Encorafenib y binimetinib seguido de cemiplimab y fianlimab en pacientes con melanoma mutante BRAF y metástasis cerebrales sintomáticas (ENCEFALO)
Ensayo clínico multicéntrico de fase II, un solo brazo, para evaluar la actividad de Encorafenib más binimetinib seguido de cemiplimab y Fianlimab en pacientes con melanoma mutado y metástasis sintomáticas
Las metástasis cerebrales en pacientes con melanoma avanzado y metastásico son una complicación frecuente y una causa significativa de morbilidad y mortalidad en esta población de pacientes. A medida que la incidencia de metástasis cerebrales continúa aumentando en pacientes con melanoma metastásico, es urgente que identifiquemos terapias efectivas.
Encefalo es un ensayo clínico multicéntrico de fase II, un solo brazo, diseñado para evaluar la actividad de encorafenib más binimetinib seguido de cemiplimab y Fianlimab en pacientes con melanoma mutado BRAF y metástasis cerebrales sintomáticas, siguiendo el diseño de dos etapas Simon.
El objetivo principal es evaluar la proporción de supervivencia libre de progresión intracraneal de 6 meses (ICPFS) de encorafenib más binimetinib seguido de cemiplimab más fianlimab en pacientes con melanoma con mutaciones BRAF y metástasis sintomáticas de acuerdo con los criterios recist en los criterios recist.
La hipótesis del ensayo es: para los pacientes con melanoma mutado con BRAF y metástasis cerebrales sintomáticas, un tratamiento de inducción con encorafenib y binimetinib (EB) durante aproximadamente dos meses (es decir, 8 semanas) seguido de Cemiplimab más Fianlimab (CF) permitiría una tasa de ICPFS de 6 meses de 40% en comparación con el control histórico de 20% en base a CM204 CM22 (CF) (TAWBBI ETT ETT 2021).
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
RACIONAL
Melanoma con fondo de metástasis cerebral
Las metástasis cerebrales en pacientes con melanoma avanzado y metastásico son una complicación frecuente y una causa significativa de morbilidad y mortalidad en esta población de pacientes. A medida que la incidencia de metástasis cerebrales continúa aumentando en pacientes con melanoma metastásico, es urgente que identifiquemos terapias efectivas.
Los datos recientes han mostrado una incidencia de metástasis cerebrales en ≤ 50% de los pacientes con melanoma metastásico (Chukwueke U et al 2016). Debido a que esto es típicamente una complicación tardía de la enfermedad sistémica, las metástasis cerebrales relacionadas con el melanoma se han asociado con una morbilidad neurológica significativa y una mala supervivencia general media, con tratamiento, de aproximadamente 9 meses (Ramanujam S et al 2015). Los factores que predicen la supervivencia incluyen edad, estado de rendimiento y el número de metástasis cerebrales, que se resumen como la evaluación pronóstica graduada específica de melanoma (Sperduto PW et al 2010).
Terapia sistémica para pacientes con melanoma con metástasis cerebrales
Los pacientes con melanoma mutado con BRAF y metástasis cerebrales sintomáticas (SBM) tienen una alta necesidad médica insatisfecha. Por un lado, el tratamiento con ipilimumab y nivolumab produce los mejores resultados en pacientes con enfermedad asintomática, según los estudios CM204 y ABC (Tawbi Ha et al 2021) (Long GV et al 2021), pero tiene peores resultados para los pacientes con enfermedades con enfermedades sintomáticas, según el estudio CM204 (TAWBI HA et al 2021). Por otro lado, la terapia dirigida con dabrafenib y trametinib produce una alta tasa de respuesta que es independiente del estado sintomático (Davies Ma et al 2017), aunque la durabilidad de estas respuestas generalmente se convierte en corto, en contraste con la inmunoterapia (Davies Ma et al 2017).
Un ensayo clínico de fase I ha demostrado una actividad mantenida prometedora con la combinación de cemiplimab y Fianlimab en pacientes con melanoma no resecable o metastásico que eran ingenuos para la terapia anti-PD-1 para la enfermedad avanzada (n = 98). El ORR fue del 61%, la mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 15 meses (Hamid O et al 2023). La combinación se está investigando actualmente en pacientes con melanoma en diversas etapas (Baramidze A et al 2023) (Panella TJ et al 2023). Además, el ensayo clínico de relatividad ha demostrado una mejora de la SLP con la combinación de nivolumab y relatlimab en comparación con el nivolumab (Tawbi Ha et al 2022), aunque los pacientes con metástasis cerebrales estaban subrepresentados.
Además, una comunicación previa sugiere que el tratamiento con inmunoterapia no es tan eficaz para los pacientes con melanoma mutado con BRAF y metástasis cerebrales previamente tratadas y progresadas a la terapia dirigida (Lau PKH et al 2021).
Se ha demostrado que el enfoque sándwich (que comienza con la terapia dirigida basada en encorafenib y binimetinib seguido de un bloqueo de punto de control inmune dual sin esperar a la progresión) que la secuenciación de la inmunoterapia dirigida y la inmunoterapia es una estrategia factible en el ensayo clínico SecOMBIT (Asción PA et al 2021).
Recetly, el grupo de melanoma español (GEM) ha publicado los resultados del ensayo clínico EBRAIN/GEM1802, evalúa el tratamiento con encorafenib y binimetinib (EB) seguido de radioterapia en los pacientes sintomáticos y asimtomáticos con el melanoma mutado BRAF y las metástasis cerebrales, que muestran una respuesta objetiva intracranial de 70.8% y una respuesta completa de 10.4% de 10.4%. Este ensayo clínico también explora si la radioterapia después de lograr una respuesta objetiva o enfermedad estable en el cerebro podría mejorar la supervivencia libre de progresión intracraneal (ICPFS). Los ICPF medios y la SG fueron 8.5 y 15.9 meses, respectivamente (8.3 meses para ICPFS y 13.9 meses de SG para pacientes que recibieron radioterapia). En conclusión, Encorafenib más binimetinib mostró un beneficio clínico prometedor en términos de ICRR y perfil de seguridad tolerable. La radioterapia secuencial es factible, pero no parece prolongar la respuesta (Márquez-Rodas I et al 2024).
- Hipótesis para pacientes con melanoma mutado con BRAF y metástasis cerebrales sintomáticas, un tratamiento de inducción con encorafenib y binimetinib (EB) durante aproximadamente dos meses (es decir, 8 semanas) seguido de cemiplimab más fianlimab (CF) permitiría una tasa de ICPFS de 6 meses de 40% en el control histórico al 20% basado en el 20% en el brazo síntoma (CF (CF) de 6 meses. 2021).
- Tratamiento de tratamientos de estudio El tratamiento de inducción con encorafenib oral 450 mg una vez al día (QD) + binimetinib 45 mg dos veces al día (BID) (Combinación: EB) durante aproximadamente dos meses (es decir, 8 semanas) seguido de Cemiplimab 350 mg + Fianlimab 1600 mg Combinación cada 3 semanas (Q3W) (Combinación: CF) de los pacientes Intervenadamente a los pacientes Interventados a los pacientes Interventados (iv) (iv). El tratamiento puede suspenderse debido a la muerte, la EP o la toxicidad no aceptable. Encorafenib más binimetinib debe suspenderse al menos 72 horas antes de la primera dosis de cemiplimab más fianlimab. El reconstrucción con la oferta de 450 mg QD + binimetinib 45 mg será obligatorio para aquellos pacientes que progresan bajo la FQ, con la excepción de pacientes con respuesta intracraneal o estabilización y solo EP extracraneal en el que la CF podría continuar en los criterios médicos. En el caso del tratamiento continuo con FQ, la evaluación del tumor debe repetirse después de 8 semanas para confirmar la progresión y el beneficio de la FQ al cerebro.
Objetivos Objetivos principales para evaluar la proporción de supervivencia libre de progresión intracraneal de 6 meses (ICPFS) de encorafenib más binimetinib seguido de cemiplimab más fianlimab en pacientes con melanoma mutado con BRAF y metástasis cerebrales sintomáticas.
Objetivos de eficacia secundaria
Para evaluar los siguientes puntos finales de eficacia:
- Tasa de ICPFS de 12 meses
- PFS intracraneal (ICPF)
- PFS extracraneal (ECPF)
- PFS global (PFS)
- Supervivencia general (OS)
- Tasa de respuesta objetiva intracraneal (ICORR) a los 2 y 6 meses
- ORR extracraneal (ecorr) a los 2 y 6 meses
- Calidad de vida basal (QoL), a los 2 y 6 meses
- Los esteroides sistémicos basales disminuyen a los 2 y 6 meses
- Mejora modificada del índice de Barthel a los 2 y 6 meses Objetivos de seguridad secundaria para evaluar el siguiente perfil de seguridad de la combinación a través de la evaluación continua de eventos adversos (AE) y EA relacionados con el tratamiento (TRAE).
Objetivos exploratorios secundarios para evaluar la correlación entre los biomarcadores y los resultados clínicos del tratamiento con encorafenib más binimetinib seguido de cemiplimab más fianlimab en pacientes con melanoma mutado con BRAF y metástasis cerebrales sintomáticas.
Los puntos finales del punto final primario para encefalo es la supervivencia libre de progresión intracraneal de 6 meses (ICPFS), definida como la proporción de pacientes vivos y libres de ICPF de acuerdo con los criterios RECST modificados a los 6 meses de evaluación (semana 24 +/- 3 semanas) después del inicio del tratamiento del estudio. El ICPFS será evaluado localmente por investigadores.
Puntos finales de eficacia secundaria
- ICPF de 12 meses: porcentaje de pacientes libres de ICPFS de acuerdo con los criterios recist modificados a la evaluación de 12 meses (semana 48 +/- 3 semanas).
- ICPFS evaluado localmente de acuerdo con los criterios recist modificados, la curva mediana y global estimada por el método Kaplan Meier
- ECPFS evaluados localmente de acuerdo con los criterios recist modificados, la curva mediana y global estimada por el método Kaplan Meier
- PFS evaluado localmente de acuerdo con los criterios recist modificados, la curva mediana y global estimada por el método Kaplan Meier
- OS evaluado localmente, mediana y curva global estimada por el método Kaplan Meier
- El cambio en los pacientes informó resultados en la calidad de vida relacionada con la salud (HRQOL), evaluada a través de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cuestionario de Vida Cáncer C30 (EORTC QLQ-C30) versión 3.
- Cambios en la puntuación de Barthel desde la línea de base.
- Cambio en el uso de esteroides sistémicos desde el inicio. Puntos finales de seguridad secundarios
Tipo, incidencia, frecuencia, gravedad y relación con el tratamiento de eventos adversos informados, exámenes físicos y pruebas de laboratorio:
- Frecuencia y gravedad de eventos adversos evaluados por NCI CTCAE v5.0.
- Frecuencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRA) evaluados por NCI CTCAE v5.0.
- Frecuencia de los EA que conducen a la interrupción del tratamiento. Puntos finales exploratorios secundarios
- Expresión del ADN tumoral circulante (ADNmt) en muestras de sangre en varios puntos de tiempo a lo largo del tratamiento del estudio.
- Presencia de células mononucleares de sangre periférica (PMDC) en muestras de sangre en varios puntos de tiempo a lo largo del tratamiento del estudio.
Diseño de estudio
El ensayo se inscribirá de manera competitiva hasta 33 pacientes. El estudio inscribirá a los primeros 18 pacientes y monitoreará la progresión a los 6 meses (evaluación de 24 semanas). Si hay 4 o menos pacientes libres de progresión en la evaluación del tumor de 6 meses, la acumulación se cerrará. De lo contrario, se acumulará un mínimo de 15 pacientes adicionales para un total de 33 pacientes evaluables. Todos los pacientes tendrán un diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma mutado BRAF metastásico no resecable, con una o más metástasis cerebrales con un diámetro de 5 a 50 mM y sintomatología asociada con la enfermedad, definidas como síntomas relacionados con hipertensión intracraneal o deterioro cognitivo. Todos los pacientes serán ≥ 18 años y ECOG PS 0-2 (ver Sección 8 para obtener más detalles sobre la elegibilidad).
El diseño incluye una fase de detección en la que se aborda la elegibilidad del paciente, una fase de tratamiento y una fase de seguimiento.
El tratamiento del estudio comenzará lo antes posible después de firmar el consentimiento informado y la inclusión se completará como se indica en el protocolo.
All enrolled patients will receive an induction treatment with oral encorafenib 450 mg once daily (QD) + binimetinib 45 mg twice daily (BID)(combination: EB) for approximately two months (i.e. 8 weeks) followed by cemiplimab 350 mg + fianlimab 1600 mg combination every 3 weeks (Q3W)(Combination: CF) administered to patients intravenously (IV) for up a 2 años. El tratamiento puede suspenderse debido a la muerte, la EP o la toxicidad no aceptable
. El reconstrucción con la oferta de 450 mg QD + binimetinib 45 mg será obligatorio para aquellos pacientes que progresan bajo la FQ, con la excepción de pacientes con respuesta intracraneal o estabilización y solo EP extracraneal en el que la CF podría continuar en los criterios médicos. En el caso del tratamiento continuo con FQ, la evaluación del tumor debe repetirse después de 8 semanas y no, para confirmar la progresión y el beneficio cerebral.
El punto final primario es la eficacia determinada por la proporción ICPFS de 6 meses. Todos los pacientes se someterán a evaluaciones tumorales obligatorias periódicas por tomografía computarizada o resonancia magnética cada 8 semanas ± 7 días durante el primer año desde el inicio del tratamiento del estudio y recomendaron cada 12 semanas ± 7 días después hasta la progresión o la retirada del paciente. Se podrían realizar más tomografías CT/MRI bajo sospecha de progresión de la enfermedad de acuerdo con la práctica clínica estándar y los criterios médicos. La seguridad se evaluará en cada visita a través del monitoreo continuo de signos y síntomas y análisis de laboratorio periódico.
- Tamaño de la muestra utilizando el diseño Minimax de dos etapas de Simon (Simon R 1989), suponiendo que la hipótesis nula como la tasa de pacientes que no progresan en el cerebro a los 6 meses (definido como un éxito) se probará aproximadamente el 20% (Tawbi et al. 2021), se evaluará contra una alternativa unilateral (40%). En la primera etapa, el diseño Minimax de dos etapas de Simon, se acumularán 18 pacientes. Si hay ≤4 éxitos (definidos como pacientes que no progresan a los 6 meses) en estos 18 pacientes, el estudio se detendrá. De lo contrario, se acumulará un mínimo de 15 pacientes adicionales para un total de 33 pacientes evaluables.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
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Ubicaciones de estudio
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A Coruña
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A Coruña, A Coruña, España, 15006
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- Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
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Investigador principal:
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Barcelona
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Barcelona, Barcelona, España, 08035
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- Hospital Universitario Vall d´Hebron
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Barcelona, Barcelona, España, 08036
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- Hospital Clinic de Barcelona
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Barcelona, Barcelona, España, 08908
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- Instituto Catalán de Oncología - Hospital Duran i Reynals
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Barcelona, Barcelona, España, 08028
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- Quiron Dexeus - IOR
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Burgos
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Burgos, Burgos, España, 09006
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- Hospital Universitario de Burgos
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Cantabria
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Santander, Cantabria, España, 39008
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- Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
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Cáceres
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Cáceres, Cáceres, España, 10003
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- Hospital Universitario San Pedro de Alcantara
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Donostia
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Donostia / San Sebastian, Donostia, España, 20014
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- Onkologikoa (Donostia)
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Madrid
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Madrid, Madrid, España, 28007
- Aún no reclutando
- Hospital Universitario Gregorio Marañón
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Madrid, Madrid, España, 28034
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- Hospital Universitario Ramon y Cajal
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Madrid, Madrid, España, 28040
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- Hospital Clinico San Carlos
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Majadahonda, Madrid, España, 28222
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- Hospital Universitario Puerta del Hierro
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Murcia
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Murcia, Murcia, España, 30120
- Reclutamiento
- Clinico Universitario Virgen de la Arrixaca
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Málaga
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Málaga, Málaga, España, 29010
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- Hospital Regional Universitario de Málaga
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Sevilla
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Seville, Sevilla, España, 41009
- Reclutamiento
- Hospital Virgen de la Macarena (Sevilla)
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Valencia
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Valencia, Valencia, España, 46010
- Reclutamiento
- Hospital Clínico Universitario Valencia.
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Valencia, Valencia, España, 46014
- Reclutamiento
- Hospital General Universitario de Valencia
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Los pacientes elegibles para su inclusión en este estudio deben cumplir con los siguientes criterios:
- Consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética Independiente (IEC), antes del desempeño de cualquier actividad de juicio.
- Diagnóstico confirmado histológicamente de melanoma mutado braf metastásico no resecable (estadio IV, AJCC V9), con una o más metástasis cerebrales con un diámetro de 5 a 50 mM, medido por una resonancia magnética mejorada de contraste.
Pacientes con metástasis cerebral que se estrenan como sintomáticos, independientemente del uso de corticosteroides. La definición de síntomas será:
- Cualquier síntoma relacionado con la hipertensión intracraneal, siempre que el paciente tenga un estado de rendimiento del grupo de oncología cooperativa oriental (ECOG PS) 0-2 y se cumplan los otros criterios de inclusión y exclusión.
- Cualquier síntoma relacionado con el déficit neurológico focal.
- Nota de epilepsia: los pacientes podrían tener o no estos síntomas controlados con corticosteroides en la inclusión del ensayo clínico.
- Una mutación documentada en BRAF-V600 en el tejido tumoral.
- Índice Barthel modificado de actividades de la vida diaria> 10 (ver Apéndice 5).
- Sujetos de edad ≥ 18 años.
- Estado de rendimiento ECOG PS 0-2 (ver Apéndice 7).
- Capaz de tragar
Función hematológica adecuada:
- Hemoglobina ≥ 9 g/dl (puede haber sido transfundida).
- Recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/L.
- Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 109/L.
- Función hepática adecuada definida por un nivel total de bilirrubina ≤ 2.0 × el límite superior de normalidad (ULN) y los niveles de AST y ALT ≤ 2.5 × ULN; o niveles AST y ALT ≤ 5 x Uln (para sujetos con enfermedad metastásica documentada al hígado).
- Creatinina sérica ≤ 2.0 x Uln o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula Cockcroft-Gault (o el método estándar institucional local).
- La inmunoterapia permitida si se administra en el entorno adyuvante/neoadyuvante, cualquier grado 3-4 previo a la toxicidad debe resolverse para el grado 0 o en los niveles basales.
Los esteroides o anticonvulsivos se permiten si se necesita clínicamente. No se especifica previamente el límite de dosis de los esteroides siempre que no estén en una dosis creciente durante los últimos 5 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
- Los sujetos femeninos de potencial de maternidad (WOCBP) deben proporcionar una prueba negativa de embarazo de orina en la detección, y deben acordar usar un método de control de la natalidad médicamente aceptado y altamente efectivo (es decir, aquellos con una tasa de falla inferior al 1%; Consulte el Apéndice 8) durante la duración del tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última dosis de tratamiento del estudio.
Una mujer se considera del potencial de maternidad (es decir, fértil) después de la menarquia y hasta que se vuelva posmenopáusica a menos que esté permanente estéril. Las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han sido amenorreas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:
- Amenorreico por ≥1 año en ausencia de quimioterapia y/o tratamientos hormonales
- Hormona luteinizante (LH) y/o niveles de estimulación del folículo y/o estradiol en el rango posmenopáusico
- Ooforectomía inducida por radiación con los últimos menstruaciones> hace 1 año
- Menopausia inducida por quimioterapia con> 1 año de intervalo desde los últimos menstruaciones
- Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
- Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han sido amenorreicas durante 12 meses o más después del cese de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen la hormona luteinizante y los niveles de hormonas estimulantes de los folículos en el rango posmenopáusico para la institución o la esterilización quirúrgica (oforectomía bilateral)
Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han sido amenorreicas durante 12 meses o más después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos, o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
- Se requiere que los participantes del estudio masculino con socios de WOCBP usen condones durante el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio a menos que estén vasectomizados o practiquen la abstinencia sexual.
- WOCBP debe aceptar no donar huevos (OVA, ovocitos) a los fines de la reproducción asistida durante todo el ensayo y hasta 6 meses después del último tratamiento. Todos los hombres deben aceptar no donar espermatozoides durante el juicio y durante 6 meses después de recibir la última dosis de terapia.
- La voluntad y la capacidad de asistir a las visitas programadas, seguir el programa de tratamiento y experimentar pruebas clínicas y otros procedimientos de estudio.
Criterios de exclusión:
Los pacientes que cumplen cualquiera de los siguientes criterios están excluidos del estudio:
- Melanoma uveal.
- Historia de metástasis leptomeníngeas a menos que sean un hallazgo en la resonancia magnética cerebral que no explica los principales síntomas neurológicos del paciente, según los criterios médicos.
- Otro cáncer no certificado en los últimos 2 años, a excepción del carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma de células mama, próstata o escamosas de la piel con el cáncer de piel de células basal o limitada adecuadamente con control adecuado. Los pacientes con cáncer curado deben estar libres de cualquier tratamiento adyuvante (es decir, quimioterapia o terapia dirigida/anticuerpos monoclonales) con la excepción de la terapia hormonal para cáncer de mama localizado o cáncer de próstata localizado completado.
- Historia del trasplante de órganos alogénicos.
- Historia o evidencia actual de retinopatía serosa central (CSR), oclusión de la vena retiniana (RVO) o antecedentes de enfermedad degenerativa retiniana (RDD).
- Historia de la enfermedad pulmonar intersticial.
El tratamiento de inmunoterapia sistémica para el melanoma se permitiría solo en el entorno adyuvante/neoadyuvante (independientemente de si la recaída cerebral fue durante o después), siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:
- El régimen de inmunoterapia no contenía tratamiento anti-3.
- El paciente no tenía metástasis cerebrales (si eran sintomáticas o asintomáticas) antes de este entorno de inmunoterapia adyuvante/neoadyuvante.
- El paciente fue tratado con adyuvante/neoadyuvante durante al menos 6 meses.
- No se aplicaron otros tratamientos diferentes a los del adyuvante/neoadyuvante antes de que se aplicaran metástasis cerebrales sintomáticas.
- El paciente no suspendió la inmunoterapia debido a eventos adversos relacionados.
- La terapia dirigida contra BRAF y/o MEK no se permitirá en ningún entorno, incluido el adyuvante.
- La quimioterapia no se permitirá en ningún entorno.
- Pacientes que necesitan cirugía cerebral urgente antes de la inclusión. Sin embargo, los pacientes pueden ingresar en el ensayo clínico después de la cirugía cerebral, siempre que cumplan con el resto de los criterios de inclusión y exclusión, especialmente que tienen al menos una lesión medible según los criterios recist modificados después de esta cirugía.
La radioterapia cerebral no se permitirá antes de ingresar al ensayo clínico. Los pacientes pueden recibir radioterapia cerebral durante el ensayo clínico, si progresan al cerebro, según las pautas institucionales solo si (debe cumplir los tres):
- Han recibido al menos dos dosis de Cemiplimab y Fianlimab y
- El evento de una enfermedad progresiva intracraneal ocurre durante cemiplimab y Fianlimab y
- Cumplen para recibir encorafenib y binimetinib como rechallenge. Encorafenib y binimetinib deben detenerse las 24 horas antes, durante y 24 h después de la radioterapia.
- Historia o evidencia actual de infección significativa (grado CTCAE ≥2) local o sistémico (p. Ej., Celulitis, neumonía, septicemia) que requiere tratamiento antibiótico sistémico dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de medicamentos en el ensayo.
- Infección activa que requiere terapia.
- Evidencia continua o reciente (dentro de 2 años) de una enfermedad autoinmune que requirió tratamiento sistémico con agentes inmunosupresores. Los siguientes no son exclusivos: vitiligo, asma infantil que ha resuelto el hipotiroidismo residual que requiere solo reemplazo hormonal, la psoriasis no requiere tratamiento sistémico.
- Infección no controlada con VIH, VHB o infección por VHC; o diagnóstico de inmunodeficiencia que está relacionada o da como resultado una infección crónica.
Notas:
- Los pacientes con VIH conocido que tienen infección controlada (carga viral indetectable y CD4 cuentan por encima de 350, ya sea espontáneamente o en un régimen antiviral estable) están permitidos. Para los pacientes con infección por VIH controlada, el monitoreo se realizará según los estándares locales.
- Los pacientes con hepatitis B (HEPBSAG+) conocida que tienen infección controlada (PCR de ADN del virus de la hepatitis S que está por debajo del límite de detección y recibe la terapia antiviral para la hepatitis B) están permitidos. Los pacientes con infecciones controladas deben someterse a una monitorización periódica del ADN del VHB por estándares locales y deben permanecer en la terapia antiviral durante al menos 6 meses más allá de la última dosis del medicamento para el estudio de investigación.
- Los pacientes con conocidos anticuerpos contra el virus de la hepatitis C positiva (VHC AB+) que tienen infección controlada (ARN del VHC indetectable por PCR, ya sea espontáneamente o en respuesta a un curso anterior de anti-VHC), se permiten.
Los pacientes con VIH o hepatitis deben ser revisados por un especialista calificado (por ejemplo, enfermedad infecciosa o hepatólogo) que manejan esta enfermedad antes de comenzar y regularmente durante la duración de su participación en el ensayo.
- Impaired cardiovascular function or clinically significant (i.e., active) cardiovascular diseases such as: cerebrovascular accident/stroke (< 6 months prior to enrolment), myocardial infarction (< 6 months prior to enrolment), unstable angina, congestive heart failure (≥ New York Heart Association Classification Class II), a LVEF < 50% evaluated as per institutional guidelines, or serious cardiac Arritmia que requiere medicamentos o un intervalo de QTC de línea de base promedio por triplicado> 500 ms, antecedentes de miocarditis.
Nota: Los pacientes que no cumplen estos criterios cardiovasculares pueden consultar para un monitor médico y coordinar el investigador para un caso por examen de casos.
- TNT o Troponin i tni> 2x Uln institucional al inicio. Nota: Los pacientes con niveles de TNT o TNI entre> 1 a 2x Uln están permitidos si los niveles de repetición dentro de las 24 horas son ≤ 1x Uln. Si los niveles de TNT o TNI son> 1 a 2x Uln dentro de las 24 horas, el sujeto puede someterse a una evaluación cardíaca y ser considerado para el tratamiento por el investigador en función del juicio médico en el mejor interés del paciente.
- Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento médico.
- Moderado (Niño Pugh Clase B) o severo (Niño Pugh Clase C) Deterioro hepático.
- Deterioro de la función gastrointestinal. Incapacidad para tragar tabletas o cápsulas.
- Trastornos neuromusculares asociados con altas concentraciones de creatina quinasa.
- Los sujetos que tienen un diagnóstico de inmunodeficiencia o están recibiendo terapia de esteroides sistémicas o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de las 14 semanas (28 días) antes de la primera dosis de tratamiento de prueba, que no se requiera esteroides requeridos para el control de los síntomas de la metástasis cerebrales.
- Historia de neumonitis en los últimos 5 años.
- Enfermedad inflamatoria activa inflamatoria (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa).
- Afecciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que pueden comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo de estudio o completar el estudio.
- Hipersensibilidad conocida a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes.
- Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa de grado> 1 NCI-CTCAE V 5.0; Sin embargo, la alopecia y el grado de neuropatía sensorial ≤ 2 es aceptable.
- Han recibido una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al inicio planificado de la terapia de estudio. Nota: Vacunación en vivo o viva atenuada con potencial de replicación. Si un paciente tiene la intención de recibir una vacuna Covid-19 antes del fármaco de inicio del estudio, la participación en el estudio debe retrasarse al menos 1 semana después de cualquier vacunación CoVID-19. Durante el período de tratamiento, se recomienda retrasar la vacunación COVID-19 hasta que los pacientes reciban y toleran una dosis constante de fármaco de estudio. Una dosis de vacuna no debe ser inferior a 48 horas antes o después del estudio de la dosificación de drogas.
- Pacientes mujeres embarazadas o amamantadas o hombres o mujeres de potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear anticonceptivos altamente efectivos desde la detección hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
- Abuso conocido de alcohol o drogas.
- Participación en cualquier estudio de fármaco o dispositivo médico intervencionista dentro de los 30 días previos al inicio del tratamiento.
- Deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Encorafenib+binimetinib siguió cemiplimab+fianlimab en melanoma mutado BRAF y metastses cerebrales
Patients with BRAF mutant melanoma and symptomatic brain metastases will treatment with encorafenib plus binimetinib followed by cemiplimab and fianlimab Induction treatment with oral encorafenib 450 mg once daily (QD) + binimetinib 45 mg twice daily (BID)(combination: EB) for approximately two months (i.e. 8 weeks) followed by cemiplimab 350 mg + Combinación Fianlimab 1600 mg cada 3 semanas (Q3W) (Combinación: CF) administrada a los pacientes por vía intravenosa (IV) por hasta dos años.
El tratamiento puede suspenderse debido a la muerte, la EP o la toxicidad no aceptable.
Encorafenib más binimetinib debe suspenderse al menos 72 horas antes de la primera dosis de cemiplimab más fianlimab.
El reconstrucción con la oferta de 450 mg QD + binimetinib 45 mg será obligatorio para aquellos pacientes que progresan bajo la FQ, con la excepción de pacientes con respuesta intracraneal o estabilización y solo EP extracraneal en el que la CF podría continuar en los criterios médicos.
En el caso de continuar el placer
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Tratamiento de inducción con encorafenib oral 450 mg una vez al día (QD) + binimetinib 45 mg dos veces al día (BID) (Combinación: EB) durante aproximadamente dos meses (es decir, 8 semanas)
Cemiplimab 350 mg + Fianlimab 1600 mg Combinación cada 3 semanas (Q3W) (Combinación: CF) administrada a los pacientes por vía intravenosa (IV) por hasta dos años.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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seguimiento de supervivencia libre de progresión intracraneal (ICPFS)
Periodo de tiempo: A lo largo del período de estudio, a los 12 meses desde el inicio del tratamiento
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La resonancia magnética cerebral mejorada de contraste y/o la fotografía digital de color se realizarán de base y cada 8 semanas (+/- 1 semana) hasta 12 meses y de acuerdo con la práctica estándar a partir de entonces hasta la progresión de la enfermedad, independientemente del final del tratamiento (a excepción de la documentación de la progresión de la enfermedad).
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A lo largo del período de estudio, a los 12 meses desde el inicio del tratamiento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia general (OS)
Periodo de tiempo: A lo largo del período de estudio, a los 6, 12 y 24 meses desde el inicio del tratamiento
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Haga un seguimiento al menos cada 4 semanas hasta el final del estudio, la retirada del paciente o la muerte, lo que ocurra primero.
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A lo largo del período de estudio, a los 6, 12 y 24 meses desde el inicio del tratamiento
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Eventos adversos (AE)
Periodo de tiempo: A lo largo del período de estudio, a los 24 meses del tratamiento inicial
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Evaluación de eventos adversos (AE): tipo, frecuencia, grado, resultado, relación con el tratamiento del estudio (TRAE)
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A lo largo del período de estudio, a los 24 meses del tratamiento inicial
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Evaluación de eventos adversos graves (SAE)
Periodo de tiempo: A lo largo del período de estudio, a los 24 meses del tratamiento inicial
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Evaluación de eventos adversos graves (SAE): tipo, frecuencia, grado, resultado, relación con el tratamiento del estudio.
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A lo largo del período de estudio, a los 24 meses del tratamiento inicial
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Seguimiento de PFS extracraneal (ECPFS)
Periodo de tiempo: A lo largo del período de estudio, a los 12 meses desde el inicio del tratamiento
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La CT-Scan y/o la fotografía digital de color se realizarán en la línea de base y cada 8 semanas (+/- 1 semana) hasta 12 meses y de acuerdo con la práctica estándar a partir de entonces hasta la progresión de la enfermedad, independientemente del final del tratamiento (a excepción de la documentación de la progresión de la enfermedad).
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A lo largo del período de estudio, a los 12 meses desde el inicio del tratamiento
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Seguimiento del índice de Barthel
Periodo de tiempo: A lo largo del período de estudio, en las semanas 8 y 24 después del inicio del tratamiento del estudio.
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El índice de Barthel se monitoreará al inicio y en cualquier otro ciclo (cada 3 semanas durante cemiplimab fianlimab y 4 semanas durante Encorafenib binimetinib) hasta la progresión. El índice Barthel para actividades de la vida diaria es una escala ordinal que mide la capacidad de una persona para completar las actividades de la vida diaria (ADL). El índice Barthel evalúa la situación funcional de la persona mayor dentro de un rango de 0 a 100 puntos. Un menor Puntuación, Más Dependencia; y un alcalde Puntuación, Más Independencia. Cuanto más bajo sea la puntuación, mayor dependencia; y cuanto mayor sea el puntaje, mayor es la independencia:
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A lo largo del período de estudio, en las semanas 8 y 24 después del inicio del tratamiento del estudio.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Ivan Marquez-Rodas, M.D., Ph.D., Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Sperduto PW, Chao ST, Sneed PK, Luo X, Suh J, Roberge D, Bhatt A, Jensen AW, Brown PD, Shih H, Kirkpatrick J, Schwer A, Gaspar LE, Fiveash JB, Chiang V, Knisely J, Sperduto CM, Mehta M. Diagnosis-specific prognostic factors, indexes, and treatment outcomes for patients with newly diagnosed brain metastases: a multi-institutional analysis of 4,259 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Jul 1;77(3):655-61. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.08.025. Epub 2009 Nov 26.
- Davies MA, Saiag P, Robert C, Grob JJ, Flaherty KT, Arance A, Chiarion-Sileni V, Thomas L, Lesimple T, Mortier L, Moschos SJ, Hogg D, Marquez-Rodas I, Del Vecchio M, Lebbe C, Meyer N, Zhang Y, Huang Y, Mookerjee B, Long GV. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):863-873. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30429-1. Epub 2017 Jun 4.
- Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, Ascierto PA, Matamala L, Castillo Gutierrez E, Rutkowski P, Gogas HJ, Lao CD, De Menezes JJ, Dalle S, Arance A, Grob JJ, Srivastava S, Abaskharoun M, Hamilton M, Keidel S, Simonsen KL, Sobiesk AM, Li B, Hodi FS, Long GV; RELATIVITY-047 Investigators. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34. doi: 10.1056/NEJMoa2109970.
- Marquez-Rodas I, Alvarez A, Arance A, Valduvieco I, Berciano-Guerrero MA, Delgado R, Soria A, Lopez Campos F, Sanchez P, Romero JL, Martin-Liberal J, Lucas A, Diaz-Beveridge R, Conde-Moreno AJ, Alamo de la Gala MDC, Garcia-Castano A, Prada PJ, Gonzalez Cao M, Puertas E, Vidal J, Foro P, Aguado de la Rosa C, Corona JA, Cerezuela-Fuentes P, Lopez P, Luna P, Aymar N, Puertolas T, Sanagustin P, Berrocal A. Encorafenib and binimetinib followed by radiotherapy for patients with BRAFV600-mutant melanoma and brain metastases (E-BRAIN/GEM1802 phase II study). Neuro Oncol. 2024 Nov 4;26(11):2074-2083. doi: 10.1093/neuonc/noae116.
- Lau PKH, Feran B, Smith L, Lasocki A, Molania R, Smith K, Weppler A, Angel C, Kee D, Bhave P, Lee B, Young RJ, Iravani A, Yeang HA, Vergara IA, Kok D, Drummond K, Neeson PJ, Sheppard KE, Papenfuss T, Solomon BJ, Sandhu S, McArthur GA. Melanoma brain metastases that progress on BRAF-MEK inhibitors demonstrate resistance to ipilimumab-nivolumab that is associated with the Innate PD-1 Resistance Signature (IPRES). J Immunother Cancer. 2021 Oct;9(10):e002995. doi: 10.1136/jitc-2021-002995.
- Panella TJ, Thomas SS, McKean M, et al: A phase 3 trial comparing fianlimab (anti-LAG-3) plus cemiplimab (anti-PD-1) to pembrolizumab in patients with completely resected high-risk melanoma. Journal of Clinical Oncology 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) TPS9598-TPS9598.
- Baramidze A, Gogishvili M, Makharadze T, et al: A phase 3 trial of fianlimab (anti-LAG-3) plus cemiplimab (anti-PD-1) versus pembrolizumab in patients with previously untreated unresectable locally advanced or metastatic melanoma. Journal of Clinical Oncology 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) TPS9602-TPS960
- Hamid O, Lewis KD, Weise A, McKean M, Papadopoulos KP, Crown J, Kim TM, Lee DH, Thomas SS, Mehnert J, Kaczmar J, Lakhani NJ, Kim KB, Middleton MR, Rabinowits G, Spira AI, Yushak M, Mehmi I, Fang F, Chen S, Mani J, Jankovic V, Wang F, Fiaschi N, Brennan L, Paccaly A, Masinde S, Salvati M, Fury MG, Kroog G, Lowy I, Gullo G. Phase I Study of Fianlimab, a Human Lymphocyte Activation Gene-3 (LAG-3) Monoclonal Antibody, in Combination With Cemiplimab in Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2024 Aug 20;42(24):2928-2938. doi: 10.1200/JCO.23.02172. Epub 2024 Jun 20.
- Long GV, Atkinson V, Lo S, et al: Five-year overall survival from the anti-PD1 brain collaboration (ABC Study): Randomized phase 2 study of nivolumab (nivo) or nivo+ipilimumab (ipi) in patients (pts) with melanoma brain metastases (mets). J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl):9508-950
- Ramanujam S, Schadendorf D, Long GV. Systemic therapies for melanoma brain metastases: which drug for whom and when? Chin Clin Oncol. 2015 Jun;4(2):25. doi: 10.3978/j.issn.2304-3865.2015.06.06.
- Chukwueke U, Batchelor T, Brastianos P. Management of Brain Metastases in Patients With Melanoma. J Oncol Pract. 2016 Jun;12(6):536-42. doi: 10.1200/JOP.2016.011882.
- Tawbi HA, Forsyth PA, Hodi FS, Algazi AP, Hamid O, Lao CD, Moschos SJ, Atkins MB, Lewis K, Postow MA, Thomas RP, Glaspy J, Jang S, Khushalani NI, Pavlick AC, Ernstoff MS, Reardon DA, Kudchadkar R, Tarhini A, Chung C, Ritchings C, Durani P, Askelson M, Puzanov I, Margolin KA. Long-term outcomes of patients with active melanoma brain metastases treated with combination nivolumab plus ipilimumab (CheckMate 204): final results of an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021 Dec;22(12):1692-1704. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00545-3. Epub 2021 Nov 10.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Enfermedades de la piel
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Neoplasias del Sistema Nervioso
- Tumores neuroendocrinos
- Nevos y Melanomas
- Neoplasias De La Piel
- Neoplasias del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades de la piel y del tejido conectivo
- Melanoma
- Neoplasias Cerebrales
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Agentes antineoplásicos
- encorafenib
- binimetinib
Otros números de identificación del estudio
- GEM-2301
- 2024-513375-40-00 (Ctis)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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