Терапевтический мониторинг бета-лактамов у критически больных пациентов с сепсисом

Сепсис представляет собой глобальную проблему здравоохранения огромных масштабов, ответственный за более чем 48 миллионов случаев и 11 миллионов смертей ежегодно, что составляет около 20% глобальной смертности. Его распространенность особенно высока среди критически больных пациентов, встречаясь вплоть до 40% поступлений в ОРИТ. В Испании он вызывает более 17 000 смертей в год, превышая уровень смертности от некоторых видов рака. Помимо клинического воздействия, сепсис влечет за собой значительное экономическое бремя, с прямыми затратами, оцениваемыми от 20 000 до 30 000 евро на пациента, поступившего в ОРИТ, к которым необходимо добавить косвенные затраты, возникающие из-за функциональных последствий и потери производительности. Раннее и соответствующее антибиотическое лечение крайне важно для улучшения прогноза, причем бета-лактамные антибиотики являются наиболее широко используемой группой из-за их широкого спектра действия и профиля безопасности. Эти препараты обладают время-зависимой фармакодинамикой и высокой фармакокинетической вариабельностью у пациентов с сепсисом, обусловленной такими факторами, как полиорганная дисфункция, увеличенный объем распределения и почечная гиперфильтрация. Эти изменения затрудняют достижение адекватных терапевтических концентраций и могут привести как к недостаточной дозировке, связанной с терапевтической неудачей и развитием резистентности, так и к передозировке, с повышенным риском токсичности, особенно нейротоксичности. Эти изменения затрудняют достижение адекватных терапевтических концентраций и могут привести как к недостаточной дозировке, связанной с терапевтической неудачей и развитием резистентности, так и к передозировке, с повышенным риском токсичности, особенно нейротоксичности.

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ), применяемый к бета-лактамным антибиотикам, позволяет проводить индивидуализированную корректировку дозировки на основе фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) целей. Несмотря на сильные наблюдательные данные, поддерживающие эту стратегию, ее клиническое внедрение остается ограниченным из-за технических, организационных и экономических барьеров, а отсутствие прагматичных рандомизированных клинических исследований затрудняет установление ее истинного влияния на практику здравоохранения.

В этом контексте проект OPTIBETA предполагает, что персонализированное дозирование бета-лактамных антибиотиков, направляемое ТЛМ, улучшает время до клинического излечения по сравнению со стандартным дозированием у критически больных пациентов с сепсисом. Основная цель этого исследования — оценить эффективность индивидуализированного дозирования на основе ТЛМ по сравнению с традиционным режимом с точки зрения сокращения времени до полного клинического излечения.

Гипотеза:

Введение бета-лактамных антибиотиков, скорректированных по ФК/ФД целям у критически больных пациентов с сепсисом на основе определения уровня в плазме, улучшает клиническое и микробиологическое излечение по сравнению со стандартным дозированием.

Цели:

Общая цель — оценить эффективность и безопасность персонализированного дозирования бета-лактамных антибиотиков на основе ТЛМ по сравнению со стандартным дозированием у критически больных пациентов с сепсисом.

• Основная цель: Оценить, является ли индивидуализированное дозирование бета-лактамных антибиотиков на основе фармакокинетического мониторинга и достижения ФК/ФД целей превосходящим стандартное дозирование с точки зрения сокращения времени до полного клинического излечения (разрешение признаков и симптомов инфекции, функциональное восстановление, исходный или улучшенный балл SOFA (≤2 балла) и отсутствие необходимости в новых антибиотиках).

• Вторичные цели

  • Оценить общую клиническую эффективность персонализированного дозирования по сравнению с традиционным дозированием с использованием переменных, таких как: уровень выживаемости, уровень клинического и микробиологического излечения, общая продолжительность пребывания в больнице, количество дней без жизнеподдерживающих терапий (вазопрессоры, почечно-заместительные терапии, экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО)).
  • Проанализировать возникновение антимикробной резистентности в обеих группах.
  • Сравнить частоту нежелательных эффектов (нефротоксичность, гепатотоксичность и нейротоксичность) между группой персонализированного дозирования и контрольной группой.
  • Определить процент пациентов, достигающих установленных ФК/ФД целей: ≥100% fT > МПК или ≥100% fT > 4×МПК.
  • Изучить влияние клинических переменных (тип инфекции, вовлеченный микроорганизм, тяжесть клинических симптомов и т.д.) на вероятность достижения ФК/ФД целей.
  • Оценить взаимосвязь между общей концентрацией и свободной фракцией антибиотика и ее влияние на достижение желаемых ФК/ФД параметров.