Therapeutisches Monitoring von Beta-Lactamen bei kritisch kranken Sepsis-Patienten

Sepsis ist ein globales Gesundheitsproblem von enormem Ausmaß, das für mehr als 48 Millionen Fälle und 11 Millionen Todesfälle pro Jahr verantwortlich ist und etwa 20 % der weltweiten Sterblichkeit ausmacht. Seine Prävalenz ist besonders hoch bei kritisch kranken Patienten und tritt bei bis zu 40 % der Aufnahmen auf der Intensivstation auf. In Spanien verursacht es mehr als 17.000 Todesfälle pro Jahr, was die Sterblichkeitsrate einiger Krebsarten übersteigt. Neben seiner klinischen Auswirkung bringt Sepsis eine erhebliche wirtschaftliche Belastung mit sich, wobei die direkten Kosten auf zwischen 20.000 und 30.000 Euro pro auf der Intensivstation aufgenommenem Patienten geschätzt werden, zu denen indirekte Kosten hinzukommen, die aus funktionellen Folgeerscheinungen und Produktivitätsverlusten entstehen. Eine frühzeitige und angemessene Antibiotikatherapie ist entscheidend, um die Prognose zu verbessern, wobei Beta-Lactam-Antibiotika aufgrund ihres breiten Wirkungsspektrums und Sicherheitsprofils die am weitesten verbreitete Gruppe sind. Diese Medikamente haben eine zeitabhängige Pharmakodynamik und eine hohe pharmakokinetische Variabilität bei septischen Patienten, bedingt durch Faktoren wie multiple Organdysfunktion, erhöhtes Verteilungsvolumen und renale Hyperfiltration. Diese Veränderungen erschweren das Erreichen angemessener therapeutischer Konzentrationen und können sowohl zu Unterdosierung – verbunden mit therapeutischem Versagen und der Entwicklung von Resistenzen – als auch zu Überdosierung führen, mit einem erhöhten Toxizitätsrisiko, insbesondere neurotoxischer Toxizität. Diese Veränderungen erschweren das Erreichen angemessener therapeutischer Konzentrationen und können sowohl zu Unterdosierung – verbunden mit therapeutischem Versagen und der Entwicklung von Resistenzen – als auch zu Überdosierung führen, mit einem erhöhten Toxizitätsrisiko, insbesondere neurotoxischer Toxizität.

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM), angewendet auf Beta-Lactam-Antibiotika, ermöglicht eine individualisierte Dosierungsanpassung basierend auf pharmakokinetischen/pharmakodynamischen (PK/PD) Zielen. Trotz starker Beobachtungsdaten, die diese Strategie unterstützen, bleibt ihre klinische Umsetzung aufgrund technischer, organisatorischer und wirtschaftlicher Barrieren begrenzt, und das Fehlen pragmatischer randomisierter klinischer Studien erschwert es, ihren tatsächlichen Einfluss auf die Gesundheitspraxis festzustellen.

In diesem Kontext geht das OPTIBETA-Projekt von der Hypothese aus, dass eine personalisierte Dosierung von Beta-Lactam-Antibiotika, geleitet durch MDT, im Vergleich zur Standarddosierung bei kritisch kranken Patienten mit Sepsis die Zeit bis zur klinischen Heilung verbessert. Das primäre Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit einer individualisierten Dosierung basierend auf MDT gegenüber dem konventionellen Schema hinsichtlich der Verkürzung der Zeit bis zur vollständigen klinischen Heilung zu bewerten.

Hypothese:

Die Verabreichung von Beta-Lactam-Antibiotika, angepasst an PK/PD-Ziele bei kritisch kranken Patienten mit Sepsis basierend auf Plasmaspiegelbestimmung, verbessert die klinische und mikrobiologische Heilung im Vergleich zur Standarddosierung.

Ziele:

Das Gesamtziel ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit einer personalisierten Dosierung von Beta-Lactam-Antibiotika basierend auf TDM im Vergleich zur Standarddosierung bei kritisch kranken Patienten mit Sepsis zu bewerten.

• Primäres Ziel: Bewerten, ob die individualisierte Dosierung von Beta-Lactam-Antibiotika basierend auf pharmakokinetischem Monitoring und dem Erreichen von PK/PD-Zielen der Standarddosierung hinsichtlich der Verkürzung der Zeit bis zur vollständigen klinischen Heilung (Auflösung von Infektionszeichen und -symptomen, funktionelle Genesung, Basis- oder verbesserter SOFA-Score (≤2 Punkte) und Fehlen des Bedarfs an neuen Antibiotika) überlegen ist.

• Sekundäre Ziele

  • Die gesamte klinische Wirksamkeit der personalisierten Dosierung gegenüber der konventionellen Dosierung anhand von Variablen wie: Überlebensrate, klinische und mikrobiologische Heilungsrate, gesamte Krankenhausaufenthaltsdauer, Anzahl der Tage ohne lebenserhaltende Therapien (Vasopressoren, Nierenersatztherapien, extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO)) bewerten.
  • Das Auftreten von antimikrobieller Resistenz in beiden Gruppen analysieren.
  • Die Inzidenz von Nebenwirkungen (Nephrotoxizität, Hepatotoxizität und Neurotoxizität) zwischen der personalisierten Dosierungsgruppe und der Kontrollgruppe vergleichen.
  • Den Prozentsatz der Patienten bestimmen, die die festgelegten PK/PD-Ziele erreichen: ≥100 % fT > MIC oder ≥100 % fT > 4×MIC.
  • Den Einfluss klinischer Variablen (Art der Infektion, beteiligter Mikroorganismus, Schwere der klinischen Symptome usw.) auf die Wahrscheinlichkeit, PK/PD-Ziele zu erreichen, untersuchen.
  • Die Beziehung zwischen der Gesamtkonzentration und der freien Fraktion des Antibiotikums und deren Auswirkung auf das Erreichen der gewünschten PK/PD-Parameter bewerten.