Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Endorafenib a binimetinib následované cemiplimab a snoubensky u pacientů s mutantem mutantu BRAF a symptomatickými mozkovými metastázami (ENCEFALO)

26. září 2025 aktualizováno: Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma

Fáze II, jediná rameno, multicentrická klinická studie pro vyhodnocení aktivity endorafenibu plus binimetinib následované cemiplimbabem a snoubencem u pacientů s BRAF mutovaným melanomem a symptomatickými mozkovými metastázami

Metastázy mozku u pacientů s pokročilým a metastatickým melanomem jsou častým komplikací a významnou příčinou morbidity a úmrtnosti v této populaci pacientů. Vzhledem k tomu, že výskyt mozkových metastáz se neustále zvyšuje u pacientů s metastatickým melanomem, je naléhavé, abychom identifikovali účinné terapie.

Encefalo je fáze II, jediná ramena, multicentrická klinická studie navržená k vyhodnocení aktivity endorafenibu plus binimetinib následovanou CEMIPLIMAB a Fianlimab u pacientů s BRAF mutovaným melanomem a symptomatickými mozkovými metastázami, po dvoustupňovém návrhu minimaxu.

Cílem hlavním je vyhodnotit 6měsíční podíl na přežití bez intrakraniálního progrese (ICPFS) endorafenibu plus binimetinib následovaný CEMIPLIMAB plus Fianlimab u pacientů s melanomem s mozkem BRAF a symptomatickými mozkovými metastázami podle kritérií RECIST.

Hypotéza studie zní: U pacientů s melanomem s mozkem BRAF a symptomatickými mozkovými metastázami by indukční léčba endorafenibem a binimetinibem (EB) po dobu asi dvou měsíců (tj. 8 týdnů) následovala cemiplimbab plus fianlimab (CF) ve srovnání s historickou kontrolou 20% na základě CM204 (tónovi).

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

  1. RACIONÁLNÍ

    Melanom s mozkovým metastázami pozadí

    Metastázy mozku u pacientů s pokročilým a metastatickým melanomem jsou častým komplikací a významnou příčinou morbidity a úmrtnosti v této populaci pacientů. Vzhledem k tomu, že výskyt mozkových metastáz se neustále zvyšuje u pacientů s metastatickým melanomem, je naléhavé, abychom identifikovali účinné terapie.

    Nedávné údaje prokázaly výskyt mozkových metastáz u ≤ 50% pacientů s metastatickým melanomem (Chukwueke U et al 2016). Protože se jedná o obvykle pozdní komplikaci systémového onemocnění, mozkové metastázy související s melanomem byly spojeny s významnou neurologickou morbiditou a špatným mediánem celkového přežití s ​​léčbou přibližně 9 měsíců (Ramanujam S et al 2015). Mezi faktory, které předpovídají přežití, patří věk, stav výkonu a počet mozkových metastáz, které jsou shrnuty jako prognostické hodnocení specifické pro melanom (Sperduto PW et al 2010).

    Systémová terapie u pacientů s melanomem s mozkovými metastázami

    Pacienti s BRAF-mutovaným melanomem a symptomatickými mozkovými metastázami (SBM) mají vysokou neuspokojenou lékařskou potřebu. Na jedné straně léčba ipilimumabem a nivolumabem poskytuje nejlepší výsledky u pacientů s asymptomatickým onemocněním, podle studií CM204 a ABC (TAWBI HA a kol. 2021) (Long GV a kol. 2021), ale má horší výsledky u pacientů se symptomatickým onemocněním, podle studie CM204 (TAWBI HA et al 2021). Na druhé straně cílená terapie dabrafenibem a trametinibem poskytuje vysokou míru odezvy, která je nezávislá na symptomatickém stavu (Davies Ma et al 2017), ačkoli trvanlivost těchto odpovědí je obvykle krátkodobá, na rozdíl od imunoterapie (Davies Ma et al 2017).

    Klinická studie fáze I prokázala slibnou udržovanou aktivitu s kombinací cemiplimbabu a snoubence u pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem, kteří byli všichni naivní až anti-PD-1 pro pokročilé onemocnění (n = 98). ORR byla 61%, střední přežití bez progrese (PFS) bylo 15 měsíců (Hamid O et al 2023). Kombinace je v současné době zkoumána u pacientů s melanomem v různých stádiích (Baramidze A et al 2023) (Panella TJ et al 2023). Klinická studie relativity navíc prokázala zlepšení PFS s kombinací nivolumabu a relatimaB ve srovnání s nivolumabem (Tawbi HA et al 2022), ačkoli pacienti s mozkovými metastázami byli nedostatečně zastoupeni.

    Kromě toho předchozí komunikace naznačuje, že léčba imunoterapií není tak účinná u pacientů s melanomem s mozkem a mozkem BRAF, které byly dříve léčeny a postupovaly k cílené terapii (Lau PKH et al 2021).

    Sendvičový přístup (počínaje cílenou terapií založenou v endorafenibu a binimetinibu následované blokádou duálního imunitního kontrolního bodu bez čekání na progresi) byl prokázán, že sekvenování cílených a imunoterapie je proveditelnou strategií v klinické studii sesombit (Ascierto Pa et al 2021).

    Recentně, španělská melanomová skupina (GEM) zveřejnila výsledky klinické studie EBRAIN/GEM1802, hodnotí léčbu endorafenibem a binimetinibem (EB) následované radioterapií symptomatickou a asymtomatických pacientů s BRAF zmutovaným melanomem a mozkovými metastázami a intrakraniální objektivní reakcí a úplnou reakcí a úplnou reakcí na 10,8%. Tato klinická studie také zkoumá, zda radioterapie po dosažení objektivní reakce nebo stabilního onemocnění v mozku může zlepšit přežití bez intrakraniální progrese (ICPF). Střední ICPF a OS byly 8,5 a 15,9 měsíců (8,3 měsíce pro ICPF a 13,9 měsíce OS u pacientů, kteří dostávají radioterapii). Závěrem lze říci, že endorafenib plus binimetinib vykazoval slibný klinický přínos, pokud jde o ICRR a tolerovatelný bezpečnostní profil. Sekvenční radioterapie je proveditelná, ale nezdá se, že by prodlužovala odpověď (Marquez-Rodas I et al 2024).

  2. Hypotéza u pacientů s melanomem s mozkem BRAF a symptomatickými mozkovými metastázami, indukční léčba endorafenibem a binimetinibem (EB) by asi dva měsíce (tj. 8 týdnů) následovala cemiplimbab plus Fianlimab (CF) by umožnila 6měsíční míru ICPFS 40% ve srovnání s historickou kontrolou 20% na základě CM204 symptomatické ramene (Margolin et algolin).
  3. STUDY TREATMENTS Induction treatment with oral encorafenib 450 mg once daily (QD) + binimetinib 45 mg twice daily (BID)(combination: EB) for approximately two months (i.e. 8 weeks) followed by cemiplimab 350 mg + fianlimab 1600 mg combination every 3 weeks (Q3W)(Combination: CF) administered to patients intravenously (IV) for up to two years. Léčba může být přerušena kvůli smrti, PD nebo nepřijatelnosti. Encorafenib plus binimetinib by měl být přerušen nejméně 72 hodin před první dávkou CEMIPLIMAB plus Fianlimab. Recallenge s endorafenibem 450mg QD + binimetinib 45 mg BID bude povinná pro ty pacienty, kteří postupují pod CF, s výjimkou pacientů s intrakraniální odpovědí nebo stabilizací a pouze extrakraniální PD, ve kterém by CF mohl pokračovat v kritériích lékaře. V případě pokračující léčby CF by se po 8 týdnech mělo opakovat hodnocení nádoru, aby se potvrdila progresi a výhodu CF do mozku.

  4. Cíle Primární cíle k vyhodnocení 6měsíčního podílu přežití bez intrakraniální progrese (ICPFS) endorafenibu plus binimetinib následovaný cemiplimab plus fianlimab u pacientů s melanomem s mozkem s mozkem s mozkem.

    Cíle sekundární účinnosti

    Posoudit následující koncové body účinnosti:

    • 12měsíční sazba ICPFS
    • Intracraneal PFS (ICPFS)
    • Extracraneal PFS (ECPFS)
    • Global PFS (PFS)
    • Celkové přežití (OS)
    • Míra odezvy intrakraniálního objektivu (ICORR) ve 2 a 6 měsících
    • Extracraneal orr (ecorr) ve 2 a 6 měsících
    • Základní kvalita života (QOL), 2 a 6 měsíců
    • Bazální systémové steroidy se snižují po 2 a 6 měsících
    • Modifikované zlepšení indexu Barthelu ve 2 a 6 měsících sekundárních bezpečnostních cílů k posouzení následujícího bezpečnostního profilu kombinace nepřetržitým hodnocením nežádoucích účinků (AE) a AE souvisejících s léčbou (Traes).

    Sekundární průzkumné cíle k vyhodnocení korelace mezi biomarkery a klinickými výsledky léčby endorafenibem plus binimetinib následovaný cemiplimbabem plus snoubenství u pacientů s melanomem s mozkem a symptomatickými mozkovými metastázami.

  5. Koncové body Primárním koncovým bodem pro Encefalo je šestiměsíční intrakraniální přežití progrese bez progrese (ICPFS), definovaný jako podíl živých pacientů a bez ICPF podle modifikovaných kritérií RECIST při hodnocení 6 měsíců (týden +/- 3 týdny) po zahájení studijní léčby. ICPF budou hodnoceny lokálně vyšetřovateli.

    Koncové body sekundární účinnosti

    • 12 měsíců ICPFS: Procento pacientů bez ICPF podle modifikovaných kritérií RECIST při hodnocení 12 měsíců (týden 48 +/- 3 týdny).
    • ICPFS lokálně hodnocené podle modifikovaných kritérií RECIST, mediánu a globální křivky odhadované metodou Kaplan Meier
    • ECPFS lokálně hodnocené podle modifikovaných kritérií RECIST, mediánu a globální křivky odhadované metodou Kaplan Meier
    • PFS lokálně hodnocené podle modifikovaných kritérií RECIST, mediánu a globální křivky odhadované metodou Kaplan Meier
    • OS Lokálně hodnocená, střední a globální křivka odhadovaná metodou Kaplan Meier
    • Změna u pacienta hlásila výsledky v oblasti kvality života souvisejících se zdravím (HRQOL), posouzená prostřednictvím Evropské organizace pro výzkum a léčbu dotazníku kvality rakoviny CONTIACE C30 (EORTC QLQ-C30) verze 3.
    • Změny v skóre Barthelu z základní linie.
    • Změna využití systémových steroidů z výchozí hodnoty. Koncové body sekundární bezpečnosti

    Typ, incidence, frekvence, závažnost a vztah k léčbě hlášených nežádoucích účinků, fyzických vyšetření a laboratorních testů:

    • Frekvence a závažnost nežádoucích účinků hodnocených NCI CTCAE v5.0.
    • Frekvence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (Traes) hodnocené NCI CTCAE v5.0.
    • Frekvence AE vedoucí k přerušení léčby. Sekundární průzkumné koncové body
    • Exprese cirkulující nádorové DNA (CTDNA) ve vzorcích krve v několika časových bodech během studie.
    • Přítomnost mononukleárních buněk periferní krve (PMDC) ve vzorcích krve v několika časových bodech během studie.

  6. Návrh studie

    Studie bude konkurenceschopně zařadit až 33 pacientů. Studie zaregistruje prvních 18 pacientů a sleduje progresi po 6 měsících (posouzení 24 týdnů). Pokud jsou 4 nebo méně pacientů bez progrese při posouzení nádoru 6 měsíců, bude přírůstek uzavřen. Jinak bude u 33 hodnotitelných pacientů nashromážděno minimálně 15 dalších pacientů. Všichni pacienti budou mít histologicky potvrzenou diagnózu neresekovatelného metastatického melanomu mutovaného BRAF s jednou nebo více metastázami mozku s průměrem 5 až 50 mm a symptomatologií spojenou s onemocněním, definovaným jako příznak související s intrakraniální hypertenzí nebo kognitivním postižením. Všichni pacienti budou ≥ 18 let a ECOG PS 0-2 (další podrobnosti o způsobilosti viz oddíl 8).

    Konstrukce zahrnuje screeningovou fázi, ve které je řešena způsobilost pacienta, fáze léčby a následnou fázi.

    Studijní léčba začne co nejdříve po podpisu informovaného souhlasu a začlenění bude dokončeno, jak je uvedeno v protokolu.

    Všichni přihlášení pacienti budou mít indukční léčbu perorálním endorafenibem 450 mg jednou denně (QD) + binimetinib 45 mg dvakrát denně (nabídka) (kombinace: EB) přibližně dva měsíce (tj. 8 týdnů) následovaný cemiplimbabem 350 mg + fianlimab 1600 mg kombinace každý 3 týdny (q3w) po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu po dobu až 2 let. Léčba může být přerušena kvůli smrti, PD nebo nepřijatelnosti toxicity

    . Recallenge s endorafenibem 450mg QD + binimetinib 45 mg BID bude povinná pro ty pacienty, kteří postupují pod CF, s výjimkou pacientů s intrakraniální odpovědí nebo stabilizací a pouze extrakraniální PD, ve kterém by CF mohl pokračovat v kritériích lékaře. V případě pokračující léčby CF by se hodnocení nádoru mělo opakovat po 8 týdnech a již k potvrzení progrese a přínosu mozku.

    Primárním koncovým bodem je účinnost určená poměrem 6 měsíců ICPFS. Všichni pacienti podstoupí periodická povinná hodnocení nádoru pomocí CT nebo MRI skenování každých 8 týdnů ± 7 dní pro první rok od začátku studijní léčby a doporučeny každých 12 týdnů ± 7 dní poté až do progrese nebo stažení pacienta. Další skenování CT/MRI by mohly být provedeny po podezření z progrese onemocnění podle standardní klinické praxe a kritéria lékaře. Bezpečnost bude hodnocena při každé návštěvě nepřetržitým sledováním příznaků a symptomů a periodické laboratorní analýzy.

  7. Velikost vzorku pomocí dvoustupňového návrhu minimaxu Simona (Simon R 1989), za předpokladu, že nulová hypotéza jako rychlost pacientů, kteří v mozku nepostupují v 6 měsících (definovaných jako úspěch), je asi 20% (Tawbi et al. 2021), bude testována proti jednostranné alternativě (40%). V první fázi dvoustupňového návrhu minimaxu Simona bude nashromážděno 18 pacientů. Pokud u těchto 18 pacientů existují ≤ 4 úspěchy (definované jako pacienti, kteří nepostupují po 6 měsících), bude studie zastavena. Jinak bude u 33 hodnotitelných pacientů nashromážděno minimálně 15 dalších pacientů.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

33

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

  • Jméno: A responsible person designated by the sponsor, M.D., PhD.
  • Telefonní číslo: +34 93 434 44 12
  • E-mail: investigacio@mfar.net

Studijní místa

  • Španělsko
    • A Coruña
      • A Coruña, A Coruña, Španělsko, 15006
        • Nábor
        • Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
    • Barcelona
      • Barcelona, Barcelona, Španělsko, 08035
        • Nábor
        • Hospital Universitario Vall d´Hebron
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonní číslo: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
      • Barcelona, Barcelona, Španělsko, 08036
        • Nábor
        • Hospital Clinic de Barcelona
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonní číslo: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
      • Barcelona, Barcelona, Španělsko, 08908
        • Nábor
        • Instituto Catalán de Oncología - Hospital Duran i Reynals
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonní číslo: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
      • Barcelona, Barcelona, Španělsko, 08028
        • Nábor
        • Quiron Dexeus - IOR
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonní číslo: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
    • Burgos
      • Burgos, Burgos, Španělsko, 09006
        • Nábor
        • Hospital Universitario de Burgos
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonní číslo: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
    • Cantabria
      • Santander, Cantabria, Španělsko, 39008
        • Nábor
        • Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonní číslo: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
    • Cáceres
      • Cáceres, Cáceres, Španělsko, 10003
        • Nábor
        • Hospital Universitario San Pedro de Alcantara
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonní číslo: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
    • Donostia
      • Donostia / San Sebastian, Donostia, Španělsko, 20014
        • Nábor
        • Onkologikoa (Donostia)
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonní číslo: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
    • Madrid
      • Madrid, Madrid, Španělsko, 28007
        • Zatím nenabíráme
        • Hospital Universitario Gregorio Marañón
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonní číslo: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
      • Madrid, Madrid, Španělsko, 28034
        • Nábor
        • Hospital Universitario Ramon y Cajal
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonní číslo: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
      • Madrid, Madrid, Španělsko, 28040
        • Nábor
        • Hospital Clinico San Carlos
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonní číslo: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
      • Majadahonda, Madrid, Španělsko, 28222
        • Nábor
        • Hospital Universitario Puerta del Hierro
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonní číslo: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
    • Murcia
      • Murcia, Murcia, Španělsko, 30120
        • Nábor
        • Clinico Universitario Virgen de la Arrixaca
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonní číslo: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
    • Málaga
      • Málaga, Málaga, Španělsko, 29010
        • Nábor
        • Hospital Regional Universitario de Málaga
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonní číslo: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
    • Sevilla
      • Seville, Sevilla, Španělsko, 41009
        • Nábor
        • Hospital Virgen de la Macarena (Sevilla)
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonní číslo: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
    • Valencia
      • Valencia, Valencia, Španělsko, 46010
        • Nábor
        • Hospital Clínico Universitario Valencia.
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonní číslo: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
      • Valencia, Valencia, Španělsko, 46014
        • Nábor
        • Hospital General Universitario de Valencia
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonní číslo: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

Pacienti způsobilí pro zařazení do této studie musí splňovat všechna následující kritéria:

  • Písemný informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí (IEC), před provedením jakýchkoli zkušebních činností.
  • Histologicky potvrzená diagnóza neresekovatelného metastatického melanomu mutovaného BRAF (fáze IV, AJCC V9), s jednou nebo více metastázami mozku s průměrem 5 až 50 mm, měřeno naopak na kontrastu MRI.

  • Pacienti s mozkovými metastázami, kteří debutují jako symptomatický, bez ohledu na použití kortikosteroidů. Definice příznaků bude:

    1. Jakýkoli příznak související s intrakraniální hypertenzí, poskytnutím pacienta, který má výkonový stav výkonu skupiny východní kooperativní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0-2 a jsou splněna další kritéria pro zařazení a vyloučení.
    2. Jakýkoli příznak související s fokálním neurologickým deficitem.
    3. Poznámka epilepsie: Pacienti by mohli mít nebo ne tyto příznaky kontrolované kortikosteroidy při zahrnutí klinické studie.
  • Zdokumentovaná mutace v BRAF-V600 v nádorové tkáni.
  • Modifikovaný index Barthelu aktivit každodenního života> 10 (viz dodatek 5).
  • Subjekty ve věku ≥ 18 let.
  • Stav výkonu ECOG PS 0-2 (viz dodatek 7).
  • Schopen polykat

  • Přiměřená hematologická funkce:

    1. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (mohl být transfuzován).
    2. Počet destiček ≥ 75 × 109/l.
    3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
  • Přiměřená jaterní funkce definovaná celkovou hladinou bilirubinu ≤ 2,0 × horní hranice normality (ULN) a hladiny AST a ALT ≤ 2,5 × Uln; nebo hladiny AST a ALT ≤ 5 x ULN (u subjektů s dokumentovaným metastatickým onemocněním do játra).
  • Sérový kreatinin ≤ 2,0 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle vzorce Cockcroft-Gault (nebo místní institucionální standardní metody).
  • Imunoterapie povolena, pokud je podávána v adjuvans/neoadjuvantním prostředí, musí být libovolná třída 3-4 před toxicitou vyřešena na stupeň 0 nebo na úrovni základní linie.

Pokud je to klinicky potřeba, jsou povoleny steroidy nebo antikonvulzivy. Žádný limit dávky steroidů není předem specifikován, pokud nejsou v rostoucí dávce za posledních 5 dní před zahájením studijní léčby.

- Ženy subjektů s plodným potenciálem (WOCBP) musí při screeningu poskytnout negativní test těhotenství v moči a musí souhlasit s použitím lékařsky přijímané a vysoce účinné metody antikoncepce (tj. ti s mírou selhání menší než 1%; Viz příloha 8) Doba trvání studijní léčby a 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

Žena je považována za porodného potenciálu (tj. Hertilní) po menarche a až se stane postmenopauzálním, pokud není trvale sterilní. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud byly amenorhoeic po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky na věk:

  1. Amenorrheic po dobu ≥ 1 rok v nepřítomnosti chemoterapie a/nebo hormonální léčby
  2. Luteinizační hormon (LH) a/nebo folikul stimulující hormony a/nebo estradiol v postmenopauzálním rozsahu
  3. Oophorektomie vyvolaná radiací s posledními menstruací> před 1 rokem
  4. Chemoterapie vyvolala menopauzu s> 1 rok intervalem od posledních menstruace
  5. Chirurgická sterilizace (bilaterální oophorektomie nebo hysterektomie)
  6. Women <50 years of age would be considered postmenopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of exogenous hormonal treatments and if they have luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone levels in the post-menopausal range for the institution or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy or hysterectomy)

  7. Ženy ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud by byly amenorrheické po dobu 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních ošetření nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci (bilaterální oophorektomie, bilaterální salpingotomie nebo hysterektomie).

    • Účastníci studie mužů s partnery WOCBP jsou povinni používat kondomy během studie a do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby, pokud nejsou vasektomizovány nebo praktikují sexuální abstinenci.
    • WOCBP musí souhlasit s tím, že nebude darovat vejce (OVA, OOCYTES) pro účely asistované reprodukce během celé studie a do 6 měsíců po poslední léčbě. Všichni muži musí souhlasit s tím, že během studie a po dobu 6 měsíců po obdržení poslední dávky terapie nedaří spermie.
    • Ochota a schopnost navštěvovat plánované návštěvy, postupovat podle harmonogramu léčby a podstoupit klinické testy a další studijní postupy.

Kritéria pro vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některá z následujících kritérií, jsou ze studie vyloučeni:

  • Uveal Melanom.
  • Historie leptomeningálních metastáz, pokud nejsou zjištěním v mozkové MRI, které podle kritérií lékaře nevysvětluje hlavní neurologické příznaky pacienta.
  • Další nevytvořená rakovina za poslední 2 roky, s výjimkou karcinomu děložního čípku, prsu, prostaty nebo spinocelulárního karcinomu kůže, s výjimkou in situ. Pacienti s léčenou rakovinou by měli být bez jakékoli adjuvantní léčby (tj. Chemoterapie nebo cílená terapie/monoklonální protilátky), s výjimkou hormonální terapie pro dokončenou vyléčenou lokalizovanou rakovinu prsu nebo lokalizovanou rakovinu prostaty.
  • Historie transplantace alogenních orgánů.
  • Historie nebo současného důkazu centrální serózní retinopatie (CSR), okluze sítnicové žíly (RVO) nebo anamnézy degenerativního onemocnění sítnice (RDD).
  • Historie intersticiálního onemocnění plic.

  • Systémová imunoterapie léčby melanomu by byla povolena pouze v adjuvans/neoadjuvantním prostředí (bez ohledu na to, zda byl mozkový relaps během nebo poté) za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

    1. Režim imunoterapie neobsahoval léčbu anti-lag-3.
    2. Pacient neměl mozkové metastázy (ať už byly symptomatické nebo asymptomatické) před tímto adjuvans/neoadjuvantní imunoterapií.
    3. Pacient byl léčen adjuvans/neoadjuvant po dobu nejméně 6 měsíců.
    4. Před použitím symptomatických mozkových metastáz se neliší žádná jiná léčba než u adjuvans/neoadjuvantu.
    5. Pacient nepřekonala imunoterapii kvůli souvisejícím nežádoucím účinkům.
  • Cílená terapie proti BRAF a/nebo MEK nebude povolena v žádném prostředí, včetně adjuvans.
  • Chemoterapie nebude povolena v žádném prostředí.
  • Pacienti, kteří potřebují naléhavou chirurgii mozku před zařazením. Po operaci mozku však pacienti mohou vstoupit do klinické studie za předpokladu, že splňují zbytek kritérií inkluze a vyloučení, zejména s alespoň jednou měřitelnou lézí podle modifikovaných kritérií RECIST po této operaci.

  • Před vstupem do klinického hodnocení nebude povolena radioterapie mozku. Pacienti mohou dostávat radioterapii mozku během klinického hodnocení, pokud postupují do mozku, podle institucionálních pokynů, pouze pokud (musí splnit tyto tři):

    1. Obdrželi alespoň dvě dávky CEMIPLIMAB a FIANLIMAB a
    2. K události intrakraniálního progresivního onemocnění se odehrává během cemiplimbabu a snoubence a
    3. Dodržují přijímání endorafenibu a binimetinibu jako rechallenge. Enorafenib a binimetinib by měli být zastaveni 24 hodin před, během a 24 hodin po radioterapii.
  • Historie nebo současný důkaz významné (CTCAE stupeň ≥2) lokální nebo systémové infekce (např. Celulitida, pneumonie, septikémie) vyžadující systémovou antibiotickou léčbu do 2 týdnů před první dávkou zkušební léky.
  • Aktivní infekce vyžadující terapii.
  • Probíhající nebo nedávné (do 2 let) důkaz autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémové léčby imunosupresivními látkami. Následuje neexkluzivní: Vitiligo, dětská astma, která se vyřešila, zbytková hypotyreóza, která vyžaduje pouze náhradu hormonů, psoriáza nevyžaduje systémovou léčbu.
  • Nekontrolovaná infekce infekcí HIV, HBV nebo HCV; nebo diagnóza imunodeficience, která souvisí s chronickou infekcí nebo má za následek.

Poznámky:

  1. Jsou povoleni pacienti se známým HIV, kteří kontrolovali infekci (nedetekovatelná virová zátěž a počet CD4 nad 350, nebo na stabilním antivirovém režimu). U pacientů s kontrolovanou infekcí HIV bude monitorování prováděno podle místních standardů.
  2. Jsou povoleny pacienti se známou hepatitidou B (HepbsAg+), kteří kontrolovali infekci (DNA viru s hepatitidou B v séru B, která je pod hranicí detekce a přijímání antivirové terapie pro hepatitidu B). Pacienti s kontrolovanými infekcemi musí podléhat periodickému sledování HBV DNA na místní standardy a musí zůstat na antivirové terapii po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce léčiva pro vyšetřování.
  3. Pacienti, kteří jsou známí protilátka viru hepatitidy C (HCV AB+), kteří kontrolovali infekci (nedetekovatelná HCV RNA pomocí PCR buď spontánně nebo v reakci na úspěšný předchozí průběh terapie Anti-HCV).

  4. Pacienti s HIV nebo hepatitidou musí být přezkoumáni kvalifikovaným specialistou (např. Infekční onemocnění nebo hepatolog), který tuto onemocnění řídí před zahájením a pravidelně po celou dobu jejich účasti na studii.

    • Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná (tj. Aktivní) kardiovaskulární onemocnění, jako jsou: cerebrovaskulární nehoda/mrtvice (<6 měsíců před zápisem), infarkt myokardu (<6 měsíců před zápisem), nestabilní angina angariational institutional Guidicatives Association Association Class Association Class II) Arytmia vyžadující léky nebo trojnásobný průměrný základní QTC interval> 500 ms, historie myokarditidy.

Poznámka: Pacienti, kteří nesplňují tato kardiovaskulární kritéria, mohou být konzultováni lékařskému monitoru a koordinaci vyšetřovatele pro případ případem.

  • TNT nebo troponin I tni> 2x institucionální uln na začátku. Poznámka: Pacienti s hladinami TNT nebo TNI mezi> 1 až 2x ULN jsou povoleni, pokud hladiny opakování do 24 hodin jsou ≤ 1x ULN. Pokud jsou hladiny TNT nebo TNI> 1 až 2x ULN do 24 hodin, může subjekt podstoupit srdeční hodnocení a být zvážen k léčbě vyšetřovatelem na základě lékařského úsudku v nejlepším zájmu pacienta.
  • Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory lékařskému ošetření.
  • Mírný (dítě Pugh třídu B) nebo těžké (dětské pugh třídy C) jaterní poškození.
  • Zhoršení gastrointestinální funkce. Neschopnost spolknout tablety nebo tobolky.
  • Neuromuskulární poruchy spojené s vysokými koncentracemi kreatinové kinázy.
  • Subjekty, které mají diagnózu imunodeficience nebo dostávají systémovou terapii steroidních terapií nebo jakékoli jiné formě imunosupresivní terapie do 14 týdnů (28 dnů) před první dávkou zkušební léčby, kromě steroidů potřebných pro kontrolu symptomů metastáz mozku.
  • Historie pneumonitidy za posledních 5 let.
  • Aktivní zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba a ulcerózní kolitida).
  • Lékařské, psychiatrické, kognitivní nebo jiné podmínky, které mohou ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím o pacientech, poskytovat informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii.
  • Známá přecitlivělost na účinné látky nebo na jakýkoli pomocné látky.
  • Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií stupně> 1 NCI-CTCAE v 5.0; alopecie a senzorická neuropatická třída ≤ 2 je však přijatelná.
  • Obdrželi živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. POZNÁMKA: Živá nebo živá očkování s replikací potenciálu. Pokud má pacient v úmyslu obdržet vakcínu COVID-19 před zahájením studijního léčiva, měla by být účast ve studii zpožděna nejméně 1 týden po jakémkoli očkování proti Covid-19. Během léčebného období se doporučuje oddálit očkování proti CoVID-19, dokud pacienti nepřijímají a tolerují stabilní dávku studijního léčiva. Dávka vakcíny by neměla být méně než 48 hodin před nebo po studiu dávkování léčiva.
  • Pacienti, kteří jsou těhotní, kojení nebo muži nebo pacienti s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni použít vysoce účinnou antikoncepci od screeningu do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
  • Známý alkohol nebo zneužívání drog.
  • Účast na jakékoli intervenční studii léčiva nebo zdravotnických prostředků do 30 dnů před zahájením léčby.
  • Celkový nedostatek laktázy nebo malabsorpce glukózo-galaktózy.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Endorafenib+binimetinib následoval cemiplimab+snoubenec v BRAF mutovaný melanom a mozkové metasty
Pacienti s melanomem mutantu BRAF a symptomatickými mozkovými metastázami budou léčba endorafenibem plus binimetinib následovat cemiplimAb a Fianlimab Induction Léčba s perorálním edorafenibem 450 mg jednou denně (qd) + binimetinib 45 mg dvakrát denně (kombinace) (kombinace: eb) po dobu přibližně dvou měsíců (i.e. 8 týdnů) Každé 3 týdny (Q3W) (kombinace: CF) podávané pacientům intravenózně (IV) po dobu až dvou let. Léčba může být přerušena kvůli smrti, PD nebo nepřijatelnosti. Encorafenib plus binimetinib by měl být přerušen nejméně 72 hodin před první dávkou CEMIPLIMAB plus Fianlimab. Recallenge s endorafenibem 450mg QD + binimetinib 45 mg BID bude povinná pro ty pacienty, kteří postupují pod CF, s výjimkou pacientů s intrakraniální odpovědí nebo stabilizací a pouze extrakraniální PD, ve kterém by CF mohl pokračovat v kritériích lékaře. V případě pokračující léčby
Lék: Encorafenib + binimetinib
Indukční léčba perorálním endorafenibem 450 mg jednou denně (QD) + binimetinib 45 mg dvakrát denně (nabídka) (kombinace: EB) přibližně dva měsíce (tj. 8 týdnů)
Lék: CEMIPLIMAB+FIANLIMAB
CEMIPLIMAB 350 mg + Fianlimab 1600 mg kombinace každé 3 týdny (Q3W) (kombinace: CF) podávané pacientům intravenózně (IV) po dobu až dvou let.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Následná opatření bez intrakraniálního progrese (ICPFS)
Časové okno: Během studijního období, po 12 měsících od začátku léčby
Kontrastní zvýšená mozková MRI a/nebo barevná digitální fotografie bude prováděna základní linie a každých 8 týdnů (+/- 1 týden) až do 12 měsíců a podle standardní praxe až do progrese onemocnění, nezávisle na konci léčby (s výjimkou dokumentace progrese onemocnění).
Během studijního období, po 12 měsících od začátku léčby

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Celkové přežití (OS)
Časové okno: Během studijního období, 6, 12 a 24 měsíců od začátku léčby
Sledujte nejméně každé 4 týdny do konce studia, stažení pacienta nebo smrt, podle toho, co nastane jako první.
Během studijního období, 6, 12 a 24 měsíců od začátku léčby
Nežádoucí účinky (AE)
Časové okno: Během studijního období, po 24 měsících od začátku léčby
Hodnocení nepříznivých účinků (AE): typ, frekvence, stupeň, výsledek, vztah ke studijním ošetření (TRAE)
Během studijního období, po 24 měsících od začátku léčby
Hodnocení vážných nežádoucích účinků (SAES)
Časové okno: Během studijního období, po 24 měsících od začátku léčby
Hodnocení závažných nežádoucích účinků (SAES): typ, frekvence, stupeň, výsledek, vztah ke studijní léčbě.
Během studijního období, po 24 měsících od začátku léčby
Následné sledování extrakraneálních PFS (ECPFS)
Časové okno: Během studijního období, po 12 měsících od začátku léčby
Body CT-SCAN a/nebo barevná digitální fotografie bude prováděna základní a každých 8 týdnů (+/- 1 týden) až do 12 měsíců a podle standardní praxe až do progrese onemocnění, nezávisle na konci léčby (s výjimkou dokumentace progrese onemocnění).
Během studijního období, po 12 měsících od začátku léčby
Následování indexu Barthel
Časové okno: Během studijního období, v týdnech 8 a 24 po zahájení studijní léčby.

Index Barthel bude monitorován na začátku a při každém jiném cyklu (každé 3 týdny během CEMIPLIMAB FIANLIMAB a 4 týdny během endorafenibu binimetinibu) až do progrese.

Index Barthelu pro činnosti každodenního života je ordinálním měřítkem, který měří schopnost člověka dokončit činnosti každodenního života (ADL). Index Barthel hodnotí funkční situaci starší osoby v rozmezí 0 až 100 bodů. Menor Puntuación, Más závislost; y starosta Puntuación, más Independencia. Čím nižší je skóre, tím větší závislost; a čím vyšší je skóre, tím větší je nezávislost:

  • 0-20 Celková závislost
  • 21-60 závažná závislost
  • 61-90 Mírná závislost
  • 91-99 Mírná závislost
  • 100 nezávislosti
Během studijního období, v týdnech 8 a 24 po zahájení studijní léčby.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma

Spolupracovníci

Regeneron Pharmaceuticals
Pierre Fabre Laboratories
MFAR

Vyšetřovatelé

  • Ředitel studie: Ivan Marquez-Rodas, M.D., Ph.D., Hospital General Universitario Gregorio Marañón

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

29. května 2025

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. ledna 2028

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. ledna 2028

Termíny zápisu do studia

První předloženo

14. března 2025

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

19. března 2025

První zveřejněno (Aktuální)

20. března 2025

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)

1. října 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

26. září 2025

Naposledy ověřeno

1. září 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • GEM-2301
  • 2024-513375-40-00 (Ctis)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit