Encorafenib e binimetinibe, seguido de cemiplimab e fianlimab em pacientes com melanoma mutante BRAF e metástases cerebrais sintomáticas (ENCEFALO)
Fase II, Braço único, ensaio clínico multicêntrico para avaliar a atividade do Encorafenib Plus binimetinibe seguida por cemiplimab e fianlimab em pacientes com melanoma mutado com BRAF e metástases cerebrais sintomáticas
As metástases cerebrais em pacientes com melanoma avançado e metastático são uma complicação frequente e uma causa significativa de morbimortalidade nessa população de pacientes. À medida que a incidência de metástases cerebrais continua aumentando em pacientes com melanoma metastático, é urgente que identifiquemos terapias eficazes.
O ENCEFALO é um ensaio clínico multicêntrico de fase II, braço único, projetado para avaliar a atividade do Encorafenib e o binimetinibe seguido por cemiplimab e fianlimab em pacientes com melanoma mutado com BRAF e metástases cerebrais sintomáticas, após o projeto de Simon, o mínimo de dois estágios.
O objetivo principal é avaliar a proporção de sobrevida livre de progressão intracraniana de 6 meses (ICPFS) de Encorafenib mais binimetinibe seguida por cemiplimab mais fianlimab em pacientes com melanoma de BRAF e melanoma e metástases cerebrais sintomáticas de acordo com os critérios de recuperação
The trial hypothesis is: For patients with BRAF-mutated melanoma and symptomatic brain metastases, an induction treatment with encorafenib and binimetinib (EB) for about two months (i.e. 8 weeks) followed by cemiplimab plus fianlimab (CF) would allow a 6 month icPFS rate of 40% in comparison to historical control of 20% based on CM204 symptomatic arm (Tawbi et al 2021).
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
RACIONAL
Melanoma com fundo de metástase cerebral
As metástases cerebrais em pacientes com melanoma avançado e metastático são uma complicação frequente e uma causa significativa de morbimortalidade nessa população de pacientes. À medida que a incidência de metástases cerebrais continua aumentando em pacientes com melanoma metastático, é urgente que identifiquemos terapias eficazes.
Dados recentes mostraram uma incidência de metástases cerebrais em ≤ 50% dos pacientes com melanoma metastático (Chukwueke U et al 2016). Como essa é normalmente uma complicação tardia da doença sistêmica, as metástases cerebrais relacionadas ao melanoma têm sido associadas a morbidade neurológica significativa e uma fraca sobrevida global mediana, com tratamento, de aproximadamente 9 meses (Ramanujam S et al 2015). Os fatores que prevêem a sobrevivência incluem idade, status de desempenho e o número de metástases cerebrais, resumidas como a avaliação prognóstica graduada específica do melanoma (Sperduto PW et al 2010).
Terapia sistêmica para pacientes com melanoma com metástases cerebrais
Pacientes com melanoma movido a BRAF e metástases cerebrais sintomáticas (SBM) têm uma alta necessidade médica não atendida. Por um lado, o tratamento com ipilimumab e nivolumab produz os melhores resultados em pacientes com doenças assintomáticas, de acordo com os estudos de CM204 e ABC (Tawbi HA et al 2021) (Long GV et al 2021), mas possui piores resultados para pacientes com doença sintomática, de acordo com o estudo CM204 (TAWBI HA et al 202. Por outro lado, a terapia direcionada com dabrafenibe e trametinibe produz uma alta taxa de resposta que é independente do status sintomático (Davies Ma et al 2017), embora a durabilidade dessas respostas seja geralmente denominada, em contraste com a imunoterapia (Davies Ma et al. 2017).
Um ensaio clínico de fase I demonstrou uma atividade promissora mantida com a combinação de cemiPlimab e fianlimab em pacientes com melanoma irressecável ou metastático que eram todos ingênuos à terapia anti-PD-1 para doenças avançadas (n = 98). A ORR foi de 61%, a sobrevida média livre de progressão (PFS) foi de 15 meses (Hamid O et al 2023). Atualmente, a combinação está sendo investigada em pacientes com melanoma em diversos estágios (Baramidze A et al 2023) (Panella TJ et al 2023). Além disso, o ensaio clínico da relatividade demonstrou uma melhora do PFS com a combinação de nivolumab e relatlimab em comparação com o nivolumab (Tawbi Ha et al 2022), embora pacientes com metástases cerebrais tenham sido sub -representados.
Além disso, uma comunicação anterior sugere que o tratamento com imunoterapia não é tão eficaz para pacientes com melanoma movido a BRAF e metástases cerebrais previamente tratadas e progredidas para terapia direcionada (Lau PKH et al 2021).
A abordagem do sanduíche (começando com a terapia direcionada baseada em Encorafenib e binimetinibe seguida de bloqueio de ponto de verificação imune duplo sem esperar para progressão) foi demonstrado que o sequenciamento direcionado e a imunoterapia é uma estratégia viável no estudo clínico de Secombit (Ascierto Pa et al 2021).
Receticamente, o grupo de melanoma espanhol (GEM) publicou os resultados do ensaio clínico Ebrain/GEM1802, avalia o tratamento com Encorafenibe e binimetinibe (EB) seguido de radioterapia em pacientes sintomáticos e assimomáticos. Este ensaio clínico também explora se a radioterapia após alcançar uma resposta objetiva ou doença estável no cérebro pode melhorar a sobrevida livre de progressão intracraniana (ICPFs). Os ICPFs e os médicos medianos foram de 8,5 e 15,9 meses, respectivamente (8,3 meses para ICPFs e 13,9 meses para os pacientes que receberam radioterapia). Em conclusão, o Encorafenib mais binimetinibe mostrou benefícios clínicos promissores em termos de ICRR e perfil de segurança tolerável. A radioterapia seqüencial é viável, mas não parece prolongar a resposta (Marquez-Rodas I et al 2024).
- HYPOTHESIS For patients with BRAF-mutated melanoma and symptomatic brain metastases, an induction treatment with encorafenib and binimetinib (EB) for about two months (i.e. 8 weeks) followed by cemiplimab plus fianlimab (CF) would allow a 6 month icPFS rate of 40% in comparison to historical control of 20% based on CM204 symptomatic arm (Margolin KA et al 2021).
- STUDY TREATMENTS Induction treatment with oral encorafenib 450 mg once daily (QD) + binimetinib 45 mg twice daily (BID)(combination: EB) for approximately two months (i.e. 8 weeks) followed by cemiplimab 350 mg + fianlimab 1600 mg combination every 3 weeks (Q3W)(Combination: CF) administered to patients intravenously (IV) for up to two years. O tratamento pode ser descontinuado devido a morte, DP ou toxicidade não aceitável. Encorafenib Plus binimetinibe deve ser descontinuado pelo menos 72 horas antes da primeira dose de cemiplimab mais fianlimab. A rechelagem com Encorafenibe 450mg QD + binimetinibe 45 mg de lance será obrigatória para os pacientes que progridem sob FC, com exceção de pacientes com resposta intracraniana ou estabilização e apenas DP extracraniana, caso em que CF possa ser continuado nos critérios do médico. No caso de tratamento contínuo com FC, a avaliação do tumor deve ser repetida após 8 semanas para confirmar a progressão e o benefício da FC no cérebro.
Objetivos Objetivos Primários Para avaliar a proporção de sobrevida livre de progressão intracraniana de 6 meses (ICPFS) de Encorafenib mais binimetinibe, seguido pelo cemiPlimab mais fianlimab em pacientes com melanoma de BRAF e metastases cerebrais sintomáticas.
Objetivos de eficácia secundários
Para avaliar os seguintes endpoints de eficácia:
- Taxa de ICPFs de 12 meses
- PFS intracraneal (ICPFS)
- PFS extracraneal (ECPFs)
- PFS global (PFS)
- Sobrevivência geral (SO)
- Taxa de resposta objetiva intracraniana (ICORR) aos 2 e 6 meses
- ORR extracraneal (ECORR) aos 2 e 6 meses
- Qualidade de vida basal (QV), aos 2 e 6 meses
- Os esteróides sistêmicos basais diminuem em 2 e 6 meses
- Melhoria do índice de Barthel modificado nos objetivos de segurança secundária de 2 e 6 meses para avaliar o perfil de segurança da combinação através da avaliação contínua de eventos adversos (AE) e EAs relacionados ao tratamento (TRAES).
Objetivos exploratórios secundários para avaliar a correlação entre os biomarcadores e os resultados clínicos do tratamento com Encorafenib mais binimetinibe seguido de cemiplimab mais fianlimab em pacientes com melanoma de BRAF e metástases cerebrais sintomáticas.
Terperários O terminal primário para Encefalo é a sobrevida livre de progressão intracraniana de 6 meses (ICPFS), definida como a proporção de pacientes vivos e livres de ICPFs de acordo com os critérios de RECIST modificados na avaliação de 6 meses (semana 24 +/- 3 semanas) após o início do tratamento de estudo. Os ICPFs serão avaliados localmente pelos investigadores.
Terminais de eficácia secundários
- ICPFs de 12 meses: porcentagem de pacientes livres de ICPFs de acordo com os critérios de Recist modificados na avaliação de 12 meses (semana 48 +/- 3 semanas).
- ICPFs avaliados localmente de acordo com os critérios de Recist modificados, a curva mediana e global estimada pelo método Kaplan Meier
- ECPFs avaliados localmente de acordo com os critérios de Recist modificados, a curva mediana e global estimada pelo método Kaplan Meier
- PFS avaliados localmente de acordo com os critérios de Recist modificados, Curva mediana e global estimada pelo método Kaplan Meier
- OS avaliado localmente, curva mediana e global estimada pelo método Kaplan Meier
- A mudança nos pacientes relatou resultados na qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS), avaliada através da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Questionário de Qualidade de Vida do Câncer C30 (EORTC QLQ-C30) versão 3.
- Alterações na pontuação de Barthel em relação à linha de base.
- Mudança no uso de esteróides sistêmicos da linha de base. Terminais de segurança secundários
Tipo, incidência, frequência, gravidade e relação com o tratamento de eventos adversos relatados, exames físicos e testes de laboratório:
- Frequência e gravidade dos eventos adversos avaliados pelo NCI CTCAE v5.0.
- Frequência de eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAES) avaliados pelo NCI CTCAE V5.0.
- Frequência de EAs levando à descontinuação do tratamento. Terminais exploratórios secundários
- Expressão do DNA tumoral circulante (ctDNA) em amostras de sangue em vários momentos durante o tratamento do estudo.
- Presença de células mononucleares do sangue periférico (PMDCs) em amostras de sangue em vários momentos durante o tratamento do estudo.
Desenho do estudo
O estudo se inscreverá competitivamente até 33 pacientes. O estudo inscreverá os 18 primeiros pacientes e monitorará a progressão aos 6 meses (avaliação de 24 semanas). Se houver 4 ou menos pacientes livres de progressão na avaliação do tumor de 6 meses, o acúmulo será fechado. Caso contrário, um mínimo de 15 pacientes adicionais será acumulado para um total de 33 pacientes avaliados. Todos os pacientes terão um diagnóstico histologicamente confirmado de melanoma metastático de BRAF metastático, com uma ou mais metástases cerebrais com um diâmetro de 5 a 50 mm e sintomatologia associada à doença, definida como sintoma relacionado à hipertensão intracraniana ou prejudicação cognitiva. Todos os pacientes serão ≥ 18 anos e ECOG PS 0-2 (consulte a Seção 8 para obter mais detalhes sobre elegibilidade).
O design inclui uma fase de triagem na qual a elegibilidade do paciente é abordada, uma fase de tratamento e uma fase de acompanhamento.
O tratamento do estudo começará o mais rápido possível após a assinatura do consentimento e a inclusão informados será concluída, conforme indicado no protocolo.
All enrolled patients will receive an induction treatment with oral encorafenib 450 mg once daily (QD) + binimetinib 45 mg twice daily (BID)(combination: EB) for approximately two months (i.e. 8 weeks) followed by cemiplimab 350 mg + fianlimab 1600 mg combination every 3 weeks (Q3W)(Combination: CF) administered to patients intravenously (IV) for up to 2 years. O tratamento pode ser descontinuado devido a morte, DP ou toxicidade não aceitável
. A rechelagem com Encorafenibe 450mg QD + binimetinibe 45 mg de lance será obrigatória para os pacientes que progridem sob FC, com exceção de pacientes com resposta intracraniana ou estabilização e apenas DP extracraniana, caso em que CF possa ser continuado nos critérios do médico. No caso de tratamento contínuo com FC, a avaliação do tumor deve ser repetida após 8 semanas, e não mais, para confirmar a progressão e o benefício cerebral.
O endpoint primário é a eficácia determinada pela proporção de ICPFs de 6 meses. Todos os pacientes serão submetidos a avaliações periódicas de tumores obrigatórias por tomografia computadorizada ou ressonância magnética a cada 8 semanas ± 7 dias durante o primeiro ano desde o início do tratamento do estudo e recomendados a cada 12 semanas ± 7 dias depois até a progressão ou a retirada do paciente. Outras varreduras de TC/ressonância magnética podem ser realizadas mediante suspeita de progressão da doença, de acordo com a prática clínica padrão e os critérios do médico. A segurança será avaliada em todas as visitas por meio de monitoramento contínuo de sinais e sintomas e análises laboratoriais periódicas.
- O tamanho da amostra usando o design mínimo de dois estágios de Simon (Simon R 1989), assumindo a hipótese nula como a taxa de pacientes que não progredem no cérebro aos 6 meses (definidos como sucesso) é de cerca de 20% (Tawbi et al. 2021), será testado contra uma alternativa unilateral (40%). Na primeira etapa, o projeto minimax de dois estágios de Simon, 18 pacientes serão acumulados. Se houver ≤4 sucessos (definidos como pacientes que não estão progredindo aos 6 meses) nesses 18 pacientes, o estudo será interrompido. Caso contrário, um mínimo de 15 pacientes adicionais será acumulado para um total de 33 pacientes avaliados.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
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Locais de estudo
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A Coruña
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A Coruña, A Coruña, Espanha, 15006
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- Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
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Barcelona
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Barcelona, Barcelona, Espanha, 08035
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- Hospital Universitario Vall d´Hebron
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Barcelona, Barcelona, Espanha, 08036
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- Hospital Clinic de Barcelona
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Barcelona, Barcelona, Espanha, 08908
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- Instituto Catalán de Oncología - Hospital Duran i Reynals
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Barcelona, Barcelona, Espanha, 08028
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- Quiron Dexeus - IOR
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Burgos
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Burgos, Burgos, Espanha, 09006
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- Hospital Universitario de Burgos
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Cantabria
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Santander, Cantabria, Espanha, 39008
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- Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
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Cáceres
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Cáceres, Cáceres, Espanha, 10003
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- Hospital Universitario San Pedro de Alcantara
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Donostia
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Donostia / San Sebastian, Donostia, Espanha, 20014
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- Onkologikoa (Donostia)
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Madrid
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Madrid, Madrid, Espanha, 28007
- Ainda não está recrutando
- Hospital Universitario Gregorio Marañón
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Madrid, Madrid, Espanha, 28034
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- Hospital Universitario Ramon y Cajal
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Madrid, Madrid, Espanha, 28040
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- Hospital Clinico San Carlos
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Majadahonda, Madrid, Espanha, 28222
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- Hospital Universitario Puerta del Hierro
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Murcia
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Murcia, Murcia, Espanha, 30120
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- Clinico Universitario Virgen de la Arrixaca
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Málaga
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Málaga, Málaga, Espanha, 29010
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- Hospital Regional Universitario de Málaga
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Sevilla
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Seville, Sevilla, Espanha, 41009
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- Hospital Virgen de la Macarena (Sevilla)
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Valencia
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Valencia, Valencia, Espanha, 46010
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- Hospital Clínico Universitario Valencia.
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Valencia, Valencia, Espanha, 46014
- Recrutamento
- Hospital General Universitario de Valencia
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
Os pacientes elegíveis para inclusão neste estudo devem atender a todos os seguintes critérios:
- O consentimento informado por escrito aprovado pelo Comitê de Ética Independente (IEC), antes do desempenho de quaisquer atividades de julgamento.
- Diagnóstico histologicamente confirmado de melanoma de BRAF metastático irressecável (estágio IV, AJCC V9), com uma ou mais metástases cerebrais com um diâmetro de 5 a 50 mm, medidas por contraste por ressonância magnética.
Pacientes com metástase cerebral que estream como sintomáticos, independentemente do uso de corticosteróides. A definição de sintomas será:
- Qualquer sintoma relacionado à hipertensão intracraniana, desde que o paciente tenha um status de desempenho do grupo de oncologia cooperativa oriental (ECOG PS) 0-2 e os outros critérios de inclusão e exclusão são atendidos.
- Qualquer sintoma relacionado ao déficit neurológico focal.
- Epilepsia Nota: Os pacientes podem ter ou não esses sintomas controlados com corticosteróides na inclusão do ensaio clínico.
- Uma mutação documentada no BRAF-V600 no tecido tumoral.
- Índice de Barthel modificado das atividades da vida diária> 10 (ver Apêndice 5).
- Indivíduos com idade ≥ 18 anos.
- Status de desempenho ECOG PS 0-2 (consulte o Apêndice 7).
- Capaz de engolir
Função hematológica adequada:
- Hemoglobina ≥ 9 g/dL (pode ter sido transfundida).
- Contagem de plaquetas ≥ 75 × 109/L.
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
- Função hepática adequada definida por um nível total de bilirrubina ≤ 2,0 × o limite superior de normalidade (ULN) e níveis de AST e ALT ≤ 2,5 × ULN; ou níveis de AST e ALT ≤ 5 x ULN (para indivíduos com doença metastática documentada para o fígado).
- Creatinina sérica ≤ 2,0 x ULN ou depuração estimada de creatinina ≥ 30 ml/min de acordo com a fórmula Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local).
- A imunoterapia permitida se administrada na configuração adjuvante/neoadjuvante, qualquer grau 3-4 antes da toxicidade deve ser resolvida para grau 0 ou nos níveis de linha de base.
Esteróides ou anticonvulsivantes são permitidos se necessário. Nenhum limite de dose de esteróides é pré-especificado, desde que não sejam uma dose crescente nos últimos 5 dias antes do início do tratamento do estudo.
- As mulheres do potencial de gravidez (WOCBP) devem fornecer um teste negativo de gravidez na urina na triagem e devem concordar em usar um método de controle de natalidade aceito e altamente eficaz medicamente aceito e altamente eficaz (ou seja, aqueles com uma taxa de falha inferior a 1%; Consulte o Apêndice 8) para a duração do tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose de tratamento do estudo.
Uma mulher é considerada de potencial de gravidez (isto é, fértil) após a menarca e até se tornar pós -menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. As mulheres serão consideradas na pós -menopausa se forem amenorréicas por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos da idade se aplicam:
- Amenorréico por ≥1 ano na ausência de quimioterapia e/ou tratamentos hormonais
- Hormônio luteinizante (LH) e/ou níveis de hormônio estimulante e/ou estradiol na faixa pós -menopausa
- Ooforectomia induzida por radiação com a última menstruação> 1 ano atrás
- A quimioterapia induziu a menopausa com intervalo de> 1 ano desde a última menstruação
- Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
- Mulheres <50 anos de idade seriam consideradas na pós-menopausa se tiverem sido amenorréicas por 12 meses ou mais após a cessação de tratamentos hormonais exógenos e se tiverem níveis de hormônio luteinizante e estimulador de orifícios) na faixa de hormônio pós-menopáticos para a instituição ou a suricomia subegurada (bilização da bilização bilomática (bilimática bilomática (bilimática bilomática (bilomática bilomática (bilomática bilomática (bilomática bilomática, a bilização bilomática bilomática (bilomática bilomática (bilomática bilomática bilomática (bilomática bilomática bilomático
Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas na pós -menopausa se tiverem sido amenorréicas por 12 meses ou mais após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos, ou foram submetidos a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
- Os participantes do estudo masculino com parceiros do WOCBP são obrigados a usar preservativos durante o estudo e até 6 meses após a última dose de tratamento de estudo, a menos que sejam vasectomizados ou pratiquem abstinência sexual.
- O WOCBP deve concordar em não doar ovos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante todo o estudo e até 6 meses após o último tratamento. Todos os homens devem concordar em não doar esperma durante o julgamento e por 6 meses após receber a última dose de terapia.
- Disposição e capacidade de participar de visitas programadas, siga o cronograma de tratamento e submetida a testes clínicos e outros procedimentos de estudo.
Critérios de exclusão:
Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios são excluídos do estudo:
- Melanoma Uveal.
- História das metástases leptomeníngeas, a menos que sejam uma descoberta na ressonância magnética do cérebro que não explica os principais sintomas neurológicos do paciente, de acordo com os critérios do médico.
- Outro câncer não curado nos últimos 2 anos, exceto o carcinoma in situ do carcinoma de colo do útero, mama, próstata ou células escamosas da pele tratada adequadamente ou limitada de câncer de pele de células limitadas ou limitado. Pacientes com câncer curado devem estar livres de qualquer tratamento adjuvante (isto é, quimioterapia ou terapia direcionada/anticorpos monoclonais), com exceção da terapia hormonal para câncer de mama localizado curado concluído ou câncer de próstata localizado.
- História do transplante de órgãos alogênicos.
- História da ou evidência atual de retinopatia serosa central (RSE), oclusão da veia retiniana (RVO) ou história da doença degenerativa da retina (RDD).
- História da doença pulmonar intersticial.
O tratamento sistêmico de imunoterapia para melanoma seria permitido apenas no cenário adjuvante/neoadjuvante (independentemente de a recaída do cérebro ter sido durante ou depois disso), desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:
- O regime de imunoterapia não continha tratamento anti-LAG-3.
- O paciente não apresentava metástases cerebrais (se eram sintomáticas ou assintomáticas) antes desse cenário de imunoterapia adjuvante/neoadjuvante.
- O paciente foi tratado com adjuvante/neoadjuvante por pelo menos 6 meses.
- Nenhum outro tratamento diferente do que em adjuvante/neoadjuvante antes das metástases cerebrais sintomáticas foram aplicadas.
- O paciente não interrompeu a imunoterapia devido a eventos adversos relacionados.
- A terapia direcionada contra BRAF e/ou MEK não será permitida em nenhum ambiente, incluindo adjuvante.
- A quimioterapia não será permitida em nenhum ambiente.
- Pacientes na necessidade de cirurgia cerebral urgente antes da inclusão. No entanto, os pacientes podem entrar no ensaio clínico após a cirurgia cerebral, desde que atendam ao restante dos critérios de inclusão e exclusão, especialmente tendo pelo menos uma lesão mensurável, de acordo com os critérios de RECIST modificados após esta cirurgia.
A radioterapia cerebral não será permitida antes de entrar no ensaio clínico. Os pacientes podem receber radioterapia cerebral durante o ensaio clínico, se progridem no cérebro, conforme as diretrizes institucionais somente se (deve cumprir os três):
- Eles receberam pelo menos duas doses de cemiplimab e fianlimab e
- O evento de uma doença progressiva intracraniana ocorre durante o cemiplimab e o fianlimab e
- Eles cumprem o recebimento de Encorafenib e binimetinibe como rechallenge. Encorafenibe e binimetinibe devem ser interrompidos 24 horas antes, durante e 24 horas após a radioterapia.
- História ou evidência atual de infecção local ou sistêmica significativa (grau de CTCAE ≥2) (por exemplo, celulite, pneumonia, septicemia) que requerem tratamento antibiótico sistêmico dentro de 2 semanas antes da primeira dose de medicação de teste.
- Infecção ativa que requer terapia.
- Evidências contínuas ou recentes (dentro de 2 anos) de uma doença autoimune que exigia tratamento sistêmico com agentes imunossupressores. O seguinte é não exclusivo: vitiligo, asma infantil que resolveu hipotireoidismo residual que requer apenas substituição de hormônios, a psoríase não requer tratamento sistêmico.
- Infecção não controlada por HIV, HBV ou infecção por HCV; ou diagnóstico de imunodeficiência que está relacionado ou resulta em infecção crônica.
Notas:
- Pacientes com HIV conhecido que controlaram a infecção (carga viral indetectável e contagem de CD4 acima de 350 espontaneamente ou em um regime antiviral estável) são permitidos. Para pacientes com infecção controlada pelo HIV, o monitoramento será realizado por padrões locais.
- Pacientes com hepatite B conhecida (hepbsag+) que controlaram a infecção (PCR sérico do DNA do vírus da hepatite B que está abaixo do limite de detecção e recebimento de terapia antiviral para hepatite B). Pacientes com infecções controladas devem sofrer monitoramento periódico do DNA do HBV por padrões locais e devem permanecer na terapia antiviral por pelo menos 6 meses além da última dose de medicamento no estudo de investigação.
- São permitidos pacientes que são conhecidos anticorpos do vírus da hepatite C (HCV AB+) que controlaram a infecção (RNA indetectável por PCR por PCR espontaneamente ou em resposta a um curso anterior bem-sucedido da terapia anti-HCV).
Pacientes com HIV ou hepatite devem ser revisados por um especialista qualificado (por exemplo, doença infecciosa ou hepatologista), gerenciando essa doença antes de iniciar e regularmente durante toda a duração de sua participação no estudo.
- Função cardiovascular prejudicada ou clinicamente significativa (isto é, acidentes/acidente vascular cerebral/acidente de acidente/acidente cerebral (<6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (<6 meses antes da matrícula), a angina de cardíaca, que é uma insetos, a classificação de cardíaca, a classificação de cardíaca, a classificação de cardíaca, a classificação de cardíaca, a classificação da crítica, a classificação, a insetos, a falha do carrinho de Nova York, a classificação da Classificação Cardeiro, uma Cesão, uma lrugada, uma falha do carrinho de Nova York (Classation Classificatal Classificats II), um LME LMET LMP LMET < Arritmia que requer medicamentos ou um intervalo médio de linha de base da linha de base em triplicado> 500 ms, História da miocardite.
NOTA: Os pacientes que não atendem a esses critérios cardiovasculares podem ser consultados para monitorar e coordenar o investigador para um exame caso a caso.
- Tnt ou troponina i tni> 2x ULN institucional na linha de base. Nota: Os pacientes com níveis de TNT ou TNI entre> 1 a 2x ULN são permitidos se os níveis de repetição dentro de 24 horas forem ≤ 1x ULN. Se os níveis de TNT ou TNI forem> 1 a 2x ULN em 24 horas, o sujeito poderá passar por uma avaliação cardíaca e ser considerada para tratamento pelo investigador com base no julgamento médico no melhor interesse do paciente.
- Hipertensão arterial não controlada, apesar do tratamento médico.
- Moderado (Child Pugh Classe B) ou grave (Child Pugh Classe C) dedução hepática.
- Comprometimento da função gastrointestinal. Incapacidade de engolir comprimidos ou cápsulas.
- Distúrbios neuromusculares associados a altas concentrações de creatina quinase.
- Os indivíduos que têm um diagnóstico de imunodeficiência ou estão recebendo terapia sistêmica de esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 14 semanas (28 dias) antes da primeira dose de tratamento de estudo, exceto esteróides necessários para o controle dos sintomas de metástase cerebral.
- História de pneumonite nos últimos 5 anos.
- Doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerosa).
- Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que podem comprometer a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, fornecer consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo.
- Hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.
- Toxicidade persistente relacionada à terapia prévia do grau> 1 NCI-CTCAE V 5,0; No entanto, a alopecia e o grau de neuropatia sensorial ≤ 2 são aceitáveis.
- Receberam uma vacina viva dentro de 30 dias após o início da terapia de estudo. NOTA: A vacinação viva ou viva atenuada com potencial de replicação. Se um paciente pretende receber uma vacina covid-19 antes do início do medicamento do estudo, a participação no estudo deve ser adiada pelo menos 1 semana após qualquer vacinação covid-19. Durante o período de tratamento, recomenda-se atrasar a vacinação com covid-19 até que os pacientes estejam recebendo e tolerando uma dose constante de medicamento em estudo. Uma dose de vacina não deve ser inferior a 48 horas antes ou após a dosagem de medicamentos de estudo.
- Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino de potencial reprodutivo que não estão dispostos a empregar controle de natalidade altamente eficaz da triagem a 6 meses após a última dose de tratamento do estudo.
- Abuso conhecido de álcool ou drogas.
- Participação em qualquer estudo intervencionista de medicamentos ou dispositivos médicos dentro de 30 dias antes do início do tratamento.
- Deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Encorafenib+binimetinibe seguiu o cemiplimab+fianlimab em melanoma mutado com BRAF e metástas cerebrais
Patients with BRAF mutant melanoma and symptomatic brain metastases will treatment with encorafenib plus binimetinib followed by cemiplimab and fianlimab Induction treatment with oral encorafenib 450 mg once daily (QD) + binimetinib 45 mg twice daily (BID)(combination: EB) for approximately two months (i.e. 8 weeks) followed by cemiplimab 350 mg + fianlimab 1600 MG Combinação a cada 3 semanas (Q3W) (combinação: CF) administrada aos pacientes por via intravenosa (iv) por até dois anos.
O tratamento pode ser descontinuado devido a morte, DP ou toxicidade não aceitável.
Encorafenib Plus binimetinibe deve ser descontinuado pelo menos 72 horas antes da primeira dose de cemiplimab mais fianlimab.
A rechelagem com Encorafenibe 450mg QD + binimetinibe 45 mg de lance será obrigatória para os pacientes que progridem sob FC, com exceção de pacientes com resposta intracraniana ou estabilização e apenas DP extracraniana, caso em que CF possa ser continuado nos critérios do médico.
No caso de um tratamento contínuo
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Tratamento de indução com encorafenibe oral 450 mg uma vez ao dia (QD) + binimetinibe 45 mg duas vezes ao dia (BID) (combinação: EB) por aproximadamente dois meses (ou seja, 8 semanas)
Cemiplimab 350 mg + fianlimab 1600 mg Combinação a cada 3 semanas (Q3W) (combinação: CF) administrada a pacientes por via intravenosa (IV) por até dois anos.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Acompanhamento intracraniano de sobrevivência livre de progressão (ICPFS)
Prazo: Durante o período do estudo, aos 12 meses após o início do tratamento
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A ressonância magnética do cérebro aprimorada em contraste e/ou a fotografia digital de cor serão realizadas basais e a cada 8 semanas (+/- 1 semana) até 12 meses e de acordo com a prática padrão a partir de então até a progressão da doença, independentemente do fim do tratamento (exceto para a documentação da progressão da doença).
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Durante o período do estudo, aos 12 meses após o início do tratamento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência geral (SO)
Prazo: Durante o período do estudo, aos 6, 12 e 24 meses após o início do tratamento
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Acompanhe pelo menos a cada 4 semanas até o final do estudo, a retirada do paciente ou a morte, o que ocorrer primeiro.
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Durante o período do estudo, aos 6, 12 e 24 meses após o início do tratamento
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Eventos adversos (AE)
Prazo: Durante o período do estudo, aos 24 meses após o tratamento de início
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Eventos adversos (AE) Avaliação: tipo, frequência, grau, resultado, relação com o tratamento do estudo (TRAE)
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Durante o período do estudo, aos 24 meses após o tratamento de início
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Avaliação de Eventos Adversos graves (SAEs)
Prazo: Durante o período do estudo, aos 24 meses após o tratamento de início
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Eventos adversos graves (SAEs) Avaliação: tipo, frequência, grau, resultado, relação com o tratamento do estudo.
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Durante o período do estudo, aos 24 meses após o tratamento de início
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Acompanhamento extracraneal de PFS (ECPFS)
Prazo: Durante o período do estudo, aos 12 meses após o início do tratamento
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O corpo-scan e/ou a fotografia digital da cor será realizada na linha de base e a cada 8 semanas (+/- 1 semana) até 12 meses e de acordo com a prática padrão a partir de então até a progressão da doença, independentemente do fim do tratamento (exceto para a documentação da progressão da doença).
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Durante o período do estudo, aos 12 meses após o início do tratamento
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Acompanhamento do índice de Barthel
Prazo: Durante o período do estudo, nas semanas 8 e 24 após o início do tratamento do estudo.
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O índice Barthel será monitorado na linha de base e em todos os outros ciclos (a cada 3 semanas durante o cemiplimab fianlimab e 4 semanas durante o binimetinibe do Encorafenibe) até a progressão. O índice Barthel para atividades da vida diária é uma escala ordinal que mede a capacidade de uma pessoa de concluir as atividades da vida diária (ADL). O índice de Barthel avalia a situação funcional da pessoa idosa dentro de um intervalo de 0 a 100 pontos. Um menor Puntuación, Más Dependencia; y Um prefeito Puntuación, Más Independencia. Quanto menor a pontuação, maior a dependência; e quanto maior a pontuação, maior a independência:
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Durante o período do estudo, nas semanas 8 e 24 após o início do tratamento do estudo.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Ivan Marquez-Rodas, M.D., Ph.D., Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Sperduto PW, Chao ST, Sneed PK, Luo X, Suh J, Roberge D, Bhatt A, Jensen AW, Brown PD, Shih H, Kirkpatrick J, Schwer A, Gaspar LE, Fiveash JB, Chiang V, Knisely J, Sperduto CM, Mehta M. Diagnosis-specific prognostic factors, indexes, and treatment outcomes for patients with newly diagnosed brain metastases: a multi-institutional analysis of 4,259 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Jul 1;77(3):655-61. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.08.025. Epub 2009 Nov 26.
- Davies MA, Saiag P, Robert C, Grob JJ, Flaherty KT, Arance A, Chiarion-Sileni V, Thomas L, Lesimple T, Mortier L, Moschos SJ, Hogg D, Marquez-Rodas I, Del Vecchio M, Lebbe C, Meyer N, Zhang Y, Huang Y, Mookerjee B, Long GV. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):863-873. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30429-1. Epub 2017 Jun 4.
- Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, Ascierto PA, Matamala L, Castillo Gutierrez E, Rutkowski P, Gogas HJ, Lao CD, De Menezes JJ, Dalle S, Arance A, Grob JJ, Srivastava S, Abaskharoun M, Hamilton M, Keidel S, Simonsen KL, Sobiesk AM, Li B, Hodi FS, Long GV; RELATIVITY-047 Investigators. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34. doi: 10.1056/NEJMoa2109970.
- Marquez-Rodas I, Alvarez A, Arance A, Valduvieco I, Berciano-Guerrero MA, Delgado R, Soria A, Lopez Campos F, Sanchez P, Romero JL, Martin-Liberal J, Lucas A, Diaz-Beveridge R, Conde-Moreno AJ, Alamo de la Gala MDC, Garcia-Castano A, Prada PJ, Gonzalez Cao M, Puertas E, Vidal J, Foro P, Aguado de la Rosa C, Corona JA, Cerezuela-Fuentes P, Lopez P, Luna P, Aymar N, Puertolas T, Sanagustin P, Berrocal A. Encorafenib and binimetinib followed by radiotherapy for patients with BRAFV600-mutant melanoma and brain metastases (E-BRAIN/GEM1802 phase II study). Neuro Oncol. 2024 Nov 4;26(11):2074-2083. doi: 10.1093/neuonc/noae116.
- Lau PKH, Feran B, Smith L, Lasocki A, Molania R, Smith K, Weppler A, Angel C, Kee D, Bhave P, Lee B, Young RJ, Iravani A, Yeang HA, Vergara IA, Kok D, Drummond K, Neeson PJ, Sheppard KE, Papenfuss T, Solomon BJ, Sandhu S, McArthur GA. Melanoma brain metastases that progress on BRAF-MEK inhibitors demonstrate resistance to ipilimumab-nivolumab that is associated with the Innate PD-1 Resistance Signature (IPRES). J Immunother Cancer. 2021 Oct;9(10):e002995. doi: 10.1136/jitc-2021-002995.
- Panella TJ, Thomas SS, McKean M, et al: A phase 3 trial comparing fianlimab (anti-LAG-3) plus cemiplimab (anti-PD-1) to pembrolizumab in patients with completely resected high-risk melanoma. Journal of Clinical Oncology 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) TPS9598-TPS9598.
- Baramidze A, Gogishvili M, Makharadze T, et al: A phase 3 trial of fianlimab (anti-LAG-3) plus cemiplimab (anti-PD-1) versus pembrolizumab in patients with previously untreated unresectable locally advanced or metastatic melanoma. Journal of Clinical Oncology 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) TPS9602-TPS960
- Hamid O, Lewis KD, Weise A, McKean M, Papadopoulos KP, Crown J, Kim TM, Lee DH, Thomas SS, Mehnert J, Kaczmar J, Lakhani NJ, Kim KB, Middleton MR, Rabinowits G, Spira AI, Yushak M, Mehmi I, Fang F, Chen S, Mani J, Jankovic V, Wang F, Fiaschi N, Brennan L, Paccaly A, Masinde S, Salvati M, Fury MG, Kroog G, Lowy I, Gullo G. Phase I Study of Fianlimab, a Human Lymphocyte Activation Gene-3 (LAG-3) Monoclonal Antibody, in Combination With Cemiplimab in Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2024 Aug 20;42(24):2928-2938. doi: 10.1200/JCO.23.02172. Epub 2024 Jun 20.
- Long GV, Atkinson V, Lo S, et al: Five-year overall survival from the anti-PD1 brain collaboration (ABC Study): Randomized phase 2 study of nivolumab (nivo) or nivo+ipilimumab (ipi) in patients (pts) with melanoma brain metastases (mets). J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl):9508-950
- Ramanujam S, Schadendorf D, Long GV. Systemic therapies for melanoma brain metastases: which drug for whom and when? Chin Clin Oncol. 2015 Jun;4(2):25. doi: 10.3978/j.issn.2304-3865.2015.06.06.
- Chukwueke U, Batchelor T, Brastianos P. Management of Brain Metastases in Patients With Melanoma. J Oncol Pract. 2016 Jun;12(6):536-42. doi: 10.1200/JOP.2016.011882.
- Tawbi HA, Forsyth PA, Hodi FS, Algazi AP, Hamid O, Lao CD, Moschos SJ, Atkins MB, Lewis K, Postow MA, Thomas RP, Glaspy J, Jang S, Khushalani NI, Pavlick AC, Ernstoff MS, Reardon DA, Kudchadkar R, Tarhini A, Chung C, Ritchings C, Durani P, Askelson M, Puzanov I, Margolin KA. Long-term outcomes of patients with active melanoma brain metastases treated with combination nivolumab plus ipilimumab (CheckMate 204): final results of an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021 Dec;22(12):1692-1704. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00545-3. Epub 2021 Nov 10.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Doenças de pele
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Neoplasias do Sistema Nervoso
- Tumores Neuroendócrinos
- Nevos e Melanomas
- Neoplasias Cutâneas
- Neoplasias do Sistema Nervoso Central
- Doenças da Pele e do Tecido Conjuntivo
- Melanoma
- Neoplasias Cerebrais
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Agentes Antineoplásicos
- Encorafenib
- Binimetinibe
Outros números de identificação do estudo
- GEM-2301
- 2024-513375-40-00 (Ctis)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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