Therapeutische monitoring van bètalactams bij kritiek zieke patiënten met sepsis

Sepsis is een wereldwijd gezondheidsprobleem van enorme omvang, verantwoordelijk voor meer dan 48 miljoen gevallen en 11 miljoen doden per jaar, wat ongeveer 20% van de wereldwijde sterfte uitmaakt. De prevalentie is bijzonder hoog bij ernstig zieke patiënten, waarbij het voorkomt bij tot 40% van de IC-opnames. In Spanje veroorzaakt het meer dan 17.000 doden per jaar, wat de sterftecijfers van sommige soorten kanker overschrijdt. Naast de klinische impact brengt sepsis een aanzienlijke economische last met zich mee, met directe kosten geschat tussen €20.000 en €30.000 per patiënt opgenomen op de IC, waaraan indirecte kosten moeten worden toegevoegd die voortvloeien uit functionele gevolgen en productiviteitsverlies. Vroege en passende antibioticabehandeling is essentieel om de prognose te verbeteren, waarbij bètalactamantibiotica de meest gebruikte groep zijn vanwege hun brede werkingsspectrum en veiligheidsprofiel. Deze geneesmiddelen hebben tijdafhankelijke farmacodynamiek en hoge farmacokinetische variabiliteit bij septische patiënten, beïnvloed door factoren zoals multi-orgaanfalen, verhoogd distributievolume en renale hyperfiltratie. Deze veranderingen bemoeilijken het bereiken van adequate therapeutische concentraties en kunnen leiden tot zowel onderdosering—geassocieerd met therapeutisch falen en de ontwikkeling van resistentie—als overdosering, met een verhoogd risico op toxiciteit, vooral neurologische toxiciteit. Deze veranderingen bemoeilijken het bereiken van adequate therapeutische concentraties en kunnen leiden tot zowel onderdosering—geassocieerd met therapeutisch falen en de ontwikkeling van resistentie—als overdosering, met een verhoogd risico op toxiciteit, vooral neurologische toxiciteit.

Therapeutische geneesmiddelmonitoring (TDM) toegepast op bètalactamantibiotica maakt geïndividualiseerde doseringsaanpassing mogelijk op basis van farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) doelen. Ondanks sterk observationeel bewijs dat deze strategie ondersteunt, blijft de klinische implementatie beperkt vanwege technische, organisatorische en economische barrières, en de afwezigheid van pragmatische gerandomiseerde klinische studies maakt het moeilijk om de werkelijke impact op de gezondheidszorgpraktijk vast te stellen.

In deze context veronderstelt het OPTIBETA-project dat gepersonaliseerde dosering van bètalactamantibiotica geleid door TDM de tijd tot klinische genezing verbetert in vergelijking met standaarddosering bij ernstig zieke patiënten met sepsis. Het primaire doel van deze studie is om de effectiviteit van geïndividualiseerde dosering op basis van TDM versus het conventionele regime te evalueren in termen van het verminderen van de tijd tot volledige klinische genezing.

Hypothese:

De toediening van bètalactamantibiotica aangepast aan PK/PD-doelen bij ernstig zieke patiënten met sepsis op basis van plasmaspiegelbepaling verbetert de klinische en microbiologische genezing in vergelijking met standaarddosering.

Doelstellingen:

Het algemene doel is om de effectiviteit en veiligheid van gepersonaliseerde dosering van bètalactamantibiotica op basis van TDM te evalueren, vergeleken met standaarddosering, bij ernstig zieke patiënten met sepsis.

• Primaire doelstelling Evalueren of geïndividualiseerde dosering van bètalactamantibiotica op basis van farmacokinetische monitoring en het bereiken van PK/PD-doelen superieur is aan standaarddosering in termen van het verminderen van de tijd tot volledige klinische genezing (oplossing van tekenen en symptomen van infectie, functioneel herstel, baseline of verbeterde SOFA-score (≤2 punten), en afwezigheid van behoefte aan nieuwe antibiotica).

• Secundaire doelstellingen

  • De algehele klinische effectiviteit van gepersonaliseerde dosering versus conventionele dosering evalueren met behulp van variabelen zoals: overlevingspercentage, klinisch en microbiologisch genezingspercentage, totale ziekenhuisopnameduur, aantal dagen vrij van levensondersteunende therapieën (vasopressoren, niervervangende therapieën, extracorporele membraanoxygenatie (ECMO)).
  • Analyseer het ontstaan van antimicrobiële resistentie in beide groepen.
  • Vergelijk de incidentie van bijwerkingen (nefrotoxiciteit, hepatotoxiciteit en neurotoxiciteit) tussen de gepersonaliseerde doseringsgroep en de controlegroep.
  • Bepaal het percentage patiënten dat de vastgestelde PK/PD-doelen bereikt: ≥100% fT > MIC of ≥100% fT > 4×MIC.
  • Bestudeer de invloed van klinische variabelen (type infectie, betrokken micro-organisme, ernst van klinische symptomen, etc.) op de kans om PK/PD-doelen te bereiken.
  • Evalueer de relatie tussen de totale concentratie en de vrije fractie van het antibioticum, en de impact ervan op het bereiken van de gewenste PK/PD-parameters.