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Encorafenib e binimetinib seguiti da cemiplimab e fidanzato in pazienti con melanoma mutante BRAF e metastasi cerebrali sintomatiche (ENCEFALO)

26 settembre 2025 aggiornato da: Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma

Studio clinico di fase II, braccio singolo, multicentrico per valutare l'attività di Encorafenib più binimetinib seguito da Cemiplimab e Fianlimab in pazienti con melanoma mutata BRAF e metastasi cerebrali sintomatiche

Le metastasi cerebrali nei pazienti con melanoma avanzato e metastatico sono una complicanza frequente e una causa significativa di morbilità e mortalità in questa popolazione di pazienti. Poiché l'incidenza delle metastasi cerebrali continua ad aumentare nei pazienti con melanoma metastatico, è urgente identificare terapie efficaci.

Encefalo è uno studio clinico multicentrico di fase II, a braccio singolo progettato per valutare l'attività di Encorafenib più binimetinib seguito da Cemiplimab e Fianlimab in pazienti con melanoma mutata BRAF e metastasi cerebrali sintomatiche, seguendo il minimo del design di Simon Design a due stadi.

Il principale obiettivo è valutare la percentuale di sopravvivenza intracranica di sopravvivenza intracranica di 6 mesi (ICPFS) di encorafenib più binimetinib seguito da Cemiplimab più Fianlimab in pazienti con melanoma mutata BRAF e metastasi cerebrali sintomatiche secondo i criteri di ricopia

L'ipotesi dello studio è: per i pazienti con melanoma mutate con BRAF e metastasi cerebrali sintomatiche, un trattamento di induzione con encorafenib e binimetinib (EB) per circa due mesi (cioè 8 settimane) seguito da cMiplimab più il tawblimab (CF) (CF) per consentire un tasso ICPFS di 6 mesi rispetto al controllo storico del 20% a base di CM204 ETWBIlimab (CF) (CF) di 6 mesi.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

  1. RAZIONALE

    Melanoma con sfondo di metastasi cerebrali

    Le metastasi cerebrali nei pazienti con melanoma avanzato e metastatico sono una complicanza frequente e una causa significativa di morbilità e mortalità in questa popolazione di pazienti. Poiché l'incidenza delle metastasi cerebrali continua ad aumentare nei pazienti con melanoma metastatico, è urgente identificare terapie efficaci.

    Dati recenti hanno mostrato un'incidenza di metastasi cerebrali in ≤ 50% dei pazienti con melanoma metastatico (Chukwueke U et al 2016). Poiché questa è in genere una complicanza tardiva della malattia sistemica, le metastasi cerebrali legate al melanoma sono state associate a una significativa morbilità neurologica e una scarsa sopravvivenza mediana globale, con un trattamento, di circa 9 mesi (Ramanujam S et al 2015). I fattori che prevedono la sopravvivenza includono l'età, lo stato delle prestazioni e il numero di metastasi cerebrali, che sono riassunte come valutazione prognostica graduale specifica del melanoma (Sperduto PW et al 2010).

    Terapia sistemica per pazienti con melanoma con metastasi cerebrali

    I pazienti con melanoma mutata BRAF e metastasi cerebrali sintomatiche (SBM) hanno un'elevata necessità medica insoddisfatta. Da un lato, il trattamento con ipilimumab e Nivolumab produce i migliori risultati nei pazienti con malattia asintomatica, secondo gli studi CM204 e ABC (Tawbi Ha et al 2021) (Long Gv et al 2021), ma ha risultati peggiori per i pazienti con malattia sintomatica, secondo lo studio CM204 (Tawbi ha et al 2021). D'altra parte, la terapia mirata con dabrafenib e trametinib produce un alto tasso di risposta indipendente dallo stato sintomatico (Davies Ma et al 2017) sebbene la durata di queste risposte sia generalmente a breve termine, in contrasto con l'immunoterapia (Davies Ma et al 2017).

    Uno studio clinico di Fase I ha dimostrato una promettente attività mantenuta con la combinazione di Cemiplimab e Fianlimab in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico che erano tutti ingenui alla terapia anti-PD-1 per la malattia avanzata (n = 98). L'ORR era del 61%, la sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) era di 15 mesi (Hamid O et al 2023). La combinazione è attualmente da studiare in pazienti con melanoma in diverse fasi (Baramidze A et al 2023) (Panella TJ et al 2023). Inoltre, lo studio clinico di relatività ha dimostrato un miglioramento delle PF con la combinazione di nivolumab e relaxlimab rispetto a nivolumab (Tawbi Ha et al 2022), sebbene i pazienti con metastasi cerebrali fossero sottorappresentate.

    Inoltre, una comunicazione precedente suggerisce che il trattamento con immunoterapia non è così efficace per i pazienti con melanoma mutata BRAF e metastasi cerebrali precedentemente trattate e progredite alla terapia mirata (Lau PKH et al 2021).

    L'approccio sandwich (a partire dalla terapia mirata a base di encorafenib e binimetinib seguito da un doppio blocco del checkpoint immunitario senza aspettare la progressione) è stato dimostrato che il sequenziamento mirato e l'immunoterapia è una strategia fattibile nello studio clinico Secompbit (Ascierto Pa et al 2021).

    Restecile, il gruppo di melanoma spagnolo (GEM) ha pubblicato i risultati dello studio clinico Ebrain/GEM1802, valuta il trattamento con encorafenib e binimetinib (EB) seguito da radioterapia in pazienti sintomatici e asimtomatici. Questo studio clinico esplora anche se la radioterapia dopo aver raggiunto una risposta oggettiva o una malattia stabile nel cervello potrebbe migliorare la sopravvivenza libera da progressione intracranica (ICPFS). ICPF e OS mediani erano rispettivamente di 8,5 e 15,9 mesi (8,3 mesi per ICPF e 13,9 mesi di OS per i pazienti che ricevono radioterapia). In conclusione, Encorafenib Plus Binimetinib ha mostrato un promettente beneficio clinico in termini di ICRR e profilo di sicurezza tollerabile. La radioterapia sequenziale è fattibile ma non sembra prolungare la risposta (Marquez-Rodas I et al 2024).

  2. Ipotesi per i pazienti con melanoma mutata BRAF e metastasi cerebrali sintomatiche, un trattamento di induzione con encorafenib e binimetinib (EB) per circa due mesi (cioè 8 settimane) seguiti da Cemiplimab più Fianlimab (CF) di 6 mesi.
  3. Trattamenti di induzione dei trattamenti di studio con encorafenib orale 450 mg una volta al giorno (QD) + binimetinib 45 mg due volte al giorno (BID) (combinazione: EB) per circa due mesi (cioè 8 settimane) seguita da cimiplimab 350 mg + fidanzato 1600 mg combinazione ogni 3 settimane (q3w) (combinazione: cf) somministrato per i pazienti per via intravenosa (IV) per due anni per due anni. Il trattamento può essere sospeso a causa della morte, della PD o della tossicità non accettabile. Encorafenib Plus Binimetinib dovrebbe essere sospeso almeno 72 ore prima della prima dose di Cemiplimab più Fianlimab. Rechallenge con Encorafenib 450mg QD + Binimetinib 45 mg L'offerta sarà obbligatoria per quei pazienti che progrediscono in base alla CF, ad eccezione dei pazienti con risposta o stabilizzazione intracranica e solo PD extracranica, nel qual caso, potrebbe essere continuata la CF nei criteri del medico. Nel caso del trattamento continuo con CF, la valutazione del tumore dovrebbe essere ripetuta dopo 8 settimane per confermare la progressione e il beneficio della FC al cervello.

  4. Obiettivi Obiettivi primari per valutare la percentuale di sopravvivenza senza progressione intracranica di 6 mesi (ICPFS) di Encorafenib più binimetinib seguito da Cemiplimab più Fianlimab in pazienti con melanoma mutata BRAF e metastasi cerebrali sintomatiche.

    Obiettivi di efficacia secondaria

    Per valutare i seguenti endpoint di efficacia:

    • Tasso ICPFS di 12 mesi
    • PFS intracraneale (ICPFS)
    • PFS extracraneale (ECPFS)
    • PFS globale (PFS)
    • Sopravvivenza globale (sistema operativo)
    • Tasso di risposta obiettiva intracranica (ICORR) a 2 e 6 mesi
    • ORR extracraneale (Ecorr) a 2 e 6 mesi
    • Qualità basale della vita (QOL), a 2 e 6 mesi
    • Gli steroidi sistemici basali diminuiscono a 2 e 6 mesi
    • Miglioramento dell'indice di Barthel modificato a 2 e 6 mesi Obiettivi di sicurezza secondari per valutare il seguente profilo di sicurezza della combinazione attraverso una valutazione continua di eventi avversi (AE) e eventi avversi correlati al trattamento (traes).

    Obiettivi esplorativi secondari per valutare la correlazione tra biomarcatori e esiti clinici del trattamento con encorafenib più binimetinib seguito da Cemiplimab più Fianlimab in pazienti con melanoma mutata BRAF e metastasi cerebrali sintomatiche.

  5. Endpoint L'endpoint primario per Encefalo è la sopravvivenza senza progressione intracranica di 6 mesi (ICPFS), definita come la proporzione di pazienti vivi e privi di ICPFS secondo i criteri di RECIST modificati a 6 mesi di valutazione (settimana 24 +/- 3 settimane) dopo l'inizio del trattamento dello studio. Gli ICPF saranno valutati a livello locale dagli investigatori.

    Endpoint di efficacia secondaria

    • ICPFS a 12 mesi: percentuale di pazienti privi di ICPFS secondo i criteri di RECIST modificati alla valutazione di 12 mesi (settimana 48 +/- 3 settimane).
    • ICPFS valutati localmente secondo i criteri di RECIST modificati, la curva mediana e globale stimata con il metodo Kaplan Meier
    • ECPFS valutato localmente secondo i criteri RECIST modificati, la curva mediana e globale stimata con il metodo Kaplan Meier
    • PFS valutato localmente secondo i criteri RECIST modificati, la curva mediana e globale stimata con il metodo Kaplan Meier
    • OS Curva valutata localmente, mediana e globale stimata con il metodo Kaplan Meier
    • Il cambiamento nei risultati segnalati da pazienti nella qualità della vita relativa alla salute (HRQOL), valutato attraverso l'organizzazione europea per la ricerca e il trattamento della qualità del cancro del questionario della vita C30 (EORTC QLQ-C30) versione 3.
    • Cambiamenti nel punteggio di Barthel dal basale.
    • Cambiamento dell'utilizzo di steroidi sistemici dal basale. Endpoint di sicurezza secondari

    Tipo, incidenza, frequenza, gravità e relazione con il trattamento di eventi avversi segnalati, esami fisici e test di laboratorio:

    • Frequenza e gravità degli eventi avversi valutati da NCI CTCAE V5.0.
    • Frequenza di eventi avversi correlati al trattamento (traes) valutati da NCI CTCAE V5.0.
    • Frequenza degli eventi avversi che portano alla sospensione del trattamento. Endpoint esplorativi secondari
    • Espressione del DNA tumorale circolante (ctDNA) nei campioni di sangue in diversi punti temporali durante il trattamento dello studio.
    • Presenza di cellule mononucleate del sangue periferico (PMDC) in campioni di sangue in diversi punti temporali durante il trattamento dello studio.

  6. Progettazione dello studio

    Lo studio si iscriverà in modo competitivo a 33 pazienti. Lo studio iscriverà i primi 18 pazienti e monitorerà per la progressione a 6 mesi (valutazione di 24 settimane). Se ci sono 4 o meno pazienti liberi dalla progressione alla valutazione del tumore a 6 mesi, l'accrivitazione verrà chiuso. In caso contrario, un minimo di 15 pazienti aggiuntivi sarà maturato per un totale di 33 pazienti valutabili. Tutti i pazienti avranno una diagnosi istologicamente confermata di melanoma metastatico non resecabile, con una o più metastasi cerebrali con un diametro da 5 a 50 mm e sintomatologia associata alla malattia, definita come sintomo correlata all'ipertensione intracranica o all'impulso cognitivo. Tutti i pazienti saranno ≥ 18 anni e ECOG PS 0-2 (vedere la sezione 8 per ulteriori dettagli sull'ammissibilità).

    Il design include una fase di screening in cui viene affrontata l'idoneità del paziente, una fase di trattamento e una fase di follow-up.

    Il trattamento dello studio inizierà il prima possibile dopo aver firmato il consenso informato e l'inclusione sarà completato come indicato nel protocollo.

    Tutti i pazienti iscritti riceveranno un trattamento di induzione con encorafenib orale 450 mg una volta al giorno (QD) + binimetinib 45 mg due volte al giorno (BID) (combinazione: EB) per circa due mesi (cioè 8 settimane) seguiti da cEmiplimab 350 mg + madia 2 anni. Il trattamento può essere interrotto a causa della morte, della PD o della tossicità non accettabile

    . Rechallenge con Encorafenib 450mg QD + Binimetinib 45 mg L'offerta sarà obbligatoria per quei pazienti che progrediscono in base alla CF, ad eccezione dei pazienti con risposta o stabilizzazione intracranica e solo PD extracranica, nel qual caso, potrebbe essere continuata la CF nei criteri del medico. Nel caso del trattamento continuo con CF, la valutazione del tumore dovrebbe essere ripetuta dopo 8 settimane e non più, per confermare la progressione e il beneficio cerebrale.

    L'endpoint primario è l'efficacia determinata dalla proporzione ICPFS a 6 mesi. Tutti i pazienti subiranno valutazioni tumorali obbligatorie periodiche mediante TC o RM Scantune ogni 8 settimane ± 7 giorni per il primo anno dall'inizio del trattamento dello studio e raccomandato ogni 12 settimane ± 7 giorni dopo fino alla progressione o al ritiro del paziente. Ulteriori scansioni CT/MRI potrebbero essere eseguite al sospetto di progressione della malattia secondo la pratica clinica standard e i criteri del medico. La sicurezza sarà valutata ad ogni visita attraverso il monitoraggio continuo di segni e sintomi e analisi di laboratorio periodiche.

  7. La dimensione del campione mediante il design Minimax a due stadi di Simon (Simon R 1989), supponendo che l'ipotesi nulla poiché il tasso di pazienti che non progredisce nel cervello a 6 mesi (definito come successo) è di circa il 20% (Tawbi et al. 2021), sarà testato contro un'alternativa unilaterale (40%). Nella prima fase Design Minimax a due stadi di Simon, 18 pazienti saranno maturati. Se ci sono ≤4 successi (definiti come pazienti che non progrediscono a 6 mesi) in questi 18 pazienti, lo studio verrà fermato. In caso contrario, un minimo di 15 pazienti aggiuntivi sarà maturato per un totale di 33 pazienti valutabili.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

33

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

  • Nome: A responsible person designated by the sponsor, M.D., PhD.
  • Numero di telefono: +34 93 434 44 12
  • Email: investigacio@mfar.net

Luoghi di studio

  • Spagna
    • A Coruña
      • A Coruña, A Coruña, Spagna, 15006
        • Reclutamento
        • Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
        • Investigatore principale:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
        • Contatto:
    • Barcelona
      • Barcelona, Barcelona, Spagna, 08035
        • Reclutamento
        • Hospital Universitario Vall d´Hebron
        • Investigatore principale:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
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      • Barcelona, Barcelona, Spagna, 08036
        • Reclutamento
        • Hospital Clinic de Barcelona
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      • Barcelona, Barcelona, Spagna, 08908
        • Reclutamento
        • Instituto Catalán de Oncología - Hospital Duran i Reynals
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      • Barcelona, Barcelona, Spagna, 08028
        • Reclutamento
        • Quiron Dexeus - IOR
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    • Burgos
      • Burgos, Burgos, Spagna, 09006
        • Reclutamento
        • Hospital Universitario de Burgos
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    • Cantabria
      • Santander, Cantabria, Spagna, 39008
        • Reclutamento
        • Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
        • Investigatore principale:
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    • Cáceres
      • Cáceres, Cáceres, Spagna, 10003
        • Reclutamento
        • Hospital Universitario San Pedro de Alcantara
        • Investigatore principale:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
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    • Donostia
      • Donostia / San Sebastian, Donostia, Spagna, 20014
        • Reclutamento
        • Onkologikoa (Donostia)
        • Investigatore principale:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
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    • Madrid
      • Madrid, Madrid, Spagna, 28007
        • Non ancora reclutamento
        • Hospital Universitario Gregorio Marañón
        • Investigatore principale:
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      • Madrid, Madrid, Spagna, 28034
        • Reclutamento
        • Hospital Universitario Ramon y Cajal
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      • Madrid, Madrid, Spagna, 28040
        • Reclutamento
        • Hospital Clinico San Carlos
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      • Majadahonda, Madrid, Spagna, 28222
        • Reclutamento
        • Hospital Universitario Puerta del Hierro
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    • Murcia
      • Murcia, Murcia, Spagna, 30120
        • Reclutamento
        • Clinico Universitario Virgen de la Arrixaca
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    • Málaga
      • Málaga, Málaga, Spagna, 29010
        • Reclutamento
        • Hospital Regional Universitario de Málaga
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    • Sevilla
      • Seville, Sevilla, Spagna, 41009
        • Reclutamento
        • Hospital Virgen de la Macarena (Sevilla)
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    • Valencia
      • Valencia, Valencia, Spagna, 46010
        • Reclutamento
        • Hospital Clínico Universitario Valencia.
        • Investigatore principale:
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      • Valencia, Valencia, Spagna, 46014
        • Reclutamento
        • Hospital General Universitario de Valencia
        • Investigatore principale:
          • Principal investigator Selected by Sponsor, M.D., Ph.D.
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Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criteri di inclusione:

I pazienti idonei per l'inclusione in questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

  • Consenso informato scritto approvato dal Comitato etico indipendente (IEC), prima dell'esecuzione di eventuali attività di processo.
  • Diagnosi istologicamente confermata di melanoma metastatico non resecabile BRAF (stadio IV, AJCC V9), con una o più metastasi cerebrali con un diametro da 5 a 50 mM, misurato mediante MRI a contrasto.

  • Pazienti con metastasi cerebrali che debuttano come sintomatiche, indipendentemente dall'uso di corticosteroidi. La definizione di sintomi sarà:

    1. Qualsiasi sintomo correlato all'ipertensione intracranica, fornendo che il paziente ha uno stato di prestazione del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG PS) 0-2 e gli altri criteri di inclusione ed esclusione sono soddisfatti.
    2. Qualsiasi sintomo correlato al deficit neurologico focale.
    3. Epilessia Nota: i pazienti potrebbero avere o meno questi sintomi controllati con corticosteroidi all'inclusione della sperimentazione clinica.
  • Una mutazione documentata in BRAF-V600 nel tessuto tumorale.
  • Indice di BARTHEL modificato delle attività di vita quotidiana> 10 (vedi Appendice 5).
  • Soggetti di età ≥ 18 anni.
  • Stato delle prestazioni ECOG PS 0-2 (vedi Appendice 7).
  • In grado di deglutire

  • Funzione ematologica adeguata:

    1. Emoglobina ≥ 9 g/dL (potrebbe essere stato trasfuso).
    2. Conte di piastrine ≥ 75 × 109/L.
    3. Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
  • Adeguata funzione epatica definita da un livello di bilirubina totale ≤ 2,0 × il limite superiore della normalità (ULN) e livelli AST e ALT ≤ 2,5 × ULN; o livelli AST e ALT ≤ 5 x Uln (per soggetti con malattia metastatica documentata al fegato).
  • Creatinina sierica ≤ 2,0 x ULN o clearance di creatinina stimata ≥ 30 ml/min secondo la formula Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale).
  • L'immunoterapia consentita se somministrata nell'impostazione adiuvante/neoadiuvante, qualsiasi grado 3-4 prima della tossicità deve essere risolta in livello 0 o ai livelli di base.

Gli steroidi o gli anticonvulsiranti sono ammessi se clinicamente necessari. Nessun limite di dose di steroidi è pre-specificato fintanto che non sono in dose crescente negli ultimi 5 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.

- I soggetti femminili del potenziale di gravidanza (WOCBP) devono fornire un test di gravidanza di urina negativa allo screening e devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettato dal punto di vista medico e altamente efficace (ad es. quelli con un tasso di fallimento inferiore all'1%; Fare riferimento all'appendice 8) per la durata del trattamento dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento dello studio.

Una donna è considerata di potenziale di gravidanza (cioè fertile) a seguito del menarca e fino a quando non diventa postmenopausa se non permanentemente sterile. Le donne saranno considerate postmenopausa se sono state amenorrhoeic per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  1. Amenorreico per ≥1 anno in assenza di chemioterapia e/o trattamenti ormonali
  2. Ormone luteinizzante (LH) e/o follicolo stimolante l'ormone e/o livelli di estradiolo nell'intervallo postmenopausale
  3. Ooforectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni> 1 anno fa
  4. La menopausa indotta dalla chemioterapia con l'intervallo> 1 anno dalle ultime mestruazioni
  5. Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
  6. Le donne di età <50 anni sarebbero considerate postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno ormoni luteinizzanti e livelli di ormone follicolo-stimolante nella gamma post-menopausa per l'istituzione o la sterilizzazione chirurgica sottoposta a branco (heoforectomy) nella gamma post-menopausa)

  7. Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate postmenopausali se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni o sono stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpepectomia bilaterale o isterectomia).

    • I partecipanti allo studio maschile con partner del WOCBP sono tenuti a utilizzare i preservativi durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento dello studio a meno che non siano vasectomizzati o praticano l'astinenza sessuale.
    • Il WOCBP deve essere d'accordo a non donare le uova (OVA, gli ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante l'intero studio e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento. Tutti gli uomini devono essere d'accordo a non donare lo sperma durante il processo e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di terapia.
    • Disponibilità e capacità di partecipare alle visite programmate, seguire il programma di trattamento e sottoporsi a test clinici e altre procedure di studio.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri sono esclusi dallo studio:

  • Melanoma uveale.
  • Storia delle metastasi leptomeningea a meno che non siano una scoperta nella risonanza magnetica cerebrale che non spiega i principali sintomi neurologici del paziente, secondo i criteri del medico.
  • Un altro tumore non curato negli ultimi 2 anni, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, del carcinoma a cellule a cellule di cervice, mammella, prostata o squamosa della pelle adeguatamente trattata o limitata il carcinoma della pelle a cellule basali adeguatamente controllata. I pazienti con carcinoma curato devono essere privi di qualsiasi trattamento adiuvante (cioè chemioterapia o terapia mirata/anticorpi monoclonali) ad eccezione della terapia ormonale per il carcinoma mammario localizzato curato completato o il carcinoma della prostata localizzato.
  • Storia del trapianto di organi allogenici.
  • Storia di o attuali prove della retinopatia serea centrale (CSR), occlusione della vena retina (RVO) o storia della malattia degenerativa retinica (RDD).
  • Storia della malattia polmonare interstiziale.

  • Il trattamento di immunoterapia sistemica per il melanoma sarebbe consentito solo nell'ambientazione adiuvante/neoadiuvante (indipendentemente dal fatto che la ricaduta cerebrale fosse durante o dopo) a condizione che tutti i seguenti criteri siano soddisfatti:

    1. Il regime di immunoterapia non conteneva un trattamento anti lag-3.
    2. Il paziente non aveva metastasi cerebrali (essi sintomatiche o asintomatiche) prima di questo ambito di immunoterapia adiuvante/neoadiuvante.
    3. Il paziente è stato trattato con adiuvante/neoadiuvante per almeno 6 mesi.
    4. Nessun altro trattamento diverso da quello in adiuvante/neoadiuvante prima che fossero applicate metastasi cerebrali sintomatiche.
    5. Il paziente non ha interrotto l'immunoterapia a causa di eventi avversi correlati.
  • La terapia mirata contro BRAF e/o MEK non sarà consentita in nessun ambiente, incluso l'adiuvante.
  • La chemioterapia non sarà consentita in nessun ambiente.
  • Pazienti che hanno bisogno di una chirurgia cerebrale urgente prima dell'inclusione. Tuttavia, i pazienti possono entrare nella sperimentazione clinica dopo un intervento chirurgico al cervello, a condizione che soddisfino il resto degli inclusioni e dei criteri di esclusione, in particolare con almeno una lesione misurabile secondo i criteri di RECIST modificati dopo questo intervento chirurgico.

  • La radioterapia cerebrale non sarà consentita prima di entrare nella sperimentazione clinica. I pazienti possono ricevere radioterapia cerebrale durante lo studio clinico, se progrediscono nel cervello, secondo le linee guida istituzionali solo se (devono soddisfare i tre):

    1. Hanno ricevuto almeno due dosi di Cemiplimab e Fianlimab e
    2. L'evento di una malattia progressiva intracranica si verifica durante Cemiplimab e Fianlimab e
    3. Si conformano a ricevere encorafenib e binimetinib come richallenge. Encorafenib e binimetinib devono essere arrestati 24 ore prima, durante e 24 ore dopo la radioterapia.
  • Storia o evidente evidenza di significativa infezione locale o sistemica (ad es. Cellulite, polmonite, polmonite, polmonite, polmonite, polmonite, polmonite, setticemia) che richiede un trattamento antibiotico sistemico entro 2 settimane prima della prima dose di farmaco di prova.
  • Infezione attiva che richiede terapia.
  • Prove in corso o recenti (entro 2 anni) di una malattia autoimmune che richiedeva un trattamento sistemico con agenti immunosoppressivi. I seguenti sono non esclusivi: vitiligine, asma infantile che ha risolto l'ipotiroidismo residuo che richiede solo la sostituzione ormonale, la psoriasi non richiede un trattamento sistemico.
  • Infezione non controllata con infezione da HIV, HBV o HCV; o diagnosi di immunodeficienza che è correlata o provoca infezione cronica.

Note:

  1. Sono consentiti i pazienti con HIV noto che hanno controllato l'infezione (carico virale non rilevabile e CD4 sopra 350 spontaneamente o su un regime antivirale stabile). Per i pazienti con infezione da HIV controllata, verrà eseguito il monitoraggio secondo gli standard locali.
  2. Sono consentiti pazienti con epatite B noto (Hepbsag+) che hanno controllato l'infezione (PCR sierica di DNA del virus dell'epatite B che è al di sotto del limite di rilevazione e ricezione di terapia anti-virale per l'epatite B). I pazienti con infezioni controllate devono essere sottoposti a monitoraggio periodico del DNA dell'HBV per standard locali e devono rimanere in terapia antivirale per almeno 6 mesi oltre l'ultima dose di farmaco in studio sperimentazionale.
  3. Sono consentiti pazienti noti anticorpi di virus dell'epatite C (HCV AB+) che hanno controllato l'infezione (RNA di HCV non rilevabile mediante PCR spontaneamente o in risposta a un corso precedente di terapia anti-HCV).

  4. I pazienti con HIV o epatite devono essere rivisti da uno specialista qualificato (ad es. Malattia infettiva o epatologo) che gestisce questa malattia prima di iniziare e regolarmente per tutta la durata della loro partecipazione allo studio.

    • Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative (cioè attive) come: incidente/ictus cerebrovascolare (<6 mesi prima dell'iscrizione), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'iscrizione), Angina cardiaca congestizia, congestizzazione congestizia, congestività cardiaca di classe cardiaca II), un lvef <50% e valutato per l'iscrizione, per l'iscrizione grava Aritmia che richiede farmaci o un intervallo QTC basale medio triplicato> 500 ms, storia della miocardite.

NOTA: i pazienti che non soddisfano questi criteri cardiovascolari possono essere consultati per monitoraggio medico e coordinamento dell'investigatore per un esame caso per caso.

  • TNT o TROPONIN I TNI> 2x ULN istituzionale al basale. Nota: i pazienti con livelli TNT o TNI tra> 1 a 2x ULN sono consentiti se i livelli di ripetizione entro 24 ore sono ≤ 1x ULN. Se i livelli TNT o TNI sono> 1 a 2x ULN entro 24 ore, il soggetto può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere considerato per il trattamento dall'investigatore in base al giudizio medico nel miglior interesse del paziente.
  • Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante le cure mediche.
  • Moderato (bambino Pugh Classe B) o grave (Pugh Pugh Classe C) DEPATICA EPATICA.
  • Compromissione della funzione gastrointestinale. Incapacità di deglutire compresse o capsule.
  • Disturbi neuromuscolari associati ad alte concentrazioni di creatina chinasi.
  • Soggetti che hanno una diagnosi di immunodeficienza o che ricevono terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 settimane (28 giorni) prima della prima dose di trattamento dello studio, oltre agli steroidi richiesti per il controllo dei sintomi della metastasi cerebrale.
  • Storia di polmonite negli ultimi 5 anni.
  • Malattia infiammatoria intestinale (ad es. Malattia di Crohn e colite ulcerosa).
  • Le condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni sul paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo di studio o completare lo studio.
  • L'ipersensibilità nota alle sostanze attive o a uno qualsiasi degli eccipienti.
  • Tossicità persistente correlata alla terapia precedente del grado> 1 NCI-CTCAE V 5.0; Tuttavia, il grado di alopecia e neuropatia sensoriale ≤ 2 è accettabile.
  • Hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dal previsto inizio della terapia di studio. Nota: vaccinazione vivi o attenuata dal vivo con potenziale replica. Se un paziente intende ricevere un vaccino COVID-19 prima dell'inizio del farmaco di studio, la partecipazione allo studio dovrebbe essere ritardata almeno 1 settimana dopo qualsiasi vaccinazione Covid-19. Durante il periodo di trattamento, si raccomanda di ritardare la vaccinazione COVID-19 fino a quando i pazienti non ricevono e tollerano una dose costante di farmaco di studio. Una dose di vaccino non deve essere inferiore a 48 ore prima o dopo il dosaggio del farmaco dello studio.
  • Pazienti di sesso femminile che sono in gravidanza o allattamento al seno o pazienti maschi o femmine di potenziale riproduttivo che non sono disposti a impiegare un controllo delle nascite altamente efficace dallo screening a 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento dello studio.
  • Noto alcol o abuso di droghe.
  • Partecipazione a qualsiasi studio di farmaci interventistici o dispositivi medici entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento.
  • Carenza totale di lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Encorafenib+binimetinib ha seguito Cemiplimab+Fianlimab nel melanoma mutato BRAF e metastie cerebrali
I pazienti con melanoma mutante BRAF e metastasi cerebrali sintomatiche saranno il trattamento con encorafenib più binimetinib seguito da cEMIPlimab e fianlimab TRATTAMENTO DI INDUZIONE con encorafenib orale 450 mg una volta al giorno (QD) + binimetinib 45 mg al giorno (BID) (combinazione: EB) per circa due mesi (I.e. 8 settimane) seguita da Cemiplimab 350 MG + Mg combinazione ogni 3 settimane (Q3W) (combinazione: CF) somministrata a pazienti per via endovenosa (IV) per un massimo di due anni. Il trattamento può essere sospeso a causa della morte, della PD o della tossicità non accettabile. Encorafenib Plus Binimetinib dovrebbe essere sospeso almeno 72 ore prima della prima dose di Cemiplimab più Fianlimab. Rechallenge con Encorafenib 450mg QD + Binimetinib 45 mg L'offerta sarà obbligatoria per quei pazienti che progrediscono in base alla CF, ad eccezione dei pazienti con risposta o stabilizzazione intracranica e solo PD extracranica, nel qual caso, potrebbe essere continuata la CF nei criteri del medico. Nel caso del trattamento continuo
Droga: Encorafenib + binimetinib
Trattamento a induzione con encorafenib orale 450 mg una volta al giorno (QD) + binimetinib 45 mg due volte al giorno (BID) (combinazione: EB) per circa due mesi (cioè 8 settimane)
Droga: Cemiplimab+Fianlimab
Combinazione CEMIPlimab 350 mg + Fianlimab 1600 mg ogni 3 settimane (Q3W) (combinazione: CF) somministrata a pazienti per via endovenosa (IV) per un massimo di due anni.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Follow-up di sopravvivenza libera da progressione intracranica (ICPFS)
Lasso di tempo: Durante tutto il periodo di studio, a 12 mesi dall'inizio del trattamento
Contrasto La MRI cerebrale migliorata e/o il colore della fotografia digitale verranno eseguiti di base e ogni 8 settimane (+/- 1 settimana) fino a 12 mesi e secondo la pratica standard fino a quando la progressione della malattia, indipendentemente dalla fine del trattamento (ad eccezione della documentazione della progressione della malattia).
Durante tutto il periodo di studio, a 12 mesi dall'inizio del trattamento

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza globale (sistema operativo)
Lasso di tempo: Durante tutto il periodo di studio, a 6, 12 e 24 mesi dall'inizio del trattamento
Segui almeno ogni 4 settimane fino alla fine dello studio, ritiro del paziente o morte, a seconda di quale si verifichi prima.
Durante tutto il periodo di studio, a 6, 12 e 24 mesi dall'inizio del trattamento
Eventi avversi (AE)
Lasso di tempo: Durante tutto il periodo di studio, a 24 mesi dal trattamento iniziale
Valutazione degli eventi avversi (AE): tipo, frequenza, grado, risultato, relazione con il trattamento dello studio (TRAE)
Durante tutto il periodo di studio, a 24 mesi dal trattamento iniziale
Valutazione degli eventi avversi gravi (SAES)
Lasso di tempo: Durante tutto il periodo di studio, a 24 mesi dal trattamento iniziale
Valutazione degli eventi avversi gravi (SAES): tipo, frequenza, grado, risultato, relazione con il trattamento dello studio.
Durante tutto il periodo di studio, a 24 mesi dal trattamento iniziale
Follow-up extracraneale PFS (ECPFS)
Lasso di tempo: Durante tutto il periodo di studio, a 12 mesi dall'inizio del trattamento
La fotografia digitale CT-scan e/o colorate del corpo verrà eseguita di base e ogni 8 settimane (+/- 1 settimana) fino a 12 mesi e secondo la pratica standard fino a quando la progressione della malattia, indipendentemente dalla fine del trattamento (ad eccezione della documentazione di progressione della malattia).
Durante tutto il periodo di studio, a 12 mesi dall'inizio del trattamento
Follow-up dell'indice di Barthel
Lasso di tempo: Durante tutto il periodo di studio, alle settimane 8 e 24 dopo l'inizio del trattamento dello studio.

L'indice di Barthel verrà monitorato al basale e ad ogni altro ciclo (ogni 3 settimane durante Cemiplimab Fianlimab e 4 settimane durante Encorafenib binimetinib) fino alla progressione.

L'indice Barthel per le attività della vita quotidiana è una scala ordinale che misura la capacità di una persona di completare le attività della vita quotidiana (ADL). L'indice Barthel valuta la situazione funzionale della persona anziana in un intervallo compreso tra 0 e 100 punti. A Menor Puntuación, Más dipendencia; y un sindaco Puntuación, Más Independencia. Più basso è il punteggio, maggiore è la dipendenza; e maggiore è il punteggio, maggiore è l'indipendenza:

  • 0-20 dipendenza totale
  • 21-60 Dipendenza grave
  • 61-90 Dipendenza moderata
  • 91-99 lieve dipendenza
  • 100 Indipendenza
Durante tutto il periodo di studio, alle settimane 8 e 24 dopo l'inizio del trattamento dello studio.

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma

Collaboratori

Regeneron Pharmaceuticals
Pierre Fabre Laboratories
MFAR

Investigatori

  • Direttore dello studio: Ivan Marquez-Rodas, M.D., Ph.D., Hospital General Universitario Gregorio Marañón

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

29 maggio 2025

Completamento primario (Stimato)

1 gennaio 2028

Completamento dello studio (Stimato)

1 gennaio 2028

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

14 marzo 2025

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

19 marzo 2025

Primo Inserito (Effettivo)

20 marzo 2025

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

1 ottobre 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

26 settembre 2025

Ultimo verificato

1 settembre 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • GEM-2301
  • 2024-513375-40-00 (Ctis)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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