Terapeutisk overvåkning av beta-laktamer hos kritisk syke pasienter med sepsis

Sepsis er et globalt helseproblem av enorm omfang, ansvarlig for mer enn 48 millioner tilfeller og 11 millioner dødsfall årlig, noe som utgjør omtrent 20 % av den globale dødeligheten. Forekomsten er spesielt høy hos kritisk syke pasienter, og oppstår i opptil 40 % av intensivavdelingsinnleggelsene. I Spania forårsaker det mer enn 17 000 dødsfall per år, noe som overstiger dødeligheten til noen typer kreft. I tillegg til den kliniske påvirkningen, medfører sepsis en betydelig økonomisk byrde, med direkte kostnader estimert til mellom €20 000 og €30 000 per pasient innlagt på intensivavdeling, som må legges til indirekte kostnader som følge av funksjonelle følgetilstander og tap av produktivitet. Tidlig og passende antibiotikabehandling er avgjørende for å forbedre prognosen, med betalaktam-antibiotika som den mest brukte gruppen på grunn av deres brede virkningsspekter og sikkerhetsprofil. Disse legemidlene har tidsavhengig farmakodynamikk og høy farmakokinetisk variabilitet hos septiske pasienter, betinget av faktorer som multippel organdysfunksjon, økt distribusjonsvolum og renal hyperfiltrasjon. Disse endringene gjør det vanskelig å oppnå tilstrekkelige terapeutiske konsentrasjoner og kan føre til både underdosering - assosiert med terapeutisk svikt og utvikling av resistens - og overdosering, med økt risiko for toksisitet, spesielt nevrologisk toksisitet. Disse endringene gjør det vanskelig å oppnå tilstrekkelige terapeutiske konsentrasjoner og kan føre til både underdosering - assosiert med terapeutisk svikt og utvikling av resistens - og overdosering, med økt risiko for toksisitet, spesielt nevrologisk toksisitet.

Terapeutisk legemiddelovervåkning (TDM) anvendt på betalaktam-antibiotika muliggjør individuell dosjustering basert på farmakokinetiske/farmakodynamiske (PK/PD) mål. Til tross for sterk observasjonsbasert evidens som støtter denne strategien, er den kliniske implementeringen fortsatt begrenset på grunn av tekniske, organisatoriske og økonomiske barrierer, og fraværet av pragmatiske randomiserte kliniske studier gjør det vanskelig å fastslå dens sanne innvirkning på helsevesenet.

I denne sammenhengen antar OPTIBETA-prosjektet at personlig dosering av betalaktam-antibiotika veiledet av TDM forbedrer tiden til klinisk bedring sammenlignet med standard dosering hos kritisk syke pasienter med sepsis. Hovedmålet med denne studien er å evaluere effektiviteten av individuell dosering basert på TDM versus det konvensjonelle regimet med hensyn til å redusere tiden til fullstendig klinisk bedring.

Hypotese:

Administrasjon av betalaktam-antibiotika justert til PK/PD-mål hos kritisk syke pasienter med sepsis basert på plasmanivåbestemmelse forbedrer klinisk og mikrobiologisk bedring sammenlignet med standard dosering.

Mål:

Det overordnede målet er å evaluere effektiviteten og sikkerheten til personlig dosering av betalaktam-antibiotika basert på TDM, sammenlignet med standard dosering, hos kritisk syke pasienter med sepsis.

• Primært mål: Vurdere om individuell dosering av betalaktam-antibiotika basert på farmakokinetisk overvåkning og oppnåelse av PK/PD-mål er overlegen standard dosering med hensyn til å redusere tiden til fullstendig klinisk bedring (oppløsning av infeksjonstegn og -symptomer, funksjonell gjenoppretting, basis- eller forbedret SOFA-score (≤2 poeng), og fravær av behov for nye antibiotika).

• Sekundære mål

  • Vurdere den overordnede kliniske effektiviteten av personlig dosering versus konvensjonell dosering ved bruk av variabler som: overlevelsesrate, klinisk og mikrobiologisk bedringsrate, total lengde på sykehusopphold, antall dager fri for livsstøtteterapier (vasopressorer, nyreerstattende terapier, ekstrakorporal membranoksygenering (ECMO)).
  • Analysere fremveksten av antimikrobiell resistens i begge grupper.
  • Sammenligne forekomsten av bivirkninger (nefrotoksisitet, hepatotoksisitet og nevrotoksisitet) mellom den personlige doseringsgruppen og kontrollgruppen.
  • Bestemme prosentandelen av pasienter som oppnår de etablerte PK/PD-målene: ≥100 % fT > MIC eller ≥100 % fT > 4×MIC.
  • Studere innflytelsen av kliniske variabler (type infeksjon, involvert mikroorganisme, alvorlighetsgrad av kliniske symptomer, etc.) på sannsynligheten for å oppnå PK/PD-mål.
  • Vurdere forholdet mellom den totale konsentrasjonen og den frie fraksjonen av antibiotika, og dens innvirkning på å oppnå ønskede PK/PD-parametere.