Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Encorafenib og binimetinib etterfulgt av cemiplimab og fianlimab hos pasienter med BRAF -mutant melanom og symptomatiske hjernemetastaser (ENCEFALO)

26. september 2025 oppdatert av: Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma

Fase II, enkeltarm, klinisk studie med flere armer for å evaluere aktiviteten til encorafenib pluss binimetinib etterfulgt av cemiplimab og fianlimab hos pasienter med BRAF -muterte melanom og symptomatiske hjernemetastaser

Hjernemetastaser hos pasienter med avansert og metastatisk melanom er en hyppig komplikasjon og en betydelig årsak til sykelighet og dødelighet i denne pasientpopulasjonen. Når forekomsten av hjernemetastaser fortsetter å øke hos pasienter med metastatisk melanom, haster det at vi identifiserer effektive terapier.

Encefalo er en fase II, en-arm, multisenters klinisk studie designet for å evaluere aktiviteten til encorafenib pluss binimetinib etterfulgt av cemiplimab og fianlimab hos pasienter med BRAF muterte melanom og symptomatiske hjernemetastaser, etter Simon-designen to-trinns minimax.

Det objektive hovedet er å evaluere den 6 måneders intrakranielle progresjonsfrie overlevelsen (ICPFS) andelen encorafenib pluss binimetinib etterfulgt av cemiplimab pluss fianlimab hos pasienter med BRAF-muterte melanom og symptomatiske hjernemetastaser i henhold til CECIST-kriterier

Forsøkshypotesen er: for pasienter med BRAF-muterte melanom og symptomatiske hjernemetastaser, en induksjonsbehandling med encorafenib og binimetinib (EB) i omtrent to måneder (dvs. 8 uker) etterfulgt av CEMIPLIMAB pluss FIANLIM (CF) ville tillate en 6 måneders ICPFS-hastighet på 40% i sammenligningen med å sammenligne historisk Control Control Control Control (COMB-symptomet (CemplimaB (CemplimaB (CemplimaB (CemplimaB (CemplimaB (CemplimaB (CemplimaB (CemplimaB (CemplimaB (Taw (CFB- 2021).

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

  1. RASJONELL

    Melanom med hjernemetastase bakgrunn

    Hjernemetastaser hos pasienter med avansert og metastatisk melanom er en hyppig komplikasjon og en betydelig årsak til sykelighet og dødelighet i denne pasientpopulasjonen. Når forekomsten av hjernemetastaser fortsetter å øke hos pasienter med metastatisk melanom, haster det at vi identifiserer effektive terapier.

    Nyere data har vist en forekomst av hjernemetastaser hos ≤ 50% av pasientene med metastatisk melanom (Chukwueke U et al 2016). Fordi dette vanligvis er en sen komplikasjon av systemisk sykdom, har melanomrelaterte hjernemetastaser vært assosiert med betydelig nevrologisk sykelighet og en dårlig median totaloverlevelse, med behandling, på omtrent 9 måneder (Ramanujam S et al 2015). Faktorer som forutsier overlevelse inkluderer alder, ytelsesstatus og antall hjernemetastaser, som er oppsummert som den melanomspesifikke graderte prognostiske vurderingen (Sperduto PW et al 2010).

    Systemisk terapi for melanompasienter med hjernemetastaser

    Pasienter med BRAF-muterte melanom og symptomatiske hjernemetastaser (SBM) har et høyt uoppfylt medisinsk behov. På den ene siden gir behandling med ipilimumab og nivolumab de beste resultatene hos pasienter med asymptomatisk sykdom, ifølge CM204 og ABC -studier (Tawbi HA et al 2021) (Long GV et al 2021), men det har verre utfall for pasienter med symptomatisk sykdom, i henhold til CM204 -studien (Tawbi HA et al 2021). På den annen side gir målrettet terapi med dabrafenib og trametinib en høy responsrate som er uavhengig av den symptomatiske statusen (Davies Ma et al 2017), selv om holdbarheten til disse svarene vanligvis er kortsiktig, i motsetning til immunoterapi (Davies Ma et al 2017).

    En klinisk fase I har vist en lovende opprettholdt aktivitet med kombinasjonen av cemiplimab og fianlimab hos pasienter med uovervinnelig eller metastatisk melanom som alle var naive mot anti-PD-1-terapi for avansert sykdom (n = 98). ORR var 61%, den median progresjonsfrie overlevelsen (PFS) var 15 måneder (Hamid O et al 2023). Kombinasjonen blir for tiden undersøkt hos pasienter med melanom i forskjellige stadier (Baramidze A et al 2023) (Panella TJ et al 2023). I tillegg har relativitetsklinisk studie vist en forbedring av PFS med kombinasjonen av nivolumab og relatlimab sammenlignet med nivolumab (Tawbi Ha et al 2022), selv om pasienter med hjernemetastaser var underrepresentert.

    I tillegg antyder en tidligere kommunikasjon at behandlingen med immunterapi ikke er like effektiv for pasienter med BRAF-mutert melanom og hjernemetastaser som tidligere ble behandlet og utviklet seg til målrettet terapi (Lau Pkh et al 2021).

    Sandwich -tilnærmingen (som starter med målrettet terapi basert i encorafenib og binimetinib etterfulgt av dobbelt immunsjekkpunktblokkering uten å vente på progresjon) har blitt påvist at sekvensering målrettet og immunterapi er en gjennomførbar strategi i den secombit kliniske studien (Ascierto Pa et al 2021).

    Opprettet har den spanske melanomgruppen (GEM) publisert resultatene av den kliniske studien av Ebrain/GEM1802, evaluerer behandlingen med encorafenib og binimetinib (EB) etterfulgt av strålebehandling i symptomatiske og asymtomatiske pasienter med BRAF -muterte melanom og hjerne -metastaser, som viser og intransvist og intrans av BRAF muterte Melanom. Denne kliniske studien undersøker også om strålebehandling etter å ha oppnådd en objektiv respons eller stabil sykdom i hjernen kan forbedre den intrakranielle progresjonsfrie overlevelsen (ICPFS). Median ICPFS og OS var henholdsvis 8,5 og 15,9 måneder (8,3 måneder for ICPFS og 13,9 måneder OS for pasienter som fikk strålebehandling). Avslutningsvis viste Encorafenib pluss binimetinib lovende klinisk fordel når det gjelder ICRR og tolerabel sikkerhetsprofil. Sekvensiell strålebehandling er mulig, men det ser ikke ut til å forlenge responsen (Marquez-Rodas I et al 2024).

  2. Hypotese for pasienter med BRAF-mutert melanom og symptomatiske hjernemetastaser, en induksjonsbehandling med encorafenib og binimetinib (EB) i omtrent to måneder (dvs. 8 uker) etterfulgt av CEMIPLIMAB pluss Fianlimab (Marg (Margin (Margin (Margin (Margin (Margin (Margin (Margin (Margin (Margin (Margin (Margin (MargaN (MargaN (MargaN (MargaN (MargaN (MargaN (MargaN (Marg (MargaN (MargaN (marga, 2021).
  3. Studiebehandlingsinduksjonsbehandling med oral encorafenib 450 mg en gang daglig (QD) + binimetinib 45 mg to ganger daglig (BID) (kombinasjon: EB) i omtrent to måneder (dvs. 8 uker) etterfulgt av Cemiplimab 350 (Combination (Complimab) (Complimab) (COMPLIMAB (COMBERE (COMPLIMAB (COMPLIMAB (COMPLIMAB (COMPLIMAB (COMPLIMAB (COMPLIMAB) (Cemiplimab) (Cemiplimab). Behandling kan avvikles på grunn av død, PD eller ikke-akseptabel toksisitet. Encorafenib pluss binimetinib bør seponeres minst 72 timer før den første dosen Cemiplimab pluss Fianlimab. Rechallenge med Encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg bud vil være obligatorisk for de pasientene som går videre under CF, med unntak av pasienter med intrakraniell respons eller stabilisering og bare ekstrakraniell PD i hvilket tilfelle CF kan videreføres ved legekriteriene. Ved fortsatt behandling med CF, bør tumorvurdering gjentas etter 8 uker for å bekrefte progresjonen og fordelen med CF til hjernen.

  4. Mål primære mål å evaluere den 6 måneders intrakranielle progresjonsfrie overlevelsen (ICPFS) andelen encorafenib pluss binimetinib etterfulgt av cemiplimab pluss fianlimab hos pasienter med BRAF-muterte melanom og symptomatiske hjernemetastaser.

    Sekundære effektivitetsmål

    For å vurdere følgende effektpunkter:

    • 12 måneders ICPFS -rate
    • Intracraneal PFS (ICPFS)
    • Extracraneal PFS (ECPFS)
    • Global PFS (PFS)
    • Total Survival (OS)
    • Intrakraniell objektiv responsrate (ICORR) etter 2 og 6 måneder
    • Extracraneal Orr (Ecorr) etter 2 og 6 måneder
    • Basal livskvalitet (QOL), etter 2 og 6 måneder
    • Basale systemiske steroider avtar etter 2 og 6 måneder
    • Modifisert Barthel-indeksforbedring ved 2 og 6 måneder sekundære sikkerhetsmål for å vurdere følgende sikkerhetsprofil for kombinasjonen gjennom kontinuerlig vurdering av bivirkninger (AE) og behandlingsrelaterte AE-er (TRAE).

    Sekundære utforskende mål for å evaluere sammenhengen mellom biomarkører og de kliniske resultatene av behandling med encorafenib pluss binimetinib etterfulgt av cemiplimab pluss fianlimab hos pasienter med BRAF-muterte melanom og symptomatiske hjernemetastaser.

  5. Endepunkter Det primære endepunktet for encefalo er den 6 måneders intrakranielle progresjonsfrie overlevelsen (ICPFS), definert som andelen pasienter som lever og fri for ICPF-er i henhold til modifiserte RECIST-kriterier ved 6 måneders evaluering (uke 24 +/- 3 uker) etter studiestart. ICPF -ene vil bli vurdert lokalt av etterforskere.

    Sekundære effektivitetsendepunkter

    • 12-måneders ICPFS: Prosentandel av pasienter fri for ICPF-er i henhold til modifiserte RECIST-kriterier ved 12 måneders evaluering (uke 48 +/- 3 uker).
    • ICPFS lokalt vurdert i henhold til modifiserte RECIST -kriterier, median og global kurve estimert ved Kaplan Meier -metoden
    • ECPF -er lokalt vurdert i henhold til modifiserte RECIST -kriterier, median og global kurve estimert ved Kaplan Meier -metoden
    • PFS lokalt vurdert i henhold til modifiserte RECIST -kriterier, median og global kurve estimert ved Kaplan Meier -metoden
    • OS lokalt vurdert, median og global kurve estimert ved Kaplan Meier -metoden
    • Endring i pasientens rapporterte resultater i helserelatert livskvalitet (HRQOL), vurdert gjennom den europeiske organisasjonen for forskning og behandling av kreftkvalitet i livsspørreskjema C30 (EORTC QLQ-C30) versjon 3.
    • Endringer i Barthel -poengsum fra baseline.
    • Endring i systemisk steroiderbruk fra baseline. Sekundære sikkerhetsendepunkter

    Type, forekomst, frekvens, alvorlighetsgrad og forhold til behandling av rapporterte bivirkninger, fysiske undersøkelser og laboratorietester:

    • Frekvens og alvorlighetsgrad av bivirkninger vurdert av NCI CTCAE v5.0.
    • Hyppighet av behandlingsrelaterte bivirkninger (TRAE) vurdert av NCI CTCAE v5.0.
    • Hyppigheten av AE -er som fører til seponering av behandlingen. Sekundære utforskende endepunkter
    • Ekspresjon av sirkulerende tumor -DNA (ctDNA) i blodprøver på flere tidspunkter gjennom studiebehandlingen.
    • Tilstedeværelse av perifere blodmononukleære celler (PMDC) i blodprøver på flere tidspunkter gjennom studiebehandlingen.

  6. Studiedesign

    Forsøket vil registrere konkurransedyktig opptil 33 pasienter. Studien vil registrere de første 18 pasientene og overvåke for progresjon etter 6 måneder (24-ukers vurdering). Hvis det er 4 eller mindre pasienter fri for progresjon ved 6-måneders tumorvurdering, vil periodiseringen bli stengt. Ellers vil minimum 15 ekstra pasienter bli påløpt for totalt 33 evaluerbare pasienter. Alle pasienter vil ha en histologisk bekreftet diagnose av ubehandlet metastatisk BRAF-mutert melanom, med en eller flere hjernemetastaser med en diameter på 5 til 50 mm og symptomatologi assosiert med sykdommen, definert som symptom relatert til intrakraniell hypertensjon eller kognitiv svikt. Alle pasienter vil være ≥ 18 år og ECOG PS 0-2 (se avsnitt 8 for ytterligere detaljer om valgbarhet).

    Designet inkluderer en screeningfase der pasientberettigelse blir adressert, en behandlingsfase og en oppfølgingsfase.

    Studiebehandling vil begynne så snart som mulig etter at du har signert det informerte samtykke og inkludering vil bli fullført som indikert i protokollen.

    Alle påmeldte pasienter vil motta en induksjonsbehandling med oral encorafenib 450 mg en gang daglig (QD) + binimetinib 45 mg to ganger daglig (BID) (kombinasjon: EB) i omtrent to måneder (dvs. 8 uker) etterfulgt av CEMIPLIMAB) (kombinasjon (kombinasjon av CEMPLIM) for 2 år. Behandlingen kan avvikles på grunn av død, PD eller ikke-akseptabel toksisitet

    . Rechallenge med Encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg bud vil være obligatorisk for de pasientene som går videre under CF, med unntak av pasienter med intrakraniell respons eller stabilisering og bare ekstrakraniell PD i hvilket tilfelle CF kan videreføres ved legekriteriene. Ved fortsatt behandling med CF, bør tumorvurdering gjentas etter 8 uker, og ikke lenger, for å bekrefte progresjonen og hjernefordelen.

    Det primære endepunktet er effektivitet bestemt av 6-måneders ICPFS-andel. Alle pasienter vil gjennomgå periodiske obligatoriske tumorvurderinger ved CT eller MR -skanning hver 8. uke ± 7 dager for det første året fra starten av studiebehandlingen og anbefales hver 12. uke ± 7 dager etterpå til progresjon eller pasientens tilbaketrekning. Ytterligere CT/MR -skanninger kan utføres ved mistanke om sykdomsprogresjon i henhold til standard klinisk praksis og legekriterier. Sikkerhet vil bli vurdert ved hvert besøk gjennom kontinuerlig overvåking av tegn og symptomer og periodisk laboratorieanalyse.

  7. Prøvestørrelse ved bruk av Simons to-trinns minimax-design (Simon R 1989), forutsatt at nullhypotesen ettersom frekvensen av pasienter ikke utvikler seg i hjernen etter 6 måneder (definert som en suksess) er omtrent 20% (Tawbi et al. 2021), vil bli testet mot et ensidig alternativ (40%). I første trinn Simons totrinns minimax-design, vil 18 pasienter bli påløpt. Hvis det er ≤4 suksesser (definert som pasienter som ikke går etter 6 måneder) hos disse 18 pasientene, vil studien bli stoppet. Ellers vil minimum 15 ekstra pasienter bli påløpt for totalt 33 evaluerbare pasienter.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

33

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

  • Navn: A responsible person designated by the sponsor, M.D., PhD.
  • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
  • E-post: investigacio@mfar.net

Studiesteder

  • Spania
    • A Coruña
      • A Coruña, A Coruña, Spania, 15006
        • Rekruttering
        • Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
        • Hovedetterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Ta kontakt med:
    • Barcelona
      • Barcelona, Barcelona, Spania, 08035
        • Rekruttering
        • Hospital Universitario Vall d´Hebron
        • Hovedetterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Ta kontakt med:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-post: investigacion@mfar.net
      • Barcelona, Barcelona, Spania, 08036
        • Rekruttering
        • Hospital Clinic de Barcelona
        • Hovedetterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Ta kontakt med:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-post: investigacion@mfar.net
      • Barcelona, Barcelona, Spania, 08908
        • Rekruttering
        • Instituto Catalán de Oncología - Hospital Duran i Reynals
        • Hovedetterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Ta kontakt med:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-post: investigacion@mfar.net
      • Barcelona, Barcelona, Spania, 08028
        • Rekruttering
        • Quiron Dexeus - IOR
        • Hovedetterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Ta kontakt med:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-post: investigacion@mfar.net
    • Burgos
      • Burgos, Burgos, Spania, 09006
        • Rekruttering
        • Hospital Universitario de Burgos
        • Hovedetterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Ta kontakt med:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-post: investigacion@mfar.net
    • Cantabria
      • Santander, Cantabria, Spania, 39008
        • Rekruttering
        • Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
        • Hovedetterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Ta kontakt med:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-post: investigacion@mfar.net
    • Cáceres
      • Cáceres, Cáceres, Spania, 10003
        • Rekruttering
        • Hospital Universitario San Pedro de Alcantara
        • Hovedetterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Ta kontakt med:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-post: investigacion@mfar.net
    • Donostia
      • Donostia / San Sebastian, Donostia, Spania, 20014
        • Rekruttering
        • Onkologikoa (Donostia)
        • Hovedetterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Ta kontakt med:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-post: investigacion@mfar.net
    • Madrid
      • Madrid, Madrid, Spania, 28007
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Hospital Universitario Gregorio Marañón
        • Hovedetterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Ta kontakt med:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-post: investigacion@mfar.net
      • Madrid, Madrid, Spania, 28034
        • Rekruttering
        • Hospital Universitario Ramon y Cajal
        • Hovedetterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Ta kontakt med:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-post: investigacion@mfar.net
      • Madrid, Madrid, Spania, 28040
        • Rekruttering
        • Hospital Clinico San Carlos
        • Hovedetterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Ta kontakt med:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-post: investigacion@mfar.net
      • Majadahonda, Madrid, Spania, 28222
        • Rekruttering
        • Hospital Universitario Puerta del Hierro
        • Hovedetterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Ta kontakt med:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-post: investigacion@mfar.net
    • Murcia
      • Murcia, Murcia, Spania, 30120
        • Rekruttering
        • Clinico Universitario Virgen de la Arrixaca
        • Hovedetterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Ta kontakt med:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-post: investigacion@mfar.net
    • Málaga
      • Málaga, Málaga, Spania, 29010
        • Rekruttering
        • Hospital Regional Universitario de Málaga
        • Hovedetterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Ta kontakt med:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-post: investigacion@mfar.net
    • Sevilla
      • Seville, Sevilla, Spania, 41009
        • Rekruttering
        • Hospital Virgen de la Macarena (Sevilla)
        • Hovedetterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Ta kontakt med:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-post: investigacion@mfar.net
    • Valencia
      • Valencia, Valencia, Spania, 46010
        • Rekruttering
        • Hospital Clínico Universitario Valencia.
        • Hovedetterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Ta kontakt med:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-post: investigacion@mfar.net
      • Valencia, Valencia, Spania, 46014
        • Rekruttering
        • Hospital General Universitario de Valencia
        • Hovedetterforsker:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Ta kontakt med:
          • A responsible person Selected by Sponsor,, M.D., Ph.D.
          • Telefonnummer: +34 93 434 44 12
          • E-post: investigacion@mfar.net

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Voksen
  • Eldre voksen

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inkluderingskriterier:

Pasienter som er kvalifisert for inkludering i denne studien, må oppfylle alle følgende kriterier:

  • Skriftlig informert samtykke godkjent av Independent Ethics Committee (IEC), før utførelsen av eventuelle prøveaktiviteter.
  • Histologisk bekreftet diagnose av ubehandlet metastatisk BRAF-mutert melanom (trinn IV, AJCC V9), med en eller flere hjernemetastaser med en diameter på 5 til 50 mm, målt ved kontrastforbedret MR.

  • Pasienter med hjernemetastase som debuterer som symptomatisk, uavhengig av bruk av kortikosteroid. Definisjonen av symptomer vil være:

    1. Ethvert symptom relatert til intrakraniell hypertensjon, og gir pasienten har en østlig kooperativ onkologegruppeprestasjonsstatus (ECOG PS) 0-2 og de andre inkluderings- og eksklusjonskriteriene er oppfylt.
    2. Ethvert symptom relatert til fokal nevrologisk underskudd.
    3. Epilepsi MERKNAD: Pasienter kan ha eller ikke disse symptomene kontrollert med kortikosteroider ved inkludering av den kliniske studien.
  • En dokumentert mutasjon i BRAF-V600 i tumorvevet.
  • Endret Barthel -indeks for aktiviteter for dagligliv> 10 (se vedlegg 5).
  • Personer i alderen ≥ 18 år.
  • Resultatstatus ECOG PS 0-2 (se vedlegg 7).
  • I stand til å svelge

  • Tilstrekkelig hematologisk funksjon:

    1. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan ha blitt transfusert).
    2. Blodplateantall ≥ 75 × 109/l.
    3. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
  • Tilstrekkelig leverfunksjon definert av et totalt bilirubinnivå ≤ 2,0 × den øvre grensen for normalitet (ULN) og AST og ALT -nivåer ≤ 2,5 × ULN; eller AST og ALT -nivåer ≤ 5 x ULN (for personer med dokumentert metastatisk sykdom til leveren).
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN eller estimert kreatininklarering ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (eller lokal institusjonell standardmetode).
  • Immunoterapi tillatt hvis den administreres i adjuvans/neoadjuvansinnstillingen, må eventuell grad 3-4 før toksisitet løses til grad 0 eller ved baseline-nivåer.

Steroider eller antikonvulsiva er tillatt hvis det er klinisk nødvendig. Ingen dosergrense for steroider er forhåndsbestemt så lenge de ikke er i en økende dose de siste 5 dagene før studiebehandlingen.

- Kvinnelige forsøkspersoner med fødselspotensial (WOCBP) må gi en negativ urin graviditetstest ved screening, og må gå med på å bruke en medisinsk akseptert og svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. de med en sviktfrekvens under 1%; Se vedlegg 8) for varigheten av studiebehandlingen og i 6 måneder etter den siste dosen av studiebehandling.

En kvinne anses som fertilpotensial (dvs. fruktbar) etter menarche og inntil han blir postmenopausal med mindre permanent steril. Kvinner vil bli betraktet som postmenopausale hvis de har vært amenorrhoeic i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  1. Amenorrheic i ≥ 1 år i fravær av cellegift og/eller hormonell behandling
  2. Luteiniserende hormon (LH) og/eller follikkelstimulerende hormon- og/eller østradiolnivåer i postmenopausalområdet
  3. Stråling indusert oophorektomi med siste menstruasjon> 1 år siden
  4. Cellegift indusert overgangsalder med> 1 års intervall siden siste menstruasjon
  5. Kirurgisk sterilisering (bilateral oophorektomi eller hysterektomi)
  6. Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenorrhisk i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandling

  7. Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenorrhisk i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonelle behandlinger, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

    • Mannlige studier Deltakere med WOCBP -partnere er pålagt å bruke kondomer under studien, og inntil 6 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen med mindre de er vasektomisert eller praktiserer seksuell avholdenhet.
    • WOCBP må gå med på å ikke donere egg (OVA, oocytter) for assistert reproduksjon under hele forsøket og inntil 6 måneder etter siste behandling. Alle menn må være enige om å ikke donere sæd under forsøket og i 6 måneder etter å ha mottatt den siste terapidosen.
    • Vilje og evne til å delta på planlagte besøk, følg behandlingsplanen og gjennomgå kliniske tester og andre studieprosedyrer.

Eksklusjonskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier er ekskludert fra studien:

  • Uveal melanom.
  • Historie med leptomeningeale metastaser med mindre de er et funn i hjernen MR som ikke forklarer de viktigste nevrologiske symptomene på pasienten, i henhold til legekriterier.
  • En annen ikke-kanet kreft de siste 2 årene, bortsett fra in situ karsinom i livmorhalsen, brystet, prostata eller plateepitelkarsinom i huden som er tilstrekkelig behandlet eller begrenset basalcellehudkreft tilstrekkelig kontrollert. Pasienter med kurert kreft bør være fri for noen adjuvansbehandling (dvs. cellegift eller målrettet terapi/monoklonale antistoffer) med unntak av hormonbehandling for fullført kurert lokal brystkreft eller lokal prostatakreft.
  • Historie om allogen organtransplantasjon.
  • Historie om eller nåværende bevis på sentral serøs retinopati (CSR), retinal vene okklusjon (RVO) eller historie med retinal degenerativ sykdom (RDD).
  • Historie om interstitiell lungesykdom.

  • Systemisk immunterapibehandling for melanom vil bare være tillatt i adjuvans/neoadjuvansinnstillingen (uansett om hjernen tilbakefall var under eller etter det), forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

    1. Immunterapi-regimet inneholdt ikke anti LAG-3-behandling.
    2. Pasienten hadde ikke hjernemetastaser (enten de var symptomatiske eller asymptomatiske) før denne adjuvans/neoadjuvant immunterapi -innstillingen.
    3. Pasienten ble behandlet med adjuvans/neoadjuvant i minst 6 måneder.
    4. Ingen andre behandlinger forskjellige enn den i adjuvans/neoadjuvant før symptomatiske hjernemetastaser ble brukt.
    5. Pasienten avbryte ikke immunterapi på grunn av relaterte bivirkninger.
  • Målrettet terapi mot BRAF og/eller MEK vil ikke være tillatt i noen omgivelser, inkludert adjuvans.
  • Kjemoterapi vil ikke være tillatt i noen omgivelser.
  • Pasienter med behov for presserende hjernekirurgi før inkludering. Imidlertid har pasienter lov til å gå inn i den kliniske studien etter hjernekirurgi, forutsatt at de oppfyller resten av inkludering og eksklusjonskriterier, spesielt med minst en målbar lesjon i henhold til modifiserte RECIST -kriterier etter denne operasjonen.

  • Hjernen strålebehandling vil ikke være tillatt før du går inn i den kliniske studien. Pasienter kan få hjerne strålebehandling under den kliniske studien, hvis de går videre i hjernen, i henhold til institusjonelle retningslinjer bare hvis (må oppfylle de tre):

    1. De har mottatt minst to doser Cemiplimab og Fianlimab og
    2. Hendelsen av en intrakraniell progressiv sykdom skjer under cemiplimab og fianlimab og
    3. De overholder for å motta encorafenib og binimetinib som omhylle. Encorafenib og binimetinib bør stoppes 24 timer før, under og 24 timer etter strålebehandling.
  • Historie eller nåværende bevis på signifikant (CTCAE -grad ≥2) lokal eller systemisk infeksjon (f.eks. Cellulitt, lungebetennelse, septikemi) som krever systemisk antibiotikabehandling innen 2 uker før den første dosen av forsøksmedisiner.
  • Aktiv infeksjon som krever terapi.
  • Pågående eller nyere (innen 2 år) bevis på en autoimmun sykdom som krevde systemisk behandling med immunsuppressive midler. Følgende er ikke-eksklusjonsmessige: vitiligo, astma i barndommen som har løst, gjenværende hypotyreose som bare krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling.
  • Ukontrollert infeksjon med HIV, HBV eller HCV -infeksjon; eller diagnose av immunsvikt som er relatert til eller resulterer i kronisk infeksjon.

Merknader:

  1. Pasienter med kjent HIV som har kontrollert infeksjon (uoppdagelig viral belastning og CD4 teller over 350 enten spontant eller på et stabilt antiviralt regime) er tillatt. For pasienter med kontrollert HIV -infeksjon vil overvåking bli utført per lokale standarder.
  2. Pasienter med kjent hepatitt B (HepBsAg+) som har kontrollert infeksjon (serum hepatitt B-virus DNA PCR som er under deteksjonsgrensen og får antiviral terapi for hepatitt B) er tillatt. Pasienter med kontrollerte infeksjoner må gjennomgå periodisk overvåking av HBV DNA per lokale standarder og må forbli på antiviral terapi i minst 6 måneder utover den siste dosen av undersøkelsesstudiemedisin.
  3. Pasienter som er kjent hepatitt C-virus antistoffpositive (HCV AB+) som har kontrollert infeksjon (uoppdagelig HCV RNA ved PCR enten spontant eller som svar på et vellykket tidligere kurs for anti-HCV-terapi) er tillatt.

  4. Pasienter med HIV eller hepatitt må gjennomgås av en kvalifisert spesialist (f.eks. Infeksjonssykdom eller hepatolog) som håndterer denne sykdommen før de begynner og regelmessig gjennom hele varigheten av deres deltakelse i studien.

    • Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikant (dvs. aktive) kardiovaskulære sykdommer som: cerebrovaskulær ulykke/hjerneslag (<6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (<6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (Per Per Institution Association Classification), en l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l lydret inn i institusjonen ( Arytmi som krever medisiner eller en triplikat gjennomsnittlig baseline QTC -intervall> 500 ms, historie om myokarditt.

Merk: Pasienter som ikke oppfyller disse kardiovaskulære kriteriene, kan konsulteres til medisinsk skjerm og koordinering av etterforsker for en sak ved sakundersøkelse.

  • Tnt eller troponin i tni> 2x institusjonell ULN ved baseline. Merk: Pasienter med TNT- eller TNI -nivåer mellom> 1 til 2x ULN er tillatt hvis gjentatte nivåer innen 24 timer er ≤ 1x ULN. Hvis TNT- eller TNI -nivåer er> 1 til 2x ULN innen 24 timer, kan emnet gjennomgå en hjerteevaluering og bli vurdert for behandling av etterforskeren basert på den medisinske dommen i pasientens beste interesse.
  • Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for medisinsk behandling.
  • Moderat (barn Pugh klasse B) eller alvorlig (barn Pugh klasse C) svekkelse av lever.
  • Nedsatt gastrointestinal funksjon. Manglende evne til å svelge tabletter eller kapsler.
  • Nevromuskulære lidelser assosiert med høye konsentrasjoner av kreatinkinase.
  • Personer som har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller noen annen form for immunsuppressiv terapi i løpet av 14 uker (28 dager) før den første dosen av forsøksbehandling, annet enn steroider som kreves for kontroll av hjernemetastaser.
  • Historie om pneumonitt i løpet av de siste 5 årene.
  • Aktiv inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom og ulcerøs kolitt).
  • Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som kan kompromittere pasientens evne til å forstå pasientens informasjon, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien.
  • Kjent overfølsomhet for de aktive stoffene eller for noen av hjelpestoffene.
  • Vedvarende toksisitet relatert til tidligere terapi av karakter> 1 NCI-CTCAE V 5.0; Imidlertid er alopecia og sensorisk nevropati -karakter ≤ 2 akseptabelt.
  • Har fått en levende vaksine innen 30 dager etter planlagt studieterapi. Merk: Levende eller levende svekket vaksinasjon med replikeringspotensial. Hvis en pasient har til hensikt å motta en vaksine fra Covid-19 før studiemedisinen, bør deltakelse i studien bli forsinket minst 1 uke etter noen COVID-19-vaksinasjon. I løpet av behandlingsperioden anbefales det å utsette COVID-19-vaksinasjon til pasienter får og tolererer en jevn dose studiemedisin. En vaksinedose skal ikke være mindre enn 48 timer før eller etter dosering av medikament.
  • Kvinnelige pasienter som er gravide eller amming eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduktivpotensial som ikke er villige til å bruke svært effektiv prevensjon fra screening til 6 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen.
  • Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk.
  • Deltakelse i enhver intervensjonell medisin- eller medisinsk utstyrsstudie innen 30 dager før behandlingsstart.
  • Total laktasemangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Encorafenib+binimetinib fulgte CemIplimab+Fianlimab i BRAF mutert melanom og hjernemetast
Pasienter med BRAF -mutant melanom og symptomatiske hjernemetastaser vil behandling med encorafenib pluss binimetinib etterfulgt av cemiplimab og fianlimab induksjonsbehandling med oral encorafenib 450 mg en gang daglig (qd) + binimetinib 45 mg to ganger (bud) (BUDL) for to måneder (BID) for omtrent to måneder. Fianlimab 1600 mg kombinasjon hver tredje uke (Q3W) (kombinasjon: CF) administrert til pasienter intravenøst ​​(IV) i opptil to år. Behandling kan avvikles på grunn av død, PD eller ikke-akseptabel toksisitet. Encorafenib pluss binimetinib bør seponeres minst 72 timer før den første dosen Cemiplimab pluss Fianlimab. Rechallenge med Encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg bud vil være obligatorisk for de pasientene som går videre under CF, med unntak av pasienter med intrakraniell respons eller stabilisering og bare ekstrakraniell PD i hvilket tilfelle CF kan videreføres ved legekriteriene. I tilfelle av fortsatt godbit
Legemiddel: Encorafenib + binimetinib
Induksjonsbehandling med oral encorafenib 450 mg en gang daglig (QD) + binimetinib 45 mg to ganger daglig (BID) (kombinasjon: EB) i omtrent to måneder (dvs. 8 uker)
Legemiddel: CemIplimab+Fianlimab
Cemiplimab 350 mg + Fianlimab 1600 mg kombinasjon hver tredje uke (Q3W) (kombinasjon: CF) administrert til pasienter intravenøst ​​(IV) i opptil to år.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Intrakraniell progresjonsfri overlevelse (ICPFS) oppfølging
Tidsramme: Gjennom hele studieperioden, 12 måneder fra behandlingsstart
Kontrastforbedret MR og/eller digital fotografering av hjerner vil bli utført grunnlinje og hver 8. uke (+/- 1 uke) opp til 12 måneder og i henhold til standard praksis deretter inntil sykdomsprogresjon, uavhengig av slutten av behandlingen (bortsett fra dokumentasjon av sykdomsprogresjon).
Gjennom hele studieperioden, 12 måneder fra behandlingsstart

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Total Survival (OS)
Tidsramme: Gjennom hele studieperioden, 6, 12 og 24 måneder fra behandlingsstart
Følg opp minst hver fjerde uke til slutten av studien, abstinens eller død, avhengig av hva som skjer først.
Gjennom hele studieperioden, 6, 12 og 24 måneder fra behandlingsstart
Bivirkninger (AE)
Tidsramme: Gjennom hele studieperioden, 24 måneder fra startbehandling
Bivirkninger (AE) vurdering: type, frekvens, karakter, utfall, forhold til studiebehandling (TRA)
Gjennom hele studieperioden, 24 måneder fra startbehandling
Alvorlige bivirkninger (SAES) vurdering
Tidsramme: Gjennom hele studieperioden, 24 måneder fra startbehandling
Alvorlige bivirkninger (SAES) vurdering: type, frekvens, karakter, utfall, forhold til studiebehandling.
Gjennom hele studieperioden, 24 måneder fra startbehandling
Extracraneal PFS (ECPFS) oppfølging
Tidsramme: Gjennom hele studieperioden, 12 måneder fra behandlingsstart
Body CT-Scan og/eller Color Digital Photography vil bli utført baseline og hver 8. uke (+/- 1 uke) opp til 12 måneder og i henhold til standard praksis deretter inntil sykdomsprogresjon, uavhengig av slutten av behandlingen (bortsett fra dokumentasjon av sykdomsutvikling).
Gjennom hele studieperioden, 12 måneder fra behandlingsstart
Barthel indeksoppfølging
Tidsramme: Gjennom hele studieperioden, i uke 8 og 24 etter studiebehandlingen.

Barthel -indeksen vil bli overvåket ved baseline og ved hver annen syklus (hver tredje uke under Cemiplimab Fianlimab og 4 uker under Encorafenib binimetinib) til progresjon.

Barthel -indeksen for aktiviteter i dagliglivet er en ordinal skala som måler en persons evne til å fullføre aktiviteter i dagliglivet (ADL). Barthel -indeksen vurderer den eldre situasjonen til den eldre personen innen 0 til 100 poeng. En Menor Puntuación, Más Dependencia; y a ordfører Puntuación, Más Independencia. Jo lavere poengsum, jo ​​større er avhengigheten; Og jo høyere poengsum, jo ​​større er uavhengigheten:

  • 0-20 Total avhengighet
  • 21-60 alvorlig avhengighet
  • 61-90 Moderat avhengighet
  • 91-99 mild avhengighet
  • 100 uavhengighet
Gjennom hele studieperioden, i uke 8 og 24 etter studiebehandlingen.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma

Samarbeidspartnere

Regeneron Pharmaceuticals
Pierre Fabre Laboratories
MFAR

Etterforskere

  • Studieleder: Ivan Marquez-Rodas, M.D., Ph.D., Hospital General Universitario Gregorio Marañón

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

29. mai 2025

Primær fullføring (Antatt)

1. januar 2028

Studiet fullført (Antatt)

1. januar 2028

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

14. mars 2025

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

19. mars 2025

Først lagt ut (Faktiske)

20. mars 2025

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Antatt)

1. oktober 2025

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

26. september 2025

Sist bekreftet

1. september 2025

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • GEM-2301
  • 2024-513375-40-00 (Ctis)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere