敗血症を有する重症患者におけるβ-ラクタム系薬剤の治療薬物モニタリング

敗血症は、年間4800万症例以上、1100万人の死亡を引き起こし、世界の死亡率の約20％を占める、非常に大きな規模の世界的な健康問題です。 その有病率は特に重症患者で高く、ICU入室患者の最大40％で発生しています。 スペインでは、年間17,000人以上の死亡を引き起こし、一部のがんの死亡率を上回っています。 臨床的影響に加えて、敗血症は相当な経済的負担を伴い、ICUに入院した患者1人あたりの直接費用は20,000ユーロから30,000ユーロと推定され、機能的な後遺症や生産性の損失から生じる間接費用がこれに加わります。 早期かつ適切な抗生物質治療は予後を改善するために不可欠であり、ベータラクタム系抗生物質はその広範な作用スペクトルと安全性プロファイルから最も広く使用されるグループです。 これらの薬剤は時間依存性の薬力学を持ち、敗血症患者では多臓器不全、分布容積の増加、腎臓の過剰ろ過などの要因によって条件付けられる高い薬物動態学的変動性を示します。 これらの変化により適切な治療濃度を達成することが困難になり、治療失敗や耐性の発生に関連する投与不足と、特に神経毒性のリスクが増加する過剰投与の両方を引き起こす可能性があります。 これらの変化により適切な治療濃度を達成することが困難になり、治療失敗や耐性の発生に関連する投与不足と、特に神経毒性のリスクが増加する過剰投与の両方を引き起こす可能性があります。

ベータラクタム系抗生物質に適用される治療薬物モニタリング（TDM）により、薬物動態学/薬力学（PK/PD）目標に基づいた個別化された投与量調整が可能になります。 この戦略を支持する強力な観察的証拠にもかかわらず、技術的、組織的、経済的障壁により、その臨床的実施は依然として限られており、実用的な無作為化臨床試験の欠如が、医療実践への真の影響を確立することを困難にしています。

この文脈において、OPTIBETAプロジェクトは、敗血症の重症患者において、MDTに導かれたベータラクタム系抗生物質の個別化投与が、標準投与と比較して臨床的治癒までの時間を改善するという仮説を立てています。 この試験の主目的は、完全な臨床的治癒（感染の兆候と症状の解決、機能回復、ベースラインまたは改善されたSOFAスコア（≤2ポイント）、新しい抗生物質の必要性の不在）までの時間の短縮に関して、MDTに基づく個別化投与と従来のレジメンの有効性を評価することです。

仮説：

敗血症の重症患者において、血漿濃度測定に基づいてPK/PD目標に調整されたベータラクタム系抗生物質の投与は、標準投与と比較して臨床的および微生物学的治癒を改善する。

目的：

全体目的は、敗血症の重症患者において、標準投与と比較して、TDMに基づくベータラクタム系抗生物質の個別化投与の有効性と安全性を評価することです。

• 主目的 薬物動態学的モニタリングとPK/PD目標の達成に基づくベータラクタム系抗生物質の個別化投与が、完全な臨床的治癒（感染の兆候と症状の解決、機能回復、ベースラインまたは改善されたSOFAスコア（≤2ポイント）、新しい抗生物質の必要性の不在）までの時間の短縮に関して、標準投与よりも優れているかどうかを評価する。

• 副次目的

  • 生存率、臨床的および微生物学的治癒率、総入院期間、生命維持療法（昇圧薬、腎代替療法、体外式膜型人工肺（ECMO））からの解放日数などの変数を使用して、個別化投与と従来の投与の全体的な臨床的有効性を評価する。
  • 両グループにおける抗菌薬耐性の出現を分析する。
  • 個別化投与群と対照群の間の有害作用（腎毒性、肝毒性、神経毒性）の発生率を比較する。
  • 確立されたPK/PD目標を達成する患者の割合を決定する：≥100% fT > MIC または ≥100% fT > 4×MIC。
  • 臨床変数（感染の種類、関与する微生物、臨床症状の重症度など）がPK/PD目標を達成する確率に及ぼす影響を研究する。
  • 抗生物質の総濃度と遊離画分の関係、およびそれが望ましいPK/PDパラメータの達成に及ぼす影響を評価する。