Monitorización Terapéutica de Beta-lactámicos en Pacientes Críticos con Sepsis
Monitoreo Terapéutico de Beta-lactámicos en Pacientes Críticos con Sepsis: Protocolo del Ensayo Clínico OPTIBETA
Antecedentes: La sepsis es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad entre los pacientes críticamente enfermos y está asociada con un uso intensivo de antibióticos β-lactámicos. Estos fármacos presentan farmacodinámica dependiente del tiempo y alta variabilidad farmacocinética en esta población, lo que dificulta alcanzar niveles terapéuticos. La monitorización terapéutica de fármacos (TDM) puede optimizar la dosificación, pero su implementación clínica rutinaria sigue siendo limitada.
Objetivo: Evaluar si la dosificación individualizada de β-lactámicos guiada por TDM reduce el tiempo hasta la recuperación clínica completa en comparación con la dosificación estándar en pacientes críticamente enfermos con sepsis.
Métodos: OPTIBETA es un ensayo clínico pragmático, aleatorizado, controlado y abierto que se llevará a cabo en un hospital terciario en España. Se incluirán pacientes adultos (≥18 años) ingresados en la unidad de cuidados intensivos o en el servicio de enfermedades infecciosas con sepsis. Los participantes serán aleatorizados 1:1 a un brazo de dosificación guiada por TDM (ajustes de dosis según objetivos PK/PD) o a un brazo de dosificación estándar. Se recogerán resultados clínicos, microbiológicos y farmacológicos. El criterio de valoración principal es el tiempo hasta la curación clínica completa. Los resultados secundarios incluyen la supervivencia global, la curación microbiológica, la duración de la estancia en UCI y hospitalaria, los eventos adversos y el logro de los objetivos PK/PD. El tamaño muestral estimado es de 198 pacientes.
Resultados esperados: Nuestra hipótesis es que la dosificación guiada por TDM reducirá el tiempo hasta la curación clínica, mejorará los resultados globales y disminuirá los eventos adversos en comparación con la dosificación estándar.
Conclusiones: OPTIBETA proporcionará evidencia de alta calidad sobre el papel de la TDM de β-lactámicos en pacientes sépticos críticamente enfermos y podría respaldar su inclusión en los programas de gestión de antimicrobianos.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La sepsis es un problema de salud mundial de enorme magnitud, responsable de más de 48 millones de casos y 11 millones de muertes al año, lo que representa alrededor del 20% de la mortalidad global. Su prevalencia es particularmente alta en pacientes críticamente enfermos, ocurriendo en hasta el 40% de los ingresos en UCI. En España, causa más de 17.000 muertes al año, superando la tasa de mortalidad de algunos tipos de cáncer. Además de su impacto clínico, la sepsis conlleva una carga económica considerable, con costes directos estimados entre 20.000 y 30.000 euros por paciente ingresado en UCI, a los que hay que sumar los costes indirectos derivados de las secuelas funcionales y la pérdida de productividad. El tratamiento antibiótico temprano y adecuado es esencial para mejorar el pronóstico, siendo los antibióticos betalactámicos el grupo más utilizado debido a su amplio espectro de acción y perfil de seguridad. Estos fármacos tienen farmacodinamia dependiente del tiempo y alta variabilidad farmacocinética en pacientes sépticos, condicionada por factores como la disfunción multiorgánica, el aumento del volumen de distribución y la hiperfiltración renal. Estas alteraciones dificultan alcanzar concentraciones terapéuticas adecuadas y pueden conducir tanto a una dosificación insuficiente -asociada al fracaso terapéutico y al desarrollo de resistencia- como a una sobredosificación, con un mayor riesgo de toxicidad, especialmente toxicidad neurológica. Estas alteraciones dificultan alcanzar concentraciones terapéuticas adecuadas y pueden conducir tanto a una dosificación insuficiente -asociada al fracaso terapéutico y al desarrollo de resistencia- como a una sobredosificación, con un mayor riesgo de toxicidad, especialmente toxicidad neurológica.
La monitorización terapéutica de fármacos (TDM) aplicada a los antibióticos betalactámicos permite un ajuste de dosis individualizado basado en objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD). A pesar de la fuerte evidencia observacional que respalda esta estrategia, su implementación clínica sigue siendo limitada debido a barreras técnicas, organizativas y económicas, y la ausencia de ensayos clínicos aleatorizados pragmáticos dificulta establecer su verdadero impacto en la práctica sanitaria.
En este contexto, el proyecto OPTIBETA plantea la hipótesis de que la dosificación personalizada de antibióticos betalactámicos guiada por TDM mejora el tiempo hasta la curación clínica en comparación con la dosificación estándar en pacientes críticamente enfermos con sepsis. El objetivo principal de este ensayo es evaluar la eficacia de la dosificación individualizada basada en TDM frente al régimen convencional en términos de reducción del tiempo hasta la curación clínica completa.
Hipótesis:
La administración de antibióticos betalactámicos ajustados a objetivos PK/PD en pacientes críticamente enfermos con sepsis basada en la determinación de niveles plasmáticos mejora la curación clínica y microbiológica en comparación con la dosificación estándar.
Objetivos:
El objetivo general es evaluar la eficacia y seguridad de la dosificación personalizada de antibióticos betalactámicos basada en TDM, en comparación con la dosificación estándar, en pacientes críticamente enfermos con sepsis.
- Objetivo principal Evaluar si la dosificación individualizada de antibióticos betalactámicos basada en la monitorización farmacocinética y el logro de objetivos PK/PD es superior a la dosificación estándar en términos de reducir el tiempo hasta la curación clínica completa (resolución de signos y síntomas de infección, recuperación funcional, puntuación SOFA basal o mejorada (≤2 puntos), y ausencia de necesidad de nuevos antibióticos).
Objetivos secundarios
- Evaluar la eficacia clínica global de la dosificación personalizada frente a la dosificación convencional utilizando variables como: tasa de supervivencia, tasa de curación clínica y microbiológica, duración total de la estancia hospitalaria, número de días libres de terapias de soporte vital (vasopresores, terapias de reemplazo renal, oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO)).
- Analizar la aparición de resistencia antimicrobiana en ambos grupos.
- Comparar la incidencia de efectos adversos (nefrotoxicidad, hepatotoxicidad y neurotoxicidad) entre el grupo de dosificación personalizada y el grupo control.
- Determinar el porcentaje de pacientes que alcanzan los objetivos PK/PD establecidos: ≥100% fT > CMI o ≥100% fT > 4×CMI.
- Estudiar la influencia de variables clínicas (tipo de infección, microorganismo implicado, gravedad de los síntomas clínicos, etc.) en la probabilidad de alcanzar los objetivos PK/PD.
- Evaluar la relación entre la concentración total y la fracción libre del antibiótico, y su impacto en el logro de los parámetros PK/PD deseados.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Iria Varela Rey, Pharmacist
- Número de teléfono: +34697538722
- Correo electrónico: iriavarela13@gmail.com
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Manuel A Gómez-Rios, Anesthesiologist
Ubicaciones de estudio
-
-
A Coruña
-
Santiago de Compostela, A Coruña, España, 15705
- Clinical Hospital of Santiago de Compostela
-
Contacto:
- Iria Varela Rey, Pharmacist
- Número de teléfono: 697538722
- Correo electrónico: iriavarela13@gmail.com
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥18 años.
- Diagnóstico de sepsis según Sepsis-3 (SOFA ≥2).
- Inicio del tratamiento con antibióticos betalactámicos.
- Consentimiento informado firmado por el paciente o su representante legal dentro de las primeras 48 horas tras el inicio de la terapia antibiótica.
Criterios de exclusión:
- Embarazo o lactancia.
- Hipersensibilidad conocida a los betalactámicos.
- Interrupción del tratamiento antibiótico antes de la primera determinación de TDM.
- Participación simultánea en otro ensayo clínico.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Grupo de intervención (dosificación individualizada basada en monitorización terapéutica)
Los pacientes recibirán dosificación individualizada de antibióticos beta-lactámicos basada en monitorización terapéutica. Las concentraciones plasmáticas totales y libres se determinarán 48 horas después del inicio de la terapia antibiótica y posteriormente cada 4-5 días, o antes si hay un cambio clínico significativo. Se realizarán ajustes de dosis para alcanzar los objetivos PK/PD definidos:
Las concentraciones se interpretarán en relación con la CMI real del patógeno identificado o, en su defecto, con los valores ECOFF definidos por EUCAST. |
En el grupo de intervención, los niveles plasmáticos se determinarán 48 horas después del inicio del tratamiento antibiótico y posteriormente cada 4-5 días, con un informe farmacoterapéutico y ajuste de dosis en <24 horas. En el grupo de control, las muestras se almacenarán a -80 °C y se analizarán al final del estudio, sin impacto en la práctica clínica. Las concentraciones plasmáticas de antibióticos betalactámicos se determinarán mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) utilizando kits comerciales validados, que permiten la cuantificación simultánea de varios fármacos de este grupo con tiempos de procesamiento reducidos y una implementación factible en la rutina hospitalaria. Los pacientes serán evaluados semanalmente hasta el alta hospitalaria, el fallecimiento o la finalización del tratamiento antibiótico. Se registrarán la progresión clínica, los marcadores inflamatorios, la aparición de resistencias, los efectos adversos y los resultados clínicos y microbiológicos. |
|
Sin intervención: Grupo de control (dosis habitual):
Los pacientes recibirán la dosis habitual de antibióticos betalactámicos siguiendo las recomendaciones de las guías clínicas y los protocolos hospitalarios, sin ajuste individualizado basado en el MDT.
También se recogerán muestras de plasma, pero se almacenarán para su análisis diferido al final del estudio, sin impacto en el manejo clínico.
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Tiempo hasta completar la cura clínica
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de cura clínica, evaluado cada 7 días y hasta el final del estudio, con una media de 3 años.
|
El criterio de valoración principal será el tiempo hasta la curación clínica completa, definida como la resolución de los signos y síntomas de la infección, la recuperación funcional, una puntuación SOFA basal o mejorada (≥2 puntos respecto a la basal) y la ausencia de necesidad de iniciar un nuevo tratamiento antibiótico.
|
Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de cura clínica, evaluado cada 7 días y hasta el final del estudio, con una media de 3 años.
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Tiempo hasta la curación microbiológica (cultivos negativos).
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de curación microbiológica, evaluado cada 7 días y hasta el final del estudio, un promedio de 3 años
|
Tiempo hasta que los cultivos microbiológicos se vuelvan negativos
|
Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de curación microbiológica, evaluado cada 7 días y hasta el final del estudio, un promedio de 3 años
|
|
Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de inicio del tratamiento hasta el final del estudio, un promedio de 3 años.
|
Duración del tiempo que los pacientes permanecen vivos después del inicio del tratamiento.
|
Desde la fecha de inicio del tratamiento hasta el final del estudio, un promedio de 3 años.
|
|
Duración de la estancia hospitalaria
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la aleatorización hasta el final del estudio, una media de 3 años.
|
Número de días que el paciente permanece hospitalizado
|
Desde la fecha de la aleatorización hasta el final del estudio, una media de 3 años.
|
|
Número de días sin soporte vital
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta el final del estudio, una media de 3 años.
|
Número de días sin soporte vital (vasopresores, terapia de reemplazo renal, oxigenación por membrana extracorpórea).
|
Desde la fecha de aleatorización hasta el final del estudio, una media de 3 años.
|
|
Seguridad
Periodo de tiempo: Desde la fecha de inicio del tratamiento hasta el final del estudio, un promedio de 3 años.
|
Incidencia de efectos adversos relacionados con antibióticos beta-lactámicos (nefrotoxicidad, hepatotoxicidad y neurotoxicidad).
|
Desde la fecha de inicio del tratamiento hasta el final del estudio, un promedio de 3 años.
|
|
Porcentaje de pacientes que alcanzan los objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) establecidos
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de cura clínica, evaluado cada 4-5 días y hasta el final del estudio, un promedio de 3 años.
|
Porcentaje de pacientes del total de pacientes incluidos en el estudio que alcanzan el objetivo PK/PD en cualquiera de las mediciones realizadas a lo largo del estudio, estableciéndose este objetivo PK/PD en 100% fT > MIC o ≥100% fT > 4×MIC, según el perfil clínico.
|
Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de cura clínica, evaluado cada 4-5 días y hasta el final del estudio, un promedio de 3 años.
|
|
Relación entre las concentraciones totales y libres de antibióticos betalactámicos.
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de cura clínica, evaluado cada 4-5 días y hasta el final del estudio, un promedio de 3 años.
|
La relación entre la concentración libre de betalactámico en sangre y la concentración total en cada paciente se correlacionará, permitiendo establecer relaciones entre esta proporción y el alcance del objetivo PK/PD propuesto para ese paciente.
|
Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de cura clínica, evaluado cada 4-5 días y hasta el final del estudio, un promedio de 3 años.
|
|
Identificación de patógenos causantes y sus concentraciones mínimas inhibitorias (CMI).
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la aleatorización hasta el final del estudio, un promedio de 3 años.
|
Desde la fecha de la aleatorización hasta el final del estudio, un promedio de 3 años.
|
|
|
Determinación del mecanismo de resistencia antimicrobiana desarrollado por el microorganismo causante durante el tratamiento.
Periodo de tiempo: Desde la fecha de inicio del tratamiento hasta el final del estudio, una media de 3 años.
|
Desde la fecha de inicio del tratamiento hasta el final del estudio, una media de 3 años.
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10. doi: 10.1001/jama.2016.0287.
- Reinhart K, Daniels R, Kissoon N, Machado FR, Schachter RD, Finfer S. Recognizing Sepsis as a Global Health Priority - A WHO Resolution. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):414-417. doi: 10.1056/NEJMp1707170. Epub 2017 Jun 28. No abstract available.
- Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, Shackelford KA, Tsoi D, Kievlan DR, Colombara DV, Ikuta KS, Kissoon N, Finfer S, Fleischmann-Struzek C, Machado FR, Reinhart KK, Rowan K, Seymour CW, Watson RS, West TE, Marinho F, Hay SI, Lozano R, Lopez AD, Angus DC, Murray CJL, Naghavi M. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990-2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 2020 Jan 18;395(10219):200-211. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32989-7.
- Sakr Y, Jaschinski U, Wittebole X, Szakmany T, Lipman J, Namendys-Silva SA, Martin-Loeches I, Leone M, Lupu MN, Vincent JL; ICON Investigators. Sepsis in Intensive Care Unit Patients: Worldwide Data From the Intensive Care over Nations Audit. Open Forum Infect Dis. 2018 Nov 19;5(12):ofy313. doi: 10.1093/ofid/ofy313. eCollection 2018 Dec.
- Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):840-51. doi: 10.1056/NEJMra1208623. No abstract available.
- Suarez D, Ferrer R, Artigas A, Azkarate I, Garnacho-Montero J, Goma G, Levy MM, Ruiz JC; Edusepsis Study Group. Cost-effectiveness of the Surviving Sepsis Campaign protocol for severe sepsis: a prospective nation-wide study in Spain. Intensive Care Med. 2011 Mar;37(3):444-52. doi: 10.1007/s00134-010-2102-3. Epub 2010 Dec 9.
- Perner A, Gordon AC, De Backer D, Dimopoulos G, Russell JA, Lipman J, Jensen JU, Myburgh J, Singer M, Bellomo R, Walsh T. Sepsis: frontiers in diagnosis, resuscitation and antibiotic therapy. Intensive Care Med. 2016 Dec;42(12):1958-1969. doi: 10.1007/s00134-016-4577-z. Epub 2016 Oct 1.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- OPTIBETA
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .