Monitorização Terapêutica dos Beta-lactâmicos em Doentes Críticos com Sepse
Monitorização Terapêutica de Beta-lactâmicos em Doentes Críticos com Sepse: Protocolo do Ensaio Clínico OPTIBETA
Antecedentes: A sépsis é uma das principais causas de morbilidade e mortalidade entre doentes críticos e está associada ao uso intensivo de antibióticos β-lactâmicos. Estes medicamentos apresentam farmacodinâmica dependente do tempo e alta variabilidade farmacocinética nesta população, dificultando a obtenção de níveis terapêuticos. A monitorização terapêutica de fármacos (TDM) pode otimizar a dosagem, mas a sua implementação clínica de rotina permanece limitada.
Objetivo: Avaliar se a dosagem individualizada de β-lactâmicos orientada por TDM reduz o tempo até à recuperação clínica completa, comparativamente com a dosagem padrão, em doentes críticos com sépsis.
Métodos: O OPTIBETA é um ensaio clínico pragmático, randomizado, controlado e aberto, a ser realizado num hospital terciário em Espanha. Serão incluídos doentes adultos (≥18 anos) admitidos na unidade de cuidados intensivos ou no serviço de doenças infecciosas com sépsis. Os participantes serão randomizados 1:1 para um braço de dosagem orientada por TDM (ajustes de dose de acordo com alvos PK/PD) ou um braço de dosagem padrão. Serão recolhidos resultados clínicos, microbiológicos e farmacológicos. O endpoint primário é o tempo até à cura clínica completa. Os resultados secundários incluem sobrevivência global, cura microbiológica, tempo de internamento na UCI e no hospital, eventos adversos e alcance dos alvos PK/PD. O tamanho da amostra estimado é de 198 doentes.
Resultados esperados: Hipotetizamos que a dosagem orientada por TDM reduzirá o tempo até à cura clínica, melhorará os resultados globais e diminuirá os eventos adversos, comparativamente com a dosagem padrão.
Conclusões: O OPTIBETA fornecerá evidências de alta qualidade sobre o papel da TDM de β-lactâmicos em doentes sépticos críticos e poderá apoiar a sua inclusão em programas de gestão de antimicrobianos.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A sépsis é um problema de saúde global de enorme magnitude, responsável por mais de 48 milhões de casos e 11 milhões de mortes anualmente, representando cerca de 20% da mortalidade global. A sua prevalência é particularmente elevada em doentes críticos, ocorrendo em até 40% das admissões em UCI. Em Espanha, causa mais de 17.000 mortes por ano, excedendo a taxa de mortalidade de alguns tipos de cancro. Para além do seu impacto clínico, a sépsis acarreta um considerável encargo económico, com custos diretos estimados entre 20.000 e 30.000 euros por doente admitido na UCI, aos quais se devem somar custos indiretos decorrentes de sequelas funcionais e perda de produtividade. O tratamento antibiótico precoce e adequado é essencial para melhorar o prognóstico, sendo os antibióticos beta-lactâmicos o grupo mais amplamente utilizado devido ao seu amplo espectro de ação e perfil de segurança. Estes fármacos apresentam farmacodinâmica dependente do tempo e elevada variabilidade farmacocinética em doentes sépticos, condicionada por fatores como disfunção multiorgânica, aumento do volume de distribuição e hiperfiltração renal. Estas alterações dificultam a obtenção de concentrações terapêuticas adequadas e podem levar tanto à subdosagem - associada ao fracasso terapêutico e ao desenvolvimento de resistência - como à sobredosagem, com aumento do risco de toxicidade, especialmente neurotoxicidade. Estas alterações dificultam a obtenção de concentrações terapêuticas adequadas e podem levar tanto à subdosagem - associada ao fracasso terapêutico e ao desenvolvimento de resistência - como à sobredosagem, com aumento do risco de toxicidade, especialmente neurotoxicidade.
A monitorização terapêutica de fármacos (TDM) aplicada aos antibióticos beta-lactâmicos permite o ajuste individualizado da dosagem com base em alvos farmacocinéticos/farmacodinâmicos (PK/PD). Apesar de fortes evidências observacionais apoiarem esta estratégia, a sua implementação clínica permanece limitada devido a barreiras técnicas, organizacionais e económicas, e a ausência de ensaios clínicos randomizados pragmáticos dificulta estabelecer o seu verdadeiro impacto na prática clínica.
Neste contexto, o projeto OPTIBETA hipotetiza que a dosagem personalizada de antibióticos beta-lactâmicos guiada por TDM melhora o tempo até à cura clínica em comparação com a dosagem padrão em doentes críticos com sépsis. O objetivo principal deste ensaio é avaliar a eficácia da dosagem individualizada baseada em TDM versus o regime convencional em termos de redução do tempo até à cura clínica completa.
Hipótese:
A administração de antibióticos beta-lactâmicos ajustados a alvos PK/PD em doentes críticos com sépsis com base na determinação dos níveis plasmáticos melhora a cura clínica e microbiológica em comparação com a dosagem padrão.
Objetivos:
O objetivo geral é avaliar a eficácia e segurança da dosagem personalizada de antibióticos beta-lactâmicos baseada em TDM, comparada com a dosagem padrão, em doentes críticos com sépsis.
- Objetivo primário: Avaliar se a dosagem individualizada de antibióticos beta-lactâmicos baseada na monitorização farmacocinética e na obtenção de alvos PK/PD é superior à dosagem padrão em termos de redução do tempo até à cura clínica completa (resolução dos sinais e sintomas de infeção, recuperação funcional, pontuação SOFA basal ou melhorada (≤2 pontos) e ausência de necessidade de novos antibióticos).
Objetivos secundários
- Avaliar a eficácia clínica global da dosagem personalizada versus a dosagem convencional utilizando variáveis como: taxa de sobrevivência, taxa de cura clínica e microbiológica, duração total do internamento hospitalar, número de dias livres de terapias de suporte vital (vasopressores, terapias de substituição renal, oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO)).
- Analisar o surgimento de resistência antimicrobiana em ambos os grupos.
- Comparar a incidência de efeitos adversos (nefrotoxicidade, hepatotoxicidade e neurotoxicidade) entre o grupo de dosagem personalizada e o grupo de controlo.
- Determinar a percentagem de doentes que atingem os alvos PK/PD estabelecidos: ≥100% fT > MIC ou ≥100% fT > 4×MIC.
- Estudar a influência de variáveis clínicas (tipo de infeção, microrganismo envolvido, gravidade dos sintomas clínicos, etc.) na probabilidade de atingir os alvos PK/PD.
- Avaliar a relação entre a concentração total e a fração livre do antibiótico, e o seu impacto na obtenção dos parâmetros PK/PD desejados.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Iria Varela Rey, Pharmacist
- Número de telefone: +34697538722
- E-mail: iriavarela13@gmail.com
Estude backup de contato
- Nome: Manuel A Gómez-Rios, Anesthesiologist
Locais de estudo
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A Coruña
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Santiago de Compostela, A Coruña, Espanha, 15705
- Clinical Hospital of Santiago de Compostela
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Contato:
- Iria Varela Rey, Pharmacist
- Número de telefone: 697538722
- E-mail: iriavarela13@gmail.com
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Idade ≥18 anos.
- Diagnóstico de sepse de acordo com Sepsis-3 (SOFA ≥2).
- Início de tratamento com antibióticos beta-lactâmicos.
- Consentimento informado assinado pelo paciente ou seu representante legal nas primeiras 48 horas após o início da antibioticoterapia.
Critérios de Exclusão:
- Gravidez ou amamentação.
- Hipersensibilidade conhecida aos beta-lactâmicos.
- Interrupção do tratamento antibiótico antes da primeira determinação de TDM.
- Participação simultânea noutro ensaio clínico.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grupo de intervenção (dose individualizada baseada na monitorização terapêutica)
Os doentes receberão uma dose individualizada de antibióticos beta-lactâmicos com base na monitorização terapêutica. As concentrações plasmáticas totais e livres serão determinadas 48 horas após o início da terapia antibiótica e, posteriormente, a cada 4-5 dias, ou mais cedo se houver uma alteração clínica significativa. Serão efetuados ajustes de dosagem para atingir os alvos PK/PD definidos:
As concentrações serão interpretadas em relação ao MIC real do patogénio identificado ou, na sua ausência, aos valores ECOFF definidos pela EUCAST. |
Outro: Dosagem individualizada de antibióticos beta-lactâmicos com base na monitorização terapêutica
No grupo de intervenção, os níveis plasmáticos serão determinados 48 horas após o início do tratamento antibiótico e subsequentemente a cada 4-5 dias, com um relatório farmacoterapêutico e ajuste da dosagem em <24 horas. No grupo de controlo, as amostras serão armazenadas a -80 °C e analisadas no final do estudo, sem impacto na prática clínica. As concentrações plasmáticas de antibióticos beta-lactâmicos serão determinadas por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) utilizando kits comerciais validados, que permitem a quantificação simultânea de vários fármacos deste grupo com tempos de processamento reduzidos e implementação viável na rotina hospitalar. Os doentes serão avaliados semanalmente até à alta hospitalar, morte ou conclusão do tratamento antibiótico. A progressão clínica, marcadores inflamatórios, emergência de resistência, efeitos adversos e resultados clínicos e microbiológicos serão registados. |
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Sem intervenção: Grupo de controlo (dosagem habitual):
Os doentes receberão a dosagem habitual de antibióticos beta-lactâmicos de acordo com as recomendações das diretrizes clínicas e dos protocolos hospitalares, sem ajuste individualizado baseado na MDT.
Também serão recolhidas amostras de plasma, mas serão armazenadas para análise diferida no final do estudo, sem impacto na gestão clínica. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Tempo para completar a cura clínica
Prazo: Desde a data de randomização até à data de cura clínica, avaliado a cada 7 dias e até ao final do estudo, em média 3 anos.
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O endpoint primário será o tempo até à cura clínica completa, definida como resolução dos sinais e sintomas de infeção, recuperação funcional, pontuação SOFA basal ou melhorada (≥2 pontos em relação à linha basal) e não ser necessário iniciar novo tratamento antibiótico.
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Desde a data de randomização até à data de cura clínica, avaliado a cada 7 dias e até ao final do estudo, em média 3 anos.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Tempo até à cura microbiológica (culturas negativas).
Prazo: Desde a data de randomização até à data de cura microbiológica, avaliada a cada 7 dias e até ao final do estudo, em média 3 anos
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Tempo até as culturas microbiológicas se tornarem negativas
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Desde a data de randomização até à data de cura microbiológica, avaliada a cada 7 dias e até ao final do estudo, em média 3 anos
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Sobrevivência global (OS)
Prazo: Desde a data de início do tratamento até ao final do estudo, uma média de 3 anos.
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Duração do tempo que os doentes permanecem vivos após o início do tratamento.
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Desde a data de início do tratamento até ao final do estudo, uma média de 3 anos.
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Duração da estadia hospitalar
Prazo: Desde a data da randomização até ao final do estudo, em média 3 anos.
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Número de dias que o paciente permanece hospitalizado
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Desde a data da randomização até ao final do estudo, em média 3 anos.
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Número de dias sem suporte de vida
Prazo: Desde a data de randomização até ao final do estudo, uma média de 3 anos.
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Número de dias sem suporte de vida (vasopressores, terapia de substituição renal, oxigenação por membrana extracorpórea).
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Desde a data de randomização até ao final do estudo, uma média de 3 anos.
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Segurança
Prazo: Desde a data de início do tratamento até ao final do estudo, uma média de 3 anos.
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Incidência de efeitos adversos relacionados com antibióticos beta-lactâmicos (nefrotoxicidade, hepatotoxicidade e neurotoxicidade).
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Desde a data de início do tratamento até ao final do estudo, uma média de 3 anos.
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Percentagem de doentes que atingem os alvos farmacocinéticos/farmacodinâmicos (PK/PD) estabelecidos
Prazo: Desde a data de randomização até à data de cura clínica, avaliada a cada 4-5 dias e até ao final do estudo, em média 3 anos.
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Percentagem de pacientes do número total de pacientes incluídos no estudo que atingem o objetivo PK/PD em qualquer uma das medições realizadas ao longo do estudo, sendo este objetivo PK/PD definido como 100% fT > MIC ou ≥100% fT > 4×MIC, dependendo do perfil clínico.
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Desde a data de randomização até à data de cura clínica, avaliada a cada 4-5 dias e até ao final do estudo, em média 3 anos.
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Relação entre as concentrações totais e livres de antibióticos beta-lactâmicos.
Prazo: Desde a data da randomização até à data da cura clínica, avaliada a cada 4-5 dias e até ao fim do estudo, em média 3 anos.
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A relação entre a concentração de beta-lactâmico livre no sangue e a concentração total em cada doente será correlacionada, permitindo estabelecer relações entre esta proporção e o âmbito do objetivo PK/PD proposto para esse doente.
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Desde a data da randomização até à data da cura clínica, avaliada a cada 4-5 dias e até ao fim do estudo, em média 3 anos.
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Identificação de patógenos causadores e suas concentrações inibitórias mínimas (CIM).
Prazo: Desde a data de randomização até ao final do estudo, uma média de 3 anos.
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Desde a data de randomização até ao final do estudo, uma média de 3 anos.
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Determinação do mecanismo de resistência antimicrobiana desenvolvido pelo microrganismo causador durante o tratamento.
Prazo: Desde a data de início do tratamento até ao final do estudo, uma média de 3 anos.
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Desde a data de início do tratamento até ao final do estudo, uma média de 3 anos.
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10. doi: 10.1001/jama.2016.0287.
- Reinhart K, Daniels R, Kissoon N, Machado FR, Schachter RD, Finfer S. Recognizing Sepsis as a Global Health Priority - A WHO Resolution. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):414-417. doi: 10.1056/NEJMp1707170. Epub 2017 Jun 28. No abstract available.
- Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, Shackelford KA, Tsoi D, Kievlan DR, Colombara DV, Ikuta KS, Kissoon N, Finfer S, Fleischmann-Struzek C, Machado FR, Reinhart KK, Rowan K, Seymour CW, Watson RS, West TE, Marinho F, Hay SI, Lozano R, Lopez AD, Angus DC, Murray CJL, Naghavi M. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990-2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 2020 Jan 18;395(10219):200-211. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32989-7.
- Sakr Y, Jaschinski U, Wittebole X, Szakmany T, Lipman J, Namendys-Silva SA, Martin-Loeches I, Leone M, Lupu MN, Vincent JL; ICON Investigators. Sepsis in Intensive Care Unit Patients: Worldwide Data From the Intensive Care over Nations Audit. Open Forum Infect Dis. 2018 Nov 19;5(12):ofy313. doi: 10.1093/ofid/ofy313. eCollection 2018 Dec.
- Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):840-51. doi: 10.1056/NEJMra1208623. No abstract available.
- Suarez D, Ferrer R, Artigas A, Azkarate I, Garnacho-Montero J, Goma G, Levy MM, Ruiz JC; Edusepsis Study Group. Cost-effectiveness of the Surviving Sepsis Campaign protocol for severe sepsis: a prospective nation-wide study in Spain. Intensive Care Med. 2011 Mar;37(3):444-52. doi: 10.1007/s00134-010-2102-3. Epub 2010 Dec 9.
- Perner A, Gordon AC, De Backer D, Dimopoulos G, Russell JA, Lipman J, Jensen JU, Myburgh J, Singer M, Bellomo R, Walsh T. Sepsis: frontiers in diagnosis, resuscitation and antibiotic therapy. Intensive Care Med. 2016 Dec;42(12):1958-1969. doi: 10.1007/s00134-016-4577-z. Epub 2016 Oct 1.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
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Palavras-chave
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Outros números de identificação do estudo
- OPTIBETA
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