Monitoraggio Terapeutico dei Beta-lattamici in Pazienti Critici con Sepsi

La sepsi è un problema sanitario globale di enorme entità, responsabile di oltre 48 milioni di casi e 11 milioni di decessi all'anno, rappresentando circa il 20% della mortalità globale. La sua prevalenza è particolarmente elevata nei pazienti critici, verificandosi fino al 40% dei ricoveri in terapia intensiva. In Spagna, causa più di 17.000 decessi all'anno, superando il tasso di mortalità di alcuni tipi di cancro. Oltre al suo impatto clinico, la sepsi comporta un notevole onere economico, con costi diretti stimati tra i 20.000 e i 30.000 euro per paziente ricoverato in terapia intensiva, a cui vanno aggiunti i costi indiretti derivanti da sequele funzionali e perdita di produttività. Un trattamento antibiotico precoce e appropriato è essenziale per migliorare la prognosi, con gli antibiotici beta-lattamici che rappresentano il gruppo più utilizzato grazie al loro ampio spettro d'azione e profilo di sicurezza. Questi farmaci hanno una farmacodinamica tempo-dipendente e un'elevata variabilità farmacocinetica nei pazienti settici, condizionata da fattori come la disfunzione multipla d'organo, l'aumento del volume di distribuzione e l'iperfiltrazione renale. Queste alterazioni rendono difficile raggiungere concentrazioni terapeutiche adeguate e possono portare sia a sottodosaggio - associato a fallimento terapeutico e sviluppo di resistenza - sia a sovradosaggio, con un aumento del rischio di tossicità, in particolare neurotossicità. Queste alterazioni rendono difficile raggiungere concentrazioni terapeutiche adeguate e possono portare sia a sottodosaggio - associato a fallimento terapeutico e sviluppo di resistenza - sia a sovradosaggio, con un aumento del rischio di tossicità, in particolare neurotossicità.

Il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) applicato agli antibiotici beta-lattamici consente un aggiustamento individualizzato del dosaggio basato sugli obiettivi farmacocinetici/farmacodinamici (PK/PD). Nonostante forti evidenze osservazionali a supporto di questa strategia, la sua implementazione clinica rimane limitata a causa di barriere tecniche, organizzative ed economiche, e l'assenza di trial clinici randomizzati pragmatici rende difficile stabilire il suo vero impatto sulla pratica sanitaria.

In questo contesto, il progetto OPTIBETA ipotizza che il dosaggio personalizzato degli antibiotici beta-lattamici guidato dal TDM migliori il tempo alla guarigione clinica rispetto al dosaggio standard nei pazienti critici con sepsi. L'obiettivo primario di questo studio è valutare l'efficacia del dosaggio individualizzato basato sul TDM rispetto al regime convenzionale in termini di riduzione del tempo alla completa guarigione clinica.

Ipotesi:

La somministrazione di antibiotici beta-lattamici aggiustati agli obiettivi PK/PD nei pazienti critici con sepsi, basata sulla determinazione dei livelli plasmatici, migliora la guarigione clinica e microbiologica rispetto al dosaggio standard.

Obiettivi:

L'obiettivo generale è valutare l'efficacia e la sicurezza del dosaggio personalizzato degli antibiotici beta-lattamici basato sul TDM, rispetto al dosaggio standard, nei pazienti critici con sepsi.

• Obiettivo primario Valutare se il dosaggio individualizzato degli antibiotici beta-lattamici basato sul monitoraggio farmacocinetico e sul raggiungimento degli obiettivi PK/PD è superiore al dosaggio standard in termini di riduzione del tempo alla completa guarigione clinica (risoluzione dei segni e sintomi dell'infezione, recupero funzionale, punteggio SOFA basale o migliorato (≤2 punti) e assenza di necessità di nuovi antibiotici).

• Obiettivi secondari

  • Valutare l'efficacia clinica complessiva del dosaggio personalizzato rispetto a quello convenzionale utilizzando variabili come: tasso di sopravvivenza, tasso di guarigione clinica e microbiologica, durata totale della degenza ospedaliera, numero di giorni liberi da terapie di supporto vitale (vasopressori, terapie di sostituzione renale, ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO)).
  • Analizzare l'emergenza di resistenza antimicrobica in entrambi i gruppi.
  • Confrontare l'incidenza di effetti avversi (nefrotossicità, epatotossicità e neurotossicità) tra il gruppo a dosaggio personalizzato e il gruppo di controllo.
  • Determinare la percentuale di pazienti che raggiungono gli obiettivi PK/PD stabiliti: ≥100% fT > MIC o ≥100% fT > 4×MIC.
  • Studiare l'influenza delle variabili cliniche (tipo di infezione, microrganismo coinvolto, gravità dei sintomi clinici, ecc.) sulla probabilità di raggiungere gli obiettivi PK/PD.
  • Valutare la relazione tra la concentrazione totale e la frazione libera dell'antibiotico, e il suo impatto sul raggiungimento dei parametri PK/PD desiderati.