
  • 既知のアルコールまたは薬物乱用。
  • 治療開始前30日以内の介入薬または医療機器の研究への参加。
  • 総ラクターゼ欠乏症またはグルコースガラクトース吸収不良。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：Encorafenib+binimetinibは、BRAF変異メラノーマと脳メタスツのセミプリマブ+フィアンリマブを追跡しました
BRAF変異メラノーマおよび症候性脳転移の患者は、エンコラフェニブとビニメチニブで治療し、その後にセミプリマブおよびフィアンリマブ誘導治療を行います。 MGの組み合わせ3週間（Q3W）（組み合わせ：CF）は、患者に最大2年間静脈内（IV）を投与しました。 治療は、死亡、PD、または受け入れられない毒性のために中止される可能性があります。 Encorafenib Plus Binimetinibは、CemiplimabとFianlimabの最初の用量の少なくとも72時間前に中止する必要があります。 エンコラフェニブ450mg QD +ビニメチニブ45 mgのBIDを使用したリチャレンジは、頭蓋内反応または安定化を伴う患者を除き、CFの下で進行する患者と、医師の基準でCFを継続できる場合にのみ頭蓋外PDのみを除いて必須です。 継続的な治療の場合
薬：Encorafenib + binimetinib
1日1回（QD） +ビニメチニブ45 mg 1日2回（QD）（入札）（組み合わせ：EB）約2か月（つまり8週間）、経口エンコラフェニブ450 mgによる誘導治療
薬：cemiplimab+fianlimab
Cemiplimab 350 mg + Fianlimab 1600 mgの組み合わせは3週間（Q3W）（組み合わせ：CF）を静脈内患者に最大2年間投与します。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
頭蓋内の進行性生存（ICPFS）フォローアップ
時間枠：研究期間を通して、治療開始から12か月で
コントラストの強化された脳および/または色のデジタル写真は、ベースラインと8週間（+/- 1週間）まで12か月まで行われ、その後、治療の終了とは無関係に疾患の進行まで（疾患進行の文書化を除く）標準的な慣行に従って行われます。
研究期間を通して、治療開始から12か月で

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
全生存（OS）
時間枠：研究期間を通して、治療開始から6、12、24か月後
少なくとも4週間ごとに、研究終了まで、患者の離脱または死亡のいずれか最初に発生します。
研究期間を通して、治療開始から6、12、24か月後
有害事象（AE）
時間枠：研究期間を通して、開始治療から24か月
有害事象（AE）評価：タイプ、頻度、グレード、結果、研究治療との関係（TRAE）
研究期間を通して、開始治療から24か月
深刻な有害事象（SAE）評価
時間枠：研究期間を通して、開始治療から24か月
深刻な有害事象（SAE）評価：タイプ、頻度、グレード、結果、研究治療との関係。
研究期間を通して、開始治療から24か月
皮膚外PFS（ECPFS）フォローアップ
時間枠：研究期間を通して、治療開始から12か月で
ボディCTスキャンおよび/またはカラーデジタル写真は、ベースラインと8週間（+/- 1週間）ごとに12か月まで行われ、その後、治療の終了とは無関係に疾患の進行まで（疾患の進行の記録を除く）標準的な慣行に従って行われます。
研究期間を通して、治療開始から12か月で
Barthel Indexのフォローアップ
時間枠：研究期間を通して、研究治療の開始後8週目と24週目。

Barthel Indexは、ベースラインおよび他のすべてのサイクル（Cemiplimab fianlimab中に3週間ごとに、および進行までencorafenib binimetinibの4週間）で監視されます。

日常生活の活動のためのバーセルインデックスは、日常生活の活動を完了する人の能力（ADL）を測定する順序スケールです。 Barthel Indexは、0〜100ポイントの範囲内の高齢者の機能的状況を評価します。 MásPuntuación、MásRepenencia; YPuntuación市長、MásIndependencia。 スコアが低いほど、拡張が大きくなります。スコアが高いほど、独立性が高くなります。

  • 0-20合計依存
  • 21-60深刻な依存
  • 61-90中程度の依存
  • 91-99軽度依存
  • 100独立
研究期間を通して、研究治療の開始後8週目と24週目。

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma

協力者

Regeneron Pharmaceuticals
Pierre Fabre Laboratories
MFAR

捜査官

  • スタディディレクター：Ivan Marquez-Rodas, M.D., Ph.D.、Hospital General Universitario Gregorio Marañón

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2025年5月29日

一次修了 (推定)

2028年1月1日

研究の完了 (推定)

2028年1月1日

試験登録日

最初に提出

2025年3月14日

QC基準を満たした最初の提出物

2025年3月19日

最初の投稿 (実際)

2025年3月20日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (推定)

2025年10月1日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2025年9月26日

最終確認日

2025年9月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • GEM-2301
  • 2024-513375-40-00 (Ctis)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

米国で製造され、米国から輸出された製品。

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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