Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Encorafenib og binimetinib efterfulgt af cemiplimab og fianlimab hos patienter med BRAF -mutant melanom og symptomatiske hjernemetastaser (ENCEFALO)

26. september 2025 opdateret af: Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma

Fase II, enkelt arm, multicentre klinisk forsøg for at evaluere aktiviteten af ​​encorafenib plus binimetinib efterfulgt af cemiplimab og fianlimab hos patienter med BRAF muteret melanom og symptomatiske hjernemetastaser

Hjernemetastaser hos patienter med avanceret og metastatisk melanom er en hyppig komplikation og en betydelig årsag til sygelighed og dødelighed i denne patientpopulation. Da forekomsten af ​​hjernemetastaser fortsætter med at stige hos patienter med metastatisk melanom, er det presserende, at vi identificerer effektive terapier.

Encefalo er en fase II, enkelt arm, multicentre klinisk forsøg designet til at evaluere aktiviteten af ​​encorafenib plus binimetinib efterfulgt af cemiplimab og fianlimab hos patienter med BRAF muteret melanom og symptomatiske hjernemetastaser efter Simon-designet to-trins minimax.

Den mållige hoved er at evaluere den 6 måneders intrakraniale progression-fri overlevelse (ICPFS) andel af encorafenib plus binimetinib efterfulgt af cemiplimab plus fianlimab hos patienter med BRAF-muteret melanom og symptomatiske hjernemetastaser i henhold til recist-kriterier

Forsøgshypotesen er: For patienter med BRAF-muteret melanom og symptomatiske hjernemetastaser, ville en induktionsbehandling med encorafenib og binimetinib (EB) i cirka to måneder (dvs. 8 uger) efterfulgt af cemiplimab plus fianlimab (CF) give en 6 måneders ICPFS-sat 2021).

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

  1. RATIONEL

    Melanom med hjernemetastase baggrund

    Hjernemetastaser hos patienter med avanceret og metastatisk melanom er en hyppig komplikation og en betydelig årsag til sygelighed og dødelighed i denne patientpopulation. Da forekomsten af ​​hjernemetastaser fortsætter med at stige hos patienter med metastatisk melanom, er det presserende, at vi identificerer effektive terapier.

    Nylige data har vist en forekomst af hjernemetastaser hos ≤ 50% af patienterne med metastatisk melanom (Chukwueke U et al 2016). Fordi dette typisk er en sen komplikation af systemisk sygdom, har melanomrelaterede hjernemetastaser været forbundet med betydelig neurologisk sygelighed og en dårlig median samlet overlevelse med behandling på cirka 9 måneder (Ramanujam S et al 2015). Faktorer, der forudsiger overlevelse, inkluderer alder, præstationsstatus og antallet af hjernemetastaser, der er sammenfattet som den melanomspecifikke klassificerede prognostiske vurdering (Sperduto PW et al 2010).

    Systemisk terapi til melanompatienter med hjernemetastaser

    Patienter med BRAF-muteret melanom og symptomatiske hjernemetastaser (SBM) har et højt uopfyldt medicinsk behov. På den ene side giver behandling med ipilimumab og nivolumab de bedste resultater hos patienter med asymptomatisk sygdom, ifølge CM204 og ABC -undersøgelser (Tawbi Ha et al 2021) (Long GV et al 2021), men det har værre resultater for patienter med symptomatisk sygdom ifølge CM204 -undersøgelse (Tawbi HA et al 2021). På den anden side giver målrettet terapi med dabrafenib og trametinib en høj responsrate, der er uafhængig af den symptomatiske status (Davies Ma et al 2017), selvom holdbarheden af ​​disse responser normalt er kort kaldet i modsætning til immunterapi (Davies Ma et al 2017).

    Et klinisk fase I-forsøg har vist en lovende opretholdt aktivitet med kombinationen af ​​cemiplimab og fianlimab hos patienter med uanvendelig eller metastatisk melanom, som alle var naive til anti-PD-1-terapi til avanceret sygdom (n = 98). ORR var 61%, den median progression-fri overlevelse (PFS) var 15 måneder (Hamid O et al 2023). Kombinationen undersøges i øjeblikket hos patienter med melanom på forskellige stadier (Baramidze A et al 2023) (Panella TJ et al 2023). Derudover har det kliniske relativitetsforsøg vist en forbedring af PFS med kombinationen af ​​nivolumab og relatlimab i sammenligning med nivolumab (Tawbi Ha et al 2022), skønt patienter med hjernemetastaser var underrepræsenteret.

    Derudover antyder en tidligere kommunikation, at behandlingen med immunterapi ikke er så effektiv for patienter med BRAF-muteret melanom og hjernemetastaser, der tidligere blev behandlet og fremskridt til målrettet terapi (Lau PKH et al 2021).

    Sandwich -fremgangsmåden (startende med målrettet terapi med base i encorafenib og binimetinib efterfulgt af dobbelt immuncheckpoint -blokade uden at vente på progression) er blevet påvist, at sekventering målrettet og immunterapi er en gennemførlig strategi i den secombit kliniske forsøg (Ascierto Pa et al 2021).

    Recetly har den spanske melanomgruppe (GEM) offentliggjort resultaterne af EBRAIN/GEM1802 -klinisk forsøg, evaluerer behandlingen med encorafenib og binimetinib (EB) efterfulgt af strålebehandling i symptomatiske og asymatiske patienter med BRAF -muteret melanom og hjerne metastaser, der viser og intracranial objektiv objektiv respons på 70,8% og komplette svar på 10.4%. Dette kliniske forsøg undersøger også, om strålebehandling efter opnåelse af en objektiv respons eller stabil sygdom i hjernen kan forbedre den intrakranielle progression fri overlevelse (ICPF'er). Median ICPF'er og OS var henholdsvis 8,5 og 15,9 måneder (8,3 måneder for ICPF'er og 13,9 måneders OS for patienter, der fik strålebehandling). Afslutningsvis viste encorafenib plus binimetinib lovende klinisk fordel med hensyn til ICRR og acceptabel sikkerhedsprofil. Sekventiel strålebehandling er mulig, men det ser ikke ud til at forlænge responsen (Marquez-Rodas I et al 2024).

  2. Hypotese for patienter med BRAF-muteret melanom og symptomatiske hjernemetastaser, en induktionsbehandling med encorafenib og binimetinib (EB) i cirka to måneder (dvs. 8 uger) efterfulgt af cemiplimab plus FInlimab (CF) ville tillade en 6 måneders ICPFS-sats på 40% i sammenligning med historisk kontrol af 20% baseret på CM204 Symptomatic Arm (MARG (Margolin Ka et al 2021).
  3. Undersøgelsesbehandlinger Induktionsbehandling med oral Encorafenib 450 mg en gang dagligt (QD) + binimetinib 45 mg to gange dagligt (BID) (kombination: EB) i ca. to måneder (dvs. 8 uger) efterfulgt af cemiplimab 350 mg + fianlimab 1600 mg kombination af to uger (q3w) (kombination: CF), der blev administreret til patienter, der blev indledt til patienter (IV) for to op til to til to år. Behandling kan afbrydes på grund af død, PD eller ikke-acceptabel toksicitet. Encorafenib plus binimetinib bør afbrydes mindst 72 timer før den første dosis af cemiplimab plus fianlimab. Genopretning med encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg bud vil være obligatorisk for de patienter, der skrider frem under CF, med undtagelse af patienter med intrakraniel respons eller stabilisering og kun ekstrakraniel PD, i hvilket tilfælde CF kunne fortsættes ved lægekriterierne. I tilfælde af fortsat behandling med CF skal tumorvurdering gentages efter 8 uger for at bekræfte progressionen og fordelen ved CF til hjernen.

  4. Mål primære mål for at evaluere den 6 måneders intrakranielle progression-fri overlevelse (ICPFS) andel af encorafenib plus binimetinib efterfulgt af cemiplimab plus fianlimab hos patienter med BRAF-mutateret melanom og symptomatiske hjernemetastaser.

    Sekundære effektivitetsmål

    For at vurdere følgende effektivitetsendepunkter:

    • 12 måneders ICPFS -sats
    • Intracraneal PFS (ICPFS)
    • Ekstracraneal PFS (ECPFS)
    • Global PFS (PFS)
    • Samlet overlevelse (OS)
    • Intrakraniel objektiv responsrate (ICORR) efter 2 og 6 måneder
    • Ekstrakraneal Orr (Ecorr) efter 2 og 6 måneder
    • Basal livskvalitet (QOL), efter 2 og 6 måneder
    • Basale systemiske steroider falder ved 2 og 6 måneder
    • Ændret Barthel-indeksforbedring ved 2 og 6 måneder sekundære sikkerhedsmål for at vurdere følgende sikkerhedsprofil for kombinationen gennem kontinuerlig vurdering af bivirkninger (AE) og behandlingsrelaterede AE'er (TRAES).

    Sekundære undersøgelsesmål for at evaluere sammenhængen mellem biomarkører og de kliniske resultater af behandling med encorafenib plus binimetinib efterfulgt af cemiplimab plus fianlimab hos patienter med BRAF-muteret melanom og symptomatiske hjernemetastaser.

  5. Endpoints Det primære endepunkt for encefalo er den 6 måneders intrakranielle progression-fri overlevelse (ICPFS), defineret som andelen af ​​patienterne i live og fri for ICPF'er i henhold til modificerede RECIST-kriterier ved 6 måneders evaluering (uge 24 +/- 3 uger) efter starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. ICPFS vurderes lokalt af efterforskere.

    Sekundære effektspunkter

    • 12-måneders ICPF'er: Procentdel af patienter fri for ICPF'er i henhold til ændrede RECIST-kriterier ved 12 måneders evaluering (uge 48 +/- 3 uger).
    • ICPF'er lokalt vurderet i henhold til ændrede RECIST -kriterier, median og global kurve estimeret af Kaplan Meier -metoden
    • ECPF'er lokalt vurderet i henhold til ændrede RECIST -kriterier, median og global kurve estimeret af Kaplan Meier -metoden
    • PFS lokalt vurderet i henhold til ændrede RECIST -kriterier, median og global kurve estimeret af Kaplan Meier -metoden
    • OS lokalt vurderet, median og global kurve estimeret ved Kaplan Meier -metoden
    • Ændring i patientens rapporterede resultater i sundhedsrelateret livskvalitet (HRQOL), vurderet gennem den europæiske organisation for forskning og behandling af kræftkvalitetsspørgeskema C30 (EORTC QLQ-C30) version 3.
    • Ændringer i Barthel -score fra baseline.
    • Ændring i systemiske steroider anvendelse fra baseline. Sekundære sikkerhedsdepunkter

    Type, forekomst, frekvens, sværhedsgrad og forhold til behandlingen af ​​rapporterede bivirkninger, fysiske undersøgelser og laboratorieundersøgelser:

    • Frekvens og sværhedsgrad af bivirkninger vurderet af NCI CTCAE V5.0.
    • Frekvens af behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAES) vurderet af NCI CTCAE V5.0.
    • Hyppighed af AES, der fører til seponering af behandlingen. Sekundære efterforskningsendepunkter
    • Ekspression af cirkulerende tumor -DNA (ctDNA) i blodprøver på flere tidspunkter under hele undersøgelsesbehandlingen.
    • Tilstedeværelse af perifere blodmononukleære celler (PMDC'er) i blodprøver på flere tidspunkter under hele undersøgelsesbehandlingen.

  6. Undersøgelsesdesign

    Retssagen tilmelder sig konkurrencedygtigt op til 33 patienter. Undersøgelsen tilmelder de første 18 patienter og overvåger til progression efter 6 måneder (24-ugers vurdering). Hvis der er 4 eller mindre patienter, der er fri for progression ved 6-måneders tumorvurdering, lukkes periodiseringen. Ellers vil der blive påløbet mindst 15 yderligere patienter for i alt 33 evaluerbare patienter. Alle patienter vil have en histologisk bekræftet diagnose af uanvendelig metastatisk BRAF-muteret melanom, med en eller flere hjernemetastaser med en diameter på 5 til 50 mM og symptomatologi forbundet med sygdommen, defineret som symptom relateret til intrakraniel hypertension eller kognitiv svækkelse. Alle patienter vil være ≥ 18 år og ECOG PS 0-2 (se afsnit 8 for yderligere detaljer om støtteberettigelse).

    Designet inkluderer en screeningsfase, hvor patientberettigelse adresseres, en behandlingsfase og en opfølgningsfase.

    Undersøgelsesbehandling begynder så hurtigt som muligt efter underskrivelsen af ​​det informerede samtykke og inkludering vil blive afsluttet, som det er angivet i protokollen.

    Alle tilmeldte patienter vil modtage en induktionsbehandling med oral encorafenib 450 mg en gang dagligt (QD) + binimetinib 45 mg to gange dagligt (BID) (kombination: EB) i cirka to måneder (dvs. 8 uger) efterfulgt af cemiplimab 350 mg + fianlimab 1600 mg kombination af kombination hver 3 uge (q3w) (kombination: CF) administreret til patienter intravenously (IV) for op til 2 op 22. år. Behandling kan afbrydes på grund af død, PD eller ikke-acceptabel toksicitet

    . Genopretning med encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg bud vil være obligatorisk for de patienter, der skrider frem under CF, med undtagelse af patienter med intrakraniel respons eller stabilisering og kun ekstrakraniel PD, i hvilket tilfælde CF kunne fortsættes ved lægekriterierne. I tilfælde af fortsat behandling med CF skal tumorvurdering gentages efter 8 uger og ikke længere for at bekræfte progressionen og hjernefordelen.

    Det primære slutpunkt er effektivitet bestemt af 6-måneders ICPFS-forholdet. Alle patienter vil gennemgå periodiske obligatoriske tumorvurderinger ved CT- eller MR -scanning hver 8. uge ± 7 dage for det første år fra starten af ​​undersøgelsesbehandlingen og anbefales hver 12. uge ± 7 dage bagefter indtil progression eller patientudtrækning. Yderligere CT/MR -scanninger kunne udføres efter mistanke om sygdomsprogression i henhold til standard klinisk praksis og lægekriterier. Sikkerhed vil blive vurderet ved hvert besøg gennem kontinuerlig overvågning af tegn og symptomer og periodisk laboratorieanalyse.

  7. Prøvestørrelse ved hjælp af Simons to-trins minimax-design (Simon R 1989), hvis man antager, at nulhypotesen som hastigheden for patienter, der ikke skrider frem i hjernen efter 6 måneder (defineret som en succes), er ca. 20% (Tawbi et al. 2021), vil blive testet mod et ensidigt alternativ (40%). I den første fase Simons to-trins minimax-design vil 18 patienter blive påløbet. Hvis der er ≤4 succeser (defineret som patienter, der ikke skrider frem efter 6 måneder) hos disse 18 patienter, vil undersøgelsen blive stoppet. Ellers vil der blive påløbet mindst 15 yderligere patienter for i alt 33 evaluerbare patienter.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

33

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

  • Navn: A responsible person designated by the sponsor, M.D., PhD.
  • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
  • E-mail: investigacio@mfar.net

Studiesteder

  • Spanien
    • A Coruña
      • A Coruña, A Coruña, Spanien, 15006
        • Rekruttering
        • Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
        • Ledende efterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
    • Barcelona
      • Barcelona, Barcelona, Spanien, 08035
        • Rekruttering
        • Hospital Universitario Vall d´Hebron
        • Ledende efterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
      • Barcelona, Barcelona, Spanien, 08036
        • Rekruttering
        • Hospital Clinic de Barcelona
        • Ledende efterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
      • Barcelona, Barcelona, Spanien, 08908
        • Rekruttering
        • Instituto Catalán de Oncología - Hospital Duran i Reynals
        • Ledende efterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
      • Barcelona, Barcelona, Spanien, 08028
        • Rekruttering
        • Quiron Dexeus - IOR
        • Ledende efterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
    • Burgos
      • Burgos, Burgos, Spanien, 09006
        • Rekruttering
        • Hospital Universitario de Burgos
        • Ledende efterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
    • Cantabria
      • Santander, Cantabria, Spanien, 39008
        • Rekruttering
        • Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
        • Ledende efterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
    • Cáceres
      • Cáceres, Cáceres, Spanien, 10003
        • Rekruttering
        • Hospital Universitario San Pedro de Alcantara
        • Ledende efterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
    • Donostia
      • Donostia / San Sebastian, Donostia, Spanien, 20014
        • Rekruttering
        • Onkologikoa (Donostia)
        • Ledende efterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
    • Madrid
      • Madrid, Madrid, Spanien, 28007
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Hospital Universitario Gregorio Marañón
        • Ledende efterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
      • Madrid, Madrid, Spanien, 28034
        • Rekruttering
        • Hospital Universitario Ramon y Cajal
        • Ledende efterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
      • Madrid, Madrid, Spanien, 28040
        • Rekruttering
        • Hospital Clinico San Carlos
        • Ledende efterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
      • Majadahonda, Madrid, Spanien, 28222
        • Rekruttering
        • Hospital Universitario Puerta del Hierro
        • Ledende efterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
    • Murcia
      • Murcia, Murcia, Spanien, 30120
        • Rekruttering
        • Clinico Universitario Virgen de la Arrixaca
        • Ledende efterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
    • Málaga
      • Málaga, Málaga, Spanien, 29010
        • Rekruttering
        • Hospital Regional Universitario de Málaga
        • Ledende efterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
    • Sevilla
      • Seville, Sevilla, Spanien, 41009
        • Rekruttering
        • Hospital Virgen de la Macarena (Sevilla)
        • Ledende efterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
    • Valencia
      • Valencia, Valencia, Spanien, 46010
        • Rekruttering
        • Hospital Clínico Universitario Valencia.
        • Ledende efterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net
      • Valencia, Valencia, Spanien, 46014
        • Rekruttering
        • Hospital General Universitario de Valencia
        • Ledende efterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Kontakt:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-mail: investigacion@mfar.net

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

  • Voksen
  • Ældre voksen

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inkluderingskriterier:

Patienter, der er berettigede til optagelse i denne undersøgelse, skal opfylde alle følgende kriterier:

  • Skriftligt informeret samtykke godkendt af Independent Ethics Committee (IEC), inden udførelsen af ​​prøveaktiviteter.
  • Histologisk bekræftet diagnose af uanvendelig metastatisk BRAF-muteret melanom (trin IV, AJCC V9), med en eller flere hjernemetastaser med en diameter på 5 til 50 mm, målt ved kontrastforbedret MR.

  • Patienter med hjernemetastase, der debuterer som symptomatisk, uanset brug af kortikosteroid. Definitionen af ​​symptomer vil være:

    1. Ethvert symptom relateret til intrakraniel hypertension, der giver patienten, har et østligt kooperativ onkologisk gruppe Performance Status (ECOG PS) 0-2 og de andre inkluderings- og ekskluderingskriterier er opfyldt.
    2. Ethvert symptom relateret til fokalt neurologisk underskud.
    3. Epilepsi Bemærk: Patienter kunne have eller ikke disse symptomer kontrolleret med kortikosteroider ved inkludering af det kliniske forsøg.
  • En dokumenteret mutation i BRAF-V600 i tumorvævet.
  • Ændret Barthel -indeks for aktiviteter i dagligdagen> 10 (se bilag 5).
  • Motiver i alderen ≥ 18 år.
  • Performance Status ECOG PS 0-2 (se tillæg 7).
  • I stand til at sluge

  • Tilstrækkelig hæmatologisk funktion:

    1. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan have været transfunderet).
    2. Blodpladeantal ≥ 75 × 109/l.
    3. Absolut neutrofiltælling (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
  • Tilstrækkelig leverfunktion defineret af et totalt bilirubinniveau ≤ 2,0 × Den øvre grænse for normalitet (ULN) og AST- og ALT -niveauer ≤ 2,5 × ULN; eller AST- og ALT -niveauer ≤ 5 x Uln (for personer med dokumenteret metastatisk sygdom til leveren).
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 x Uln eller estimeret kreatinin-clearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (eller lokal institutionel standardmetode).
  • Immunoterapi tilladt, hvis det administreres i indstillingen Adjuvans/neoadjuvans, skal enhver grad 3-4 før govericitet løses til grad 0 eller ved baseline-niveauer.

Steroider eller antikonvulsiva er tilladt, hvis de er klinisk nødvendigt. Ingen dosisgrænse for steroider er forud specificeret, så længe de ikke er i en stigende dosis i de sidste 5 dage før start af undersøgelsesbehandlingen.

- Kvindelige forsøgspersoner med fødedygtige potentiale (WOCBP) skal tilvejebringe en negativ urin graviditetstest ved screening og skal acceptere at bruge en medicinsk accepteret og yderst effektiv præventionsmetode (dvs. dem med en fiasko på mindre end 1%; Se tillæg 8) under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling.

En kvinde betragtes som den fødedygtige potentiale (dvs. frugtbar) efter menarche og indtil de bliver postmenopausal, medmindre det er permanent steril. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausal, hvis de har været amenorrhoeic i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. De følgende aldersspecifikke krav gælder:

  1. Amenorrheic i ≥1 år i fravær af kemoterapi og/eller hormonelle behandlinger
  2. Luteiniserende hormon (LH) og/eller follikelstimulerende hormon og/eller østradiolniveauer i postmenopausal rækkevidde
  3. Stråling induceret oophorektomi med sidste menstruation> 1 år siden
  4. Kemoterapi induceret overgangsalder med> 1 års interval siden sidste menstruation
  5. Kirurgisk sterilisering (bilateral oophorektomi eller hysterektomi)
  6. Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausal, hvis de har været amenorrheic i 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonelle behandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i hystometrådet efter menigheden for institutionen eller underwent kirurgisk sterilisering (bilateralt oophorectomy eller hysterectomy)

  7. Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausal, hvis de har været amenorrheisk i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonelle behandlinger eller gennemgået kirurgisk sterilisering (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

    • Mandlige undersøgelsesdeltagere med WOCBP -partnere er forpligtet til at bruge kondomer under undersøgelsen og indtil 6 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling, medmindre de er vasektomiseret eller praktiserer seksuel afholdenhed.
    • WOCBP skal blive enige om ikke at donere æg (OVA, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion under hele forsøget og indtil 6 måneder efter sidste behandling. Alle mænd skal blive enige om ikke at donere sædceller under retssagen og i 6 måneder efter modtagelse af den sidste terapidosis.
    • Vilje og evne til at deltage i planlagte besøg, følge behandlingsplanen og gennemgå kliniske tests og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, er udelukket fra undersøgelsen:

  • Uveal melanom.
  • Historie om leptomeningeal metastaser, medmindre de er en konstatering i hjernen MR, der ikke forklarer de vigtigste neurologiske symptomer på patienten, ifølge lægekriterier.
  • En anden kræft, der ikke er hængt i de sidste 2 år, bortset fra in situ-karcinom i livmoderhalsen, bryst, prostata eller pladecellecarcinom i huden tilstrækkeligt behandlet eller begrænset basalcellekræft, der er tilstrækkeligt kontrolleret. Patienter med kureret kræft skal være fri for enhver adjuvansbehandling (dvs. kemoterapi eller målrettet terapi/monoklonale antistoffer) med undtagelse af hormonbehandling for afsluttet hærdning af lokal brystkræft eller lokal prostatacancer.
  • Historie om allogen organtransplantation.
  • Historie om eller nuværende bevis for central serøs retinopati (CSR), retinal vene -okklusion (RVO) eller historie om retinal degenerativ sygdom (RDD).
  • Historie om interstitiel lungesygdom.

  • Systemisk immunterapibehandling for melanom ville kun være tilladt i indstillingen Adjuvans/Neoadjuvant (uanset om hjernens tilbagefald var under eller efter det), der bestemmer, at alle følgende kriterier er opfyldt:

    1. Immunoterapiregimet indeholdt ikke anti-lag-3-behandling.
    2. Patienten havde ikke hjernemetastaser (uanset om de var symptomatiske eller asymptomatiske) før denne adjuvans/neoadjuvans immunterapiindstilling.
    3. Patienten blev behandlet med adjuvans/neoadjuvant i mindst 6 måneder.
    4. Ingen andre behandlinger, der er forskellige end den i adjuvans/neoadjuvans, før symptomatiske hjernemetastaser blev påført.
    5. Patienten afbrød ikke immunterapi på grund af relaterede bivirkninger.
  • Målrettet terapi mod BRAF og/eller MEK vil ikke være tilladt i nogen indstilling, inklusive adjuvans.
  • Kemoterapi vil ikke være tilladt i nogen indstilling.
  • Patienter i behovet for presserende hjernekirurgi inden inkludering. Imidlertid har patienter lov til at komme ind i det kliniske forsøg efter hjernekirurgi, hvilket giver de opfylder resten af ​​inkludering og ekskluderingskriterier, især med mindst en målbar læsion i henhold til modificerede RECIST -kriterier efter denne operation.

  • Hjernestrålebehandling vil ikke være tilladt, før de går ind i det kliniske forsøg. Patienter kan modtage hjernestrålebehandling under det kliniske forsøg, hvis de skrider frem til hjernen, i henhold til institutionelle retningslinjer, hvis (skal opfylde de tre):

    1. De har modtaget mindst to doser cemiplimab og fianlimab og
    2. Begivenheden med en intrakraniel progressiv sygdom sker under cemiplimab og fianlimab og
    3. De overholder encorafenib og binimetinib som genoplivning. Encorafenib og binimetinib skal stoppes 24 timer før, under og 24 timer efter strålebehandling.
  • Historie eller nuværende bevis for signifikant (CTCAE -grad ≥2) lokal eller systemisk infektion (f.eks. Cellulitis, lungebetændelse, septikæmi), der kræver systemisk antibiotikabehandling inden for 2 uger før den første dosis af forsøgsmedicin.
  • Aktiv infektion, der kræver terapi.
  • Løbende eller nylige (inden for 2 år) bevis for en autoimmun sygdom, der krævede systemisk behandling med immunsuppressive midler. Følgende er ikke-ekskluderende: Vitiligo, barndoms astma, der har løst, resterende hypothyreoidisme, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis ikke kræver systemisk behandling.
  • Ukontrolleret infektion med HIV-, HBV- eller HCV -infektion; eller diagnose af immundefekt, der er relateret til eller resulterer i kronisk infektion.

Bemærkninger:

  1. Patienter med kendt HIV, der har kontrolleret infektion (uopdagelig viral belastning og CD4 -tælling over 350 enten spontant eller på et stabilt antiviralt regime) er tilladt. For patienter med kontrolleret HIV -infektion udføres overvågning pr. Lokale standarder.
  2. Patienter med kendt hepatitis B (HepbsAg+), der har kontrolleret infektion (serum hepatitis B-virus-DNA PCR, der er under detektionsgrænsen og modtagelse af antiviral terapi for hepatitis B) er tilladt. Patienter med kontrollerede infektioner skal gennemgå periodisk overvågning af HBV-DNA pr. Lokale standarder og skal forblive på anti-viral terapi i mindst 6 måneder ud over den sidste dosis af undersøgelsesundersøgelse.
  3. Patienter, der er kendt af hepatitis C-virusantistofpositive (HCV AB+), der har kontrolleret infektion (ikke-påviseligt HCV RNA ved PCR enten spontant eller som svar på et vellykket forudgående forløb af anti-HCV-terapi) er tilladt.

  4. Patienter med HIV eller hepatitis skal gennemgås af en kvalificeret specialist (f.eks. Infektionssygdom eller hepatolog), der håndterer denne sygdom, inden de begynder og regelmæssigt i hele deres deltagelse i forsøget.

    • Impaired cardiovascular function or clinically significant (i.e., active) cardiovascular diseases such as: cerebrovascular accident/stroke (< 6 months prior to enrolment), myocardial infarction (< 6 months prior to enrolment), unstable angina, congestive heart failure (≥ New York Heart Association Classification Class II), a LVEF < 50% evaluated as per institutional guidelines, or serious cardiac Arytmi, der kræver medicin eller et tredobbelt gennemsnitligt baseline QTC -interval> 500 ms, historie med myocarditis.

Bemærk: Patienter, der ikke opfylder disse kardiovaskulære kriterier, kan konsulteres til Medical Monitor og koordinerer efterforsker for en sag til sagundersøgelse.

  • Tnt eller troponin I tni> 2x institutionel uln ved baseline. Bemærk: Patienter med TNT- eller TNI -niveauer mellem> 1 til 2x ULN er tilladt, hvis gentagne niveauer inden for 24 timer er ≤ 1x Uln. Hvis TNT- eller TNI -niveauer er> 1 til 2x ULN inden for 24 timer, kan emnet gennemgå en hjerteevaluering og overvejes til behandling af efterforskeren baseret på den medicinske dom i patientens bedste interesse.
  • Ukontrolleret arteriel hypertension trods medicinsk behandling.
  • Moderat (børnepugh klasse B) eller alvorlig (børnepugh klasse C) lever nedskrivning.
  • Nedskrivning af gastrointestinal funktion. Manglende evne til at sluge tabletter eller kapsler.
  • Neuromuskulære lidelser forbundet med høje koncentrationer af kreatinkinase.
  • Personer, der har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 uger (28 dage) inden den første dosis af forsøgsbehandling, bortset fra steroider, der kræves til hjernemetastasesymptomer kontrol.
  • Historie om pneumonitis inden for de sidste 5 år.
  • Aktiv inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom og ulcerøs colitis).
  • Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan gå på kompromis med patientens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller gennemføre undersøgelsen.
  • Kendt overfølsomhed over for de aktive stoffer eller for nogen af ​​excipienserne.
  • Vedvarende toksicitet relateret til forudgående terapi af grad> 1 NCI-CTCAE V 5,0; Alopecia og sensorisk neuropati -grad ≤ 2 er imidlertid acceptabel.
  • Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt startterapi. Bemærk: Live eller levende svækket vaccination med replikering af potentiale. Hvis en patient har til hensigt at modtage en covid-19-vaccine inden studiemedicinen, skal deltagelse i undersøgelsen blive forsinket mindst 1 uge efter enhver covid-19-vaccination. I behandlingsperioden anbefales det at forsinke vaccination af Covid-19, indtil patienterne modtager og tolererer en stabil dosis af studiemedicin. En vaccinedosis bør ikke være mindre end 48 timer før eller efter undersøgelsesdosering af lægemidler.
  • Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktivt potentiale, som ikke er villige til at anvende meget effektiv prævention fra screening til 6 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling.
  • Kendt alkohol- eller stofmisbrug.
  • Deltagelse i ethvert interventionsmæssigt lægemiddel- eller medicinsk udstyrsundersøgelse inden for 30 dage før behandlingsstart.
  • Total lactase-mangel eller glukose-galactose-malabsorption.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Encorafenib+binimetinib fulgte cemiplimab+fianlimab i braf muteret melanom og hjernemetastser
Patienter med BRAF -mutant melanom og symptomatiske hjernemetastaser vil behandling med encorafenib plus binimetinib efterfulgt af cemiplimab og fianlimab induktionsbehandling med oral encorafenib 450 mg en gang dagligt (qd) + binimetinib 45 mg to gange (BID) (kombination: EB) i omtrent ca. to måneder (dvs. 8 uger) efterfulgt af cemiplimabab Fianlimab 1600 mg kombination hver 3. uge (Q3W) (kombination: CF) administreret til patienter intravenøst ​​(IV) i op til to år. Behandling kan afbrydes på grund af død, PD eller ikke-acceptabel toksicitet. Encorafenib plus binimetinib bør afbrydes mindst 72 timer før den første dosis af cemiplimab plus fianlimab. Genopretning med encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg bud vil være obligatorisk for de patienter, der skrider frem under CF, med undtagelse af patienter med intrakraniel respons eller stabilisering og kun ekstrakraniel PD, i hvilket tilfælde CF kunne fortsættes ved lægekriterierne. I tilfælde af fortsat godbid
Medicin: Encorafenib + binimetinib
Induktionsbehandling med oral encorafenib 450 mg en gang dagligt (QD) + binimetinib 45 mg to gange dagligt (bud) (kombination: EB) i cirka to måneder (dvs. 8 uger)
Medicin: cemiplimab+fianlimab
cemiplimab 350 mg + fianlimab 1600 mg kombination hver 3. uge (Q3W) (kombination: CF) administreret til patienter intravenøst ​​(IV) i op til to år.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Intrakraniel progression-fri overlevelse (ICPFS) opfølgning
Tidsramme: I hele undersøgelsesperioden, 12 måneder fra starten af ​​behandlingen
Kontrastforbedret hjerne-MR- og/eller farve digital fotografering udføres baseline og hver 8. uge (+/- 1 uge) op til 12 måneder og ifølge standardpraksis derefter indtil sygdomsprogression, uafhængigt af afslutningen af ​​behandlingen (undtagen til dokumentation af sygdomsprogression).
I hele undersøgelsesperioden, 12 måneder fra starten af ​​behandlingen

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: I hele undersøgelsesperioden, 6, 12 og 24 måneder fra behandlingsstart
Opfølgning mindst hver 4. uge indtil slutningen af ​​studiet, patientudtagning eller død, alt efter hvad der sker først.
I hele undersøgelsesperioden, 6, 12 og 24 måneder fra behandlingsstart
Bivirkninger (AE)
Tidsramme: I hele undersøgelsesperioden, 24 måneder fra startbehandling
Bivirkninger (AE) vurdering: type, frekvens, karakter, resultat, relation til studiebehandling (TRAE)
I hele undersøgelsesperioden, 24 måneder fra startbehandling
Alvorlige bivirkninger (SAES) vurdering
Tidsramme: I hele undersøgelsesperioden, 24 måneder fra startbehandling
Alvorlige bivirkninger (SAES) vurdering: type, frekvens, karakter, resultat, relation til studiebehandling.
I hele undersøgelsesperioden, 24 måneder fra startbehandling
Ekstracraneal PFS (ECPFS) opfølgning
Tidsramme: I hele undersøgelsesperioden, 12 måneder fra starten af ​​behandlingen
Krop CT-scanning og/eller farvedigital fotografering udføres baseline og hver 8. uge (+/- 1 uge) op til 12 måneder og ifølge standardpraksis derefter indtil sygdomsprogression, uafhængigt af afslutningen af ​​behandlingen (undtagen dokumentation for sygdomsprogression).
I hele undersøgelsesperioden, 12 måneder fra starten af ​​behandlingen
Barthel-indeksopfølgning
Tidsramme: I løbet af undersøgelsesperioden, i uger 8 og 24 efter studiets start.

Barthel -indeks overvåges ved baseline og ved hver anden cyklus (hver 3. uge i cemiplimab fianlimab og 4 uger under encorafenib binimetinib) indtil progression.

Barthel -indekset for aktiviteter i dagligdagen er en ordinær skala, der måler en persons evne til at gennemføre aktiviteter i dagligdagen (ADL). The Barthel Index assesses the functional situation of the elderly person within a range of 0 to 100 pointss. A menor puntuación, más dependencia; y a mayor puntuación, más independencia. The lower the score, the greater thedependency; and the higher the score, the greater the independence:

  • 0-20 Total afhængighed
  • 21-60 alvorlig afhængighed
  • 61-90 Moderat afhængighed
  • 91-99 mild afhængighed
  • 100 uafhængighed
I løbet af undersøgelsesperioden, i uger 8 og 24 efter studiets start.

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma

Samarbejdspartnere

Regeneron Pharmaceuticals
Pierre Fabre Laboratories
MFAR

Efterforskere

  • Studieleder: Ivan Marquez-Rodas, M.D., Ph.D., Hospital General Universitario Gregorio Marañón

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

29. maj 2025

Primær færdiggørelse (Anslået)

1. januar 2028

Studieafslutning (Anslået)

1. januar 2028

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

14. marts 2025

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

19. marts 2025

Først opslået (Faktiske)

20. marts 2025

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Anslået)

1. oktober 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

26. september 2025

Sidst verificeret

1. september 2025

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • GEM-2301
  • 2024-513375-40-00 (Ctis)

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner