卵円孔開存を有する片頭痛患者における多様式脳機能 (NEURO-PFO)

これは、日常診療の一部として臨床的に適応された経皮的PFO閉鎖術を受ける、片頭痛（前兆を伴う）および心エコー検査で確認された卵円孔開存（PFO）を有する成人を対象に、マルチモーダル脳機能変化を評価する、研究者主導の単施設前向き縦断的自己対照コホート研究です。 本研究は、高密度脳波（hdEEG）、安静時機能的MRI（rs-fMRI）、認知機能検査の標準化された取得および解析パイプラインを用いて、閉鎖前のベースラインから閉鎖後のフォローアップを通じた、安静時神経生理学、脳ネットワーク組織化、および神経認知機能の個人内軌跡を特徴づけるように設計されています。<\/p>

全体的な設計と臨床ワークフロー統合<\/p>

参加者は、日常の臨床経路（循環器／構造的心疾患部門および頭痛／神経内科）を通じて特定されます。 研究手順は、参加者の負担を軽減しデータの完全性を向上させるため、可能な限り標準的な術前評価および術後フォローアップスケジュールに組み込まれます。 PFO閉鎖術自体、デバイス選択、周術期管理、および術後抗血栓療法は、地域の臨床慣行に従い、研究によって割り当てられるものではありません。<\/p>

参加者は、閉鎖前ベースライン評価を完了した後、フォローアップ中に繰り返し評価を受けます。 研究訪問は、PFO閉鎖後の臨床的に意味のある回復段階に時間固定され、脳ネットワーク指標の早期神経生理学的変化、中間的適応、および長期的安定化を捉えることを意図しています。<\/p>

マルチモーダル評価と取得手順 安静時fMRI取得と品質管理<\/p>

安静時fMRIは、ネットワークレベル解析に適した標準化されたシーケンスを使用して、3.0T臨床MRIシステムで取得されます。 参加者は、すべての訪問で一様な安静条件（例：目を閉じる、または注視点を伴って目を開ける）を維持し、動かずに起きているよう指示され、縦断的比較可能性を最大化します。 画像品質管理は、頭部運動および生理的アーチファクトの最小化を重視します。 データは、完全性、スキャナープロトコル逸脱、および運動外れ値についてスクリーニングされ、事前指定されたQC閾値（例：過度の運動）を満たさないスキャンはネットワーク解析から除外するためにフラグが立てられますが、適切な場合には他の利用可能なアウトカムは保持されます。<\/p>

hdEEG取得と品質管理<\/p>

高密度EEGは、標準化された安静時条件下で記録されます。 取得プロトコルは、参加者の準備、インピーダンスチェック、記録時間、および環境管理（例：低騒音室、標準化された指示）を含め、訪問間で統一されています。 記録品質管理には、過度の筋活動、眼球運動による混入、チャネルアーチファクト、および眠気の監視が含まれます。 生データは、必要に応じて再現可能な前処理および再解析を可能にするためにアーカイブされます。<\/p>

神経認知および症状関連評価<\/p>

神経認知機能は、訓練を受けたスタッフが標準化された手順と採点規則に従って実施するMATRICS合意認知バッテリー（MCCB）を使用して評価されます。 研究の一部として収集される追加の臨床評価は、時間経過に伴うマルチモーダル脳指標の解釈を支持します（例：頭痛日記に基づく指標および妥当性が確認された患者報告指標）。 これらの測定は、測定変動を減らすため、可能な限り画像／EEGとの相対的なタイミングを一貫させて収集されます。<\/p>

神経画像およびEEG前処理とネットワーク構築 rs-fMRI前処理<\/p>

安静時fMRI前処理は、コネクトームベース解析のための確立されたパイプラインに従います。これには以下が含まれます：初期ボリュームの除去（該当する場合）、スライスタイミング補正（使用する場合）、運動補正、個々の解剖学的空間への位置合わせ（利用可能な場合）、標準空間への正規化、妨害回帰（例：運動パラメータ；最終化されたパイプラインに応じて、生理的またはWM／CSF信号をオプションで含む）、時間フィルタリング、および選択されたアトラスと接続性アプローチに一致する空間平滑化。 運動は、標準的な指標（例：フレーム単位変位）を使用して定量化されます。 スクラビング／センシング戦略および感度分析（例：大域信号回帰の有無）は、頑健性を評価するために適用される場合があります。<\/p>

hdEEG前処理<\/p>

EEG前処理には、バンドパスフィルタリング、不良チャネル検出／補間、アーチファクト減衰（例：独立成分分析または同等の方法による眼球および筋成分の処理）、高密度記録に一致する再参照戦略、および安静エポックへのセグメンテーションが含まれます。 周波数領域特徴（例：標準バンドにおけるパワースペクトル密度）および接続性指標は、訪問間で標準化されたパラメータを使用して導出されます。<\/p>

パーセレーション（脳「アトラス」）およびネットワーク生成<\/p>

rs-fMRIでは、脳は事前定義されたアトラス（例：データベースロック前に最終化される、Schaeferベースのアトラスなどの機能的に定義されたマルチネットワークパーセレーション）を使用して関心領域（ROI）に分割されます。 ROIごとに領域時系列が抽出され、相関ベースの指標（適切な場合にはFisher z変換を適用）を使用してペアワイズ接続性行列が構築されます。 EEGでは、体積伝導バイアスを低減する位相ベースの指標（例：位相遅れ指数型指標）を使用して接続性が計算され、安静時ネットワーク生理学に関連する事前指定された周波数帯域に焦点を当てます。 ネットワーク表現には、全脳接続性行列および、事前に最終化された標準的な機能システム（例：デフォルトモードネットワーク、サリエンスネットワーク、実行制御ネットワーク）に整合したネットワーク内／ネットワーク間要約導出指標を含めることができます。<\/p>

統計的考慮事項と分析アプローチ（概要） 主要分析フレームワーク<\/p>

主要分析は、マルチモーダル脳機能および認知エンドポイントについて、閉鎖前ベースラインとフォローアップ時点間の個人内比較です。 縦断モデリングは、参加者固有のランダム効果を伴う線形混合効果モデルなどの反復測定に適したアプローチを使用して実装され、利用可能なすべての時点を含めることができ、ランダム欠測の仮定の下で不完全なフォローアップに対応します。 時間は、最終化された仕様に応じて、カテゴリカル（訪問ベース）または連続（閉鎖からの経過時間）としてモデル化されます。<\/p>

複数の主要エンドポイントと多重性制御<\/p>

本研究は2つの主要ドメイン（神経画像／EEG由来脳機能とMCCB認知機能）を含むため、全体的なタイプIエラー率を保持するために多重性制御が適用されます。 ボンフェローニ調整有意水準は、2つの主要エンドポイントにわたる確認的検定に使用されます（すなわち、αが2つの主要検定に分割されます）。 二次的および探索的分析は、適切な注意を払って解釈され、主に仮説生成を目的とします。<\/p>

ネットワークレベル推論と特徴選択（探索的要素）<\/p>

コネクトーム全体のrs-fMRI分析では、ネットワークベース推論法（例：順列検定を伴うネットワークベース統計）を使用して、エッジ全体で一貫した変化を示すサブネットワークを、コンポーネントレベルで家族ごとのエラーを制御しながら同定することができます。 EEG接続性については、最終化された特徴セットに応じて、類似のクラスターベースまたはネットワークベースの順列アプローチを使用することができます。<\/p>

マルチモーダルネットワーク特徴と認知機能および臨床指標を関連付けるために、多変量モデリング戦略が適用される場合があります。 特徴空間がサンプルサイズに対して高次元である場合（例：エッジ単位のコネクトーム特徴）、正則化および特徴選択法（例：LASSOまたはelastic net）を、過剰適合を減らすための交差検証を伴う探索的フレームワークで使用できます。 選択された特徴は、要約（例：ネットワーク強度指標）され、MCCB変化または症状軌跡との縦断的関連について検討されます。 これらのモデルは、事前に指定され予測に対して十分な検出力がある場合を除き、明示的に探索的です。<\/p>

共変量と交絡制御<\/p>

モデルは、脳ネットワーク指標および認知機能に影響を与える可能性のある主要な共変量（例：年齢、性別、教育、fMRIのための頭部運動指標、薬剤変更、およびその他の臨床的に関連する要因）を考慮します。 感度分析は、運動閾値、前処理の選択、および代替アトラス解像度の影響を評価する場合があります。<\/p>

欠測データとデータ品質<\/p>

欠測は、フォローアップ喪失または使用不能な画像／EEGデータから生じる可能性があります。 分析計画は、(1)スケジューリング統合およびQCフィードバックループによる欠測データの防止、および(2)欠測の透明な処理を優先します。 混合効果モデルは、部分的なフォローアップの参加者を含めることを可能にし、画像／EEG固有のQC除外は理由とともに文書化されます。 該当する場合、感度分析は完全症例アプローチと全利用可能データアプローチを比較します。<\/p>

安全性監視と有害事象文書化<\/p>

本研究は治療割り当てに関して非介入的ですが、PFO閉鎖および通常の術後管理に時間的に関連する有害事象を前向きに捕捉します。 有害事象および重篤な有害事象は、標準化された定義、グレーディング、帰属（例：手技関連、デバイス関連、薬剤関連、または無関係）、および施設要件に一致する報告経路を使用して、フォローアップ全体を通じて記録されます。 この安全性文書化は観察的であり、臨床管理を変更するものではありません。<\/p>

データ管理、機密性、および再現性<\/p>

研究データは、事前指定された変数定義と監査証跡を伴う構造化データベースに記録されます。 画像およびEEGデータは、アクセス制御された非識別化形式で保存されます。 臨床記録と研究識別子間のデータ連携は、許可された担当者のみがアクセス可能な安全な場所で維持されます。 前処理パイプライン、パラメータ設定、および分析スクリプトは、再現性と透明な報告を支援するためにバージョン管理されます。<\/p>

成果発表<\/p>

結果は、査読付き論文および学術発表を通じて公表されます。 報告は、関連する観察研究ガイドラインに従い、事前指定された確認的分析と探索的モデリングを区別します。<\/p>