Multimodal hjärnfunktion hos migränpatienter med patent foramen ovale (NEURO-PFO)

Detta är en av forskare initierad, encenterstudie, prospektiv, longitudinell, självkontrollerad kohortstudie som utvärderar multimodala hjärnfunktionsförändringar hos vuxna med migrän med aura och ekokardiografiskt bekräftat patent foramen ovale (PFO) som genomgår kliniskt indikerad perkutan PFO-ocklusion som en del av rutinvården. Studien är utformad för att karakterisera intraindividuella förlopp av viloneurofysiologi, hjärnnätverksorganisation och neurokognitiv prestation från pre-ocklusionsbaslinje till post-ocklusionsuppföljning, med användning av standardiserade insamlings- och analyspipelines för högdensitetselektroencefalografi (hdEEG), vilotillstånds funktionell MR (rs-fMRI) och kognitiva tester.

Övergripande design och integration i kliniskt arbetsflöde

Deltagare identifieras genom rutinmässiga kliniska vägar (kardiologi/strukturell hjärtsjukdom och huvudvärk/neurologitjänster). Studieprocedurer är inbäddade i den standardmässiga preprocedur-utredningen och postprocedur-uppföljningsschemat när det är möjligt för att minska deltagarbördan och förbättra datakomplettheten. PFO-ocklusionsproceduren i sig, val av enhet, perioperativ hantering och postoperativ antitrombotisk terapi följer lokal klinisk praxis och tilldelas inte av studien.

Deltagare genomför en pre-ocklusionsbaslinjeutvärdering och genomgår sedan upprepade utvärderingar under uppföljningen. Studiebesök är tidslåsta till kliniskt meningsfulla återhämtningsfaser efter PFO-ocklusion och är avsedda att fånga tidiga neurofysiologiska förändringar, intermediär anpassning och långsiktig stabilisering av hjärnnätverksmått.

Multimodala utvärderingar och insamlingsprocedurer Insamling och kvalitetskontroll av vilotillstånds-fMRI

Vilotillstånds-fMRI insamlas på ett 3,0T kliniskt MR-system med standardiserade sekvenser som är lämpliga för nätverksnivåanalyser. Deltagare instrueras att ligga stilla, hålla sig vakna och följa ett enhetligt vilotillstånd (t.ex. ögon slutna eller ögon öppna med fixering) vid alla besök för att maximera longitudinell jämförbarhet. Bildkvalitetskontroll betonar minimering av huvudrörelser och fysiologiska artefakter. Data screenas för kompletthet, skanners avvikelser från protokoll och rörelseoutliers; skanningar som inte uppfyller förutbestämda QC-trösklar (t.ex. överdriven rörelse) flaggas för uteslutning från nätverksanalyser, medan andra användbara utfall behålls när det är lämpligt.

Insamling och kvalitetskontroll av hdEEG

Högdensitet-EEG registreras under standardiserade vilotillståndsförhållanden. Insamlingsprotokollet harmoniseras över besök, inklusive deltagarförberedelse, impedanskontroller, inspelningstid och miljökontroll (t.ex. lågbrusrum, standardiserade instruktioner). Inspelningskvalitetskontroll inkluderar övervakning för överdriven muskelaktivitet, ögonrörelsekontamination, kanalartefakter och sömnighet. Rådata arkiveras för att möjliggöra reproducerbar förbehandling och omanalys vid behov.

Neurokognitiva och symtomrelaterade utvärderingar

Neurokognitiv prestation utvärderas med hjälp av MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) som administreras av utbildad personal enligt standardiserade procedurer och poängsättningsregler. Ytterligare kliniska utvärderingar som samlas in som en del av studien stöder tolkningen av multimodala hjärnmått över tid (t.ex. huvudvärksdagbokshärledda mått och validerade patientrapporterade mått). Dessa mått samlas in med konsekvent timing i förhållande till bildtagning/EEG när det är möjligt för att minska mätvariabilitet.

Neurobildtagning och EEG-förbehandling samt nätverkskonstruktion rs-fMRI-förbehandling

Förbehandling av vilotillstånds-fMRI följer etablerade pipelines för konnektombaserade analyser, inklusive: borttagning av initiala volymer (om tillämpligt), skivtidskorrigering (om använd), rörelseekorrigering, samregistrering till individuellt anatomiskt utrymme (när tillgängligt), normalisering till standardutrymme, störningsregression (t.ex. rörelseparametrar; eventuellt fysiologiska eller WM/CSF-signaler beroende på den slutliga pipelinen), temporalfiltrering och rumslig utjämning som överensstämmer med valt atlas och konnektivitetsteknik. Rörelse kvantifieras med standardmått (t.ex. bildvis förskjutning). Skrubbnings-/censurstrategier och sensitivitetsanalyser (t.ex. med/utan global signalregression) kan tillämpas för att utvärdera robusthet.

hdEEG-förbehandling

EEG-förbehandling inkluderar bandpassfiltrering, detektion/interpolering av dåliga kanaler, artefaktminskning (t.ex. oberoende komponentanalys eller motsvarande metoder för att hantera okulära och muskelkomponenter), omrefereringsstrategi som överensstämmer med högdensitetsinspelningar och segmentering i viloperioder. Frekvensdomänfunktioner (t.ex. effektspektraldensitet i kanoniska band) och konnektivitetsmått härleds med standardiserade parametrar över besök.

Parcellering (hjärn-"atlas") och nätverksgenerering

För rs-fMRI parcelleras hjärnan i intresseområden (ROI:er) med hjälp av en fördefinierad atlas (t.ex. en funktionellt definierad multinätverksparcellering såsom en Schaefer-baserad atlas, slutgiltiggjord före databaslåsning). Regionala tidsserier extraheras per ROI och parvisa konnektivitetsmatriser konstrueras med korrelationsbaserade mått (med Fisher z-transformation där lämpligt). För EEG beräknas konnektivitet med fasbaserade mått som minskar volymledningsbias (t.ex. fasförskjutningsindex-typ mått), med fokus på förutbestämda frekvensband relevanta för vilotillståndsnätverksfysiologi. Nätverksrepresentationer kan inkludera helhjärnkonnektivitetsmatriser och härledda inom-nätverk/mellan-nätverk-sammanfattningar anpassade till kanoniska funktionella system (t.ex. standardläge, saliens, exekutiva kontrollnätverk), slutgiltiggjorda a priori.

Statistiska överväganden och analysmetod (hög nivå) Primärt analytiskt ramverk

De primära analyserna är intraindividuella jämförelser mellan pre-ocklusionsbaslinje och uppföljningstidpunkter för multimodala hjärnfunktions- och kognitionsendpunkter. Longitudinell modellering kommer att implementeras med metoder som är lämpliga för upprepade mätningar, såsom linjära mixed-effects-modeller med deltagarspecifika slumpmässiga effekter, vilket möjliggör inkludering av alla tillgängliga tidpunkter och hantering av ofullständig uppföljning under ett antagande om slumpmässig saknadhet. Tid modelleras som kategorisk (besöksbaserad) eller kontinuerlig (tid sedan ocklusion) beroende på den slutliga specifikationen.

Flera primära endpunkter och multiplikativitetskontroll

Eftersom studien inkluderar två primära domäner (neurobildtagning/EEG-härledd hjärnfunktion och MCCB-kognition) tillämpas multiplikativitetskontroll för att bevara den övergripande typ I-felkvoten. En Bonferroni-justerad signifikantströskel används för konfirmatorisk testning över de två primära endpunkterna (dvs. α fördelad över två primära tester). Sekundära och explorativa analyser tolkas med lämplig försiktighet och är främst hypotesgenererande.

Nätverksnivåinferens och funktionsval (explorativa komponenter)

För konnektomomfattande rs-fMRI-analyser kan nätverksbaserade inferensmetoder (t.ex. nätverksbaserad statistik med permutationsprövning) användas för att identifiera subnätverk som visar samstämda förändringar över kanter samtidigt som familjevis fel kontrolleras på komponentnivå. För EEG-konnektivitet kan analoga klusterbaserade eller nätverksbaserade permutationsmetoder användas beroende på den slutliga funktionsuppsättningen.

För att relatera multimodala nätverksfunktioner till kognitiv prestation och kliniska mått kan multivariabla modelleringsstrategier tillämpas. Om funktionsutrymmet är högdimensionalt i förhållande till urvalsstorlek (t.ex. kantvisa konnektomfunktioner) kan regulariserings- och funktionsvalsmetoder (t.ex. LASSO eller elastic net) användas i ett explorativt ramverk med korsvalidering för att minska överanpassning. Valda funktioner kan sedan sammanfattas (t.ex. nätverksstyrkeindex) och undersökas för longitudinell association med MCCB-förändring eller symtomförlopp. Dessa modeller är explicit explorativa om de inte är förutbestämda och adekvat kraftfulla för prediktion.

Kovariater och kontroll av förväxling

Modeller kommer att beakta nyckelfaktorer som kan påverka hjärnnätverksmått och kognition (t.ex. ålder, kön, utbildning, huvudrörelsesmått för fMRI, läkemedelsförändringar och andra kliniskt relevanta faktorer). Sensitivitetsanalyser kan utvärdera effekten av rörelsetrösklar, förbehandlingsval och alternativa atlasupplösningar.

Saknade data och datakvalitet

Saknadhet kan uppstå på grund av förlust till uppföljning eller oanvändbar bild-/EEG-data. Analysplanen prioriterar (1) att förhindra saknade data genom schemaläggningsintegration och QC-återkopplingsloopar, och (2) transparent hantering av saknadhet. Mixed-effects-modeller möjliggör inkludering av deltagare med partiell uppföljning, medan bild-/EEG-specifika QC-uteslutningar dokumenteras med orsaker. Där tillämpligt kommer sensitivitetsanalyser att jämföra komplett-fall och alla-tillgängliga-data-tillvägagångssätt.

Säkerhetstillsyn och dokumentation av biverkningar

Trots att studien är icke-interventionell med avseende på behandlingstilldelning, fångar den prospektivt biverkningar som är tidsmässigt associerade med PFO-ocklusion och rutinmässig postprocedurhantering. Biverkningar och allvarliga biverkningar registreras under hela uppföljningen med standardiserade definitioner, gradering, tillskrivning (t.ex. procedurrelaterad, enhetsrelaterad, läkemedelsrelaterad eller orelaterad) och rapporteringsvägar som överensstämmer med institutionella krav. Denna säkerhetsdokumentation är observationell och förändrar inte klinisk hantering.

Datahantering, konfidentialitet och reproducerbarhet

Studiedata registreras i en strukturerad databas med förutbestämda variabeldefinitioner och revisionsspår. Bild- och EEG-data lagras i avidentifierade format med kontrollerad åtkomst. Datalänkning mellan kliniska journaler och forskningsidentifierare upprätthålls på en säker plats som endast är tillgänglig för auktoriserad personal. Förbehandlingspipelines, parameterinställningar och analysskript är versionskontrollerade för att stödja reproducerbarhet och transparent rapportering.

Spridning

Resultat kommer att spridas genom peer-granskade publikationer och akademiska presentationer. Rapportering kommer att följa relevanta observationsstudieriktlinjer och kommer att skilja förutbestämda konfirmatoriska analyser från explorativ modellering.