Terapeutické monitorování beta-laktamů u kriticky nemocných pacientů se sepsí

Sepse je celosvětovým zdravotním problémem obrovského rozsahu, zodpovědným za více než 48 milionů případů a 11 milionů úmrtí ročně, což představuje přibližně 20 % celosvětové úmrtnosti. Její prevalence je obzvláště vysoká u kriticky nemocných pacientů, vyskytuje se až u 40 % přijetí na JIP. Ve Španělsku způsobuje více než 17 000 úmrtí ročně, což překračuje úmrtnost některých typů rakoviny. Kromě svého klinického dopadu představuje sepsi značnou ekonomickou zátěž, s přímými náklady odhadovanými na 20 000 až 30 000 eur na pacienta přijatého na JIP, k čemuž je třeba připočítat nepřímé náklady plynoucí z funkčních následků a ztráty produktivity. Včasná a vhodná antibiotická léčba je zásadní pro zlepšení prognózy, přičemž beta-laktamová antibiotika jsou nejpoužívanější skupinou díky svému širokému spektru účinku a bezpečnostnímu profilu. Tyto léky mají časově závislou farmakodynamiku a vysokou farmakokinetickou variabilitu u septických pacientů, podmíněnou faktory, jako je multiorgánová dysfunkce, zvýšený distribuční objem a renální hyperfiltrace. Tyto změny ztěžují dosažení adekvátních terapeutických koncentrací a mohou vést jak k poddávkování spojenému s terapeutickým selháním a rozvojem rezistence, tak k předávkování s vyšším rizikem toxicity, zejména neurotoxicity.

Terapeutické monitorování léčiv (TDM) aplikované na beta-laktamová antibiotika umožňuje individualizovanou úpravu dávkování na základě farmakokinetických/farmakodynamických (PK/PD) cílů. Navzdory silným observačním důkazům podporujícím tuto strategii je její klinická implementace stále omezená kvůli technickým, organizačním a ekonomickým překážkám a absence pragmatických randomizovaných klinických studií ztěžuje stanovení jejího skutečného dopadu na zdravotní praxi.

V tomto kontextu projekt OPTIBETA předpokládá, že personalizované dávkování beta-laktamových antibiotik řízené TDM zlepšuje čas do klinického vyléčení ve srovnání se standardním dávkováním u kriticky nemocných pacientů se sepsí. Primárním cílem této studie je vyhodnotit účinnost individualizovaného dávkování založeného na TDM ve srovnání s konvenčním režimem z hlediska zkrácení času do úplného klinického vyléčení.

Hypotéza:

Podávání beta-laktamových antibiotik upravených na základě stanovení hladin v plazmě k dosažení PK/PD cílů u kriticky nemocných pacientů se sepsí zlepšuje klinické a mikrobiologické vyléčení ve srovnání se standardním dávkováním.

Cíle:

Celkovým cílem je vyhodnotit účinnost a bezpečnost personalizovaného dávkování beta-laktamových antibiotik založeného na TDM ve srovnání se standardním dávkováním u kriticky nemocných pacientů se sepsí.

• Primární cíl: Vyhodnotit, zda je individualizované dávkování beta-laktamových antibiotik založené na farmakokinetickém monitorování a dosažení PK/PD cílů lepší než standardní dávkování z hlediska zkrácení času do úplného klinického vyléčení (vymizení příznaků a symptomů infekce, funkční zotavení, základní nebo zlepšené skóre SOFA (≤2 body) a absence potřeby nových antibiotik).

• Sekundární cíle

  • Vyhodnotit celkovou klinickou účinnost personalizovaného dávkování ve srovnání s konvenčním dávkováním pomocí proměnných, jako jsou: míra přežití, míra klinického a mikrobiologického vyléčení, celková délka hospitalizace, počet dnů bez podpůrných životních terapií (vazopresory, náhrada funkce ledvin, mimotělní membránová oxygenace (ECMO)).
  • Analyzovat vznik antimikrobiální rezistence v obou skupinách.
  • Porovnat výskyt nežádoucích účinků (nefrotoxicita, hepatotoxicita a neurotoxicita) mezi skupinou s personalizovaným dávkováním a kontrolní skupinou.
  • Určit procento pacientů, kteří dosáhnou stanovených PK/PD cílů: ≥100 % fT > MIC nebo ≥100 % fT > 4×MIC.
  • Studovat vliv klinických proměnných (typ infekce, zapojený mikroorganismus, závažnost klinických příznaků atd.) na pravděpodobnost dosažení PK/PD cílů.
  • Vyhodnotit vztah mezi celkovou koncentrací a volnou frakcí antibiotika a jeho dopad na dosažení požadovaných PK/PD parametrů.