Multimodale Hirnfunktion bei Migränepatienten mit offenem Foramen ovale (NEURO-PFO)

Dies ist eine vom Prüfarzt initiierte, monozentrische, prospektive, longitudinale, selbstkontrollierte Kohortenstudie, die multimodale Hirnfunktionsveränderungen bei Erwachsenen mit Migräne mit Aura und echokardiographisch bestätigtem persistierendem Foramen ovale (PFO) untersucht, die eine klinisch indizierte perkutane PFO-Verschlussbehandlung im Rahmen der Routineversorgung erhalten. Die Studie ist darauf ausgelegt, individuelle Verläufe der Ruhezustands-Neurophysiologie, der Hirnnetzwerkorganisation und der neurokognitiven Leistung vom präinterventionellen Ausgangswert bis zur Nachbeobachtung nach dem Verschluss zu charakterisieren, unter Verwendung standardisierter Erfassungs- und Analyseprotokolle für hochdichte Elektroenzephalographie (hdEEG), Ruhezustands-funktionelle MRT (rs-fMRT) und kognitive Tests.

Gesamtdesign und klinische Workflow-Integration

Die Teilnehmer werden über routinemäßige klinische Wege (Kardiologie/strukturelle Herzerkrankungen und Kopfschmerz/Neurologie-Dienste) identifiziert. Studienverfahren werden, wann immer möglich, in den standardmäßigen präprozeduralen Untersuchungs- und postprozeduralen Nachsorgeplan integriert, um die Belastung der Teilnehmer zu verringern und die Datenvollständigkeit zu verbessern. Der PFO-Verschlussvorgang selbst, die Geräteauswahl, das periinterventionelle Management und die antithrombotische Therapie nach dem Eingriff folgen der lokalen klinischen Praxis und werden nicht durch die Studie zugewiesen.

Die Teilnehmer absolvieren eine präinterventionelle Basisuntersuchung und durchlaufen dann wiederholte Untersuchungen während der Nachbeobachtung. Studienvisiten sind an klinisch bedeutsame Erholungsphasen nach dem PFO-Verschluss gekoppelt und sollen frühe neurophysiologische Veränderungen, mittelfristige Anpassungen und langfristige Stabilisierungen der Hirnnetzwerkmaße erfassen.

Multimodale Untersuchungen und Erfassungsverfahren Ruhezustands-fMRT-Erfassung und Qualitätskontrolle

Die Ruhezustands-fMRT wird an einem 3,0T-klinischen MRT-System mit standardisierten Sequenzen erfasst, die für netzwerkbasierte Analysen geeignet sind. Die Teilnehmer werden angewiesen, still zu liegen, wach zu bleiben und bei allen Visiten eine einheitliche Ruhebedingung (z. B. geschlossene Augen oder offene Augen mit Fixation) einzuhalten, um die longitudinale Vergleichbarkeit zu maximieren. Die Bildgebungsqualitätskontrolle legt den Schwerpunkt auf die Minimierung von Kopfbewegungen und physiologischen Artefakten. Die Daten werden auf Vollständigkeit, Abweichungen vom Scannerprotokoll und Bewegungsausreißer überprüft; Aufnahmen, die vordefinierte QC-Schwellenwerte (z. B. übermäßige Bewegung) nicht erfüllen, werden für den Ausschluss von Netzwerkanalysen markiert, während andere verwertbare Ergebnisse bei Bedarf beibehalten werden.

hdEEG-Erfassung und Qualitätskontrolle

Hochdichtes EEG wird unter standardisierten Ruhezustandsbedingungen aufgezeichnet. Das Erfassungsprotokoll ist über alle Visiten hinweg harmonisiert, einschließlich der Teilnehmervorbereitung, Impedanzprüfungen, Aufzeichnungsdauer und Umgebungskontrolle (z. B. geräuscharmes Zimmer, standardisierte Anweisungen). Die Aufzeichnungsqualitätskontrolle umfasst die Überwachung auf übermäßige Muskelaktivität, Augenbewegungskontamination, Kanalartefakte und Schläfrigkeit. Rohdaten werden archiviert, um bei Bedarf reproduzierbare Vorverarbeitung und Neuanalyse zu ermöglichen.

Neurokognitive und symptombezogene Bewertungen

Die neurokognitive Leistung wird mit der MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) bewertet, die von geschultem Personal nach standardisierten Verfahren und Auswertungsregeln durchgeführt wird. Zusätzliche klinische Bewertungen, die im Rahmen der Studie erhoben werden, unterstützen die Interpretation multimodaler Hirnmaße über die Zeit (z. B. aus Kopfschmerztagebüchern abgeleitete Metriken und validierte patientenberichtete Maße). Diese Maße werden, wenn möglich, zeitlich konsistent zu den Bildgebungs-/EEG-Messungen erhoben, um die Messvariabilität zu reduzieren.

Neurobildgebungs- und EEG-Vorverarbeitung sowie Netzwerkkonstruktion rs-fMRT-Vorverarbeitung

Die Ruhezustands-fMRT-Vorverarbeitung folgt etablierten Pipelines für konnektombasierte Analysen, einschließlich: Entfernung anfänglicher Volumina (falls zutreffend), Schichtzeitkorrektur (falls verwendet), Bewegungskorrektur, Koregistrierung in den individuellen anatomischen Raum (falls verfügbar), Normalisierung in den Standardraum, Störgrößenregression (z. B. Bewegungsparameter; optional physiologische oder WM/Liquor-Signale je nach finalisierter Pipeline), zeitliche Filterung und räumliche Glättung, die mit dem ausgewählten Atlas und Konnektivitätsansatz konsistent ist. Bewegung wird mit Standardmetriken quantifiziert (z. B. framewise displacement). Bereinigungs-/Zensurstrategien und Sensitivitätsanalysen (z. B. mit/ohne globale Signalregression) können angewendet werden, um die Robustheit zu bewerten.

hdEEG-Vorverarbeitung

Die EEG-Vorverarbeitung umfasst Bandpassfilterung, Erkennung/Interpolation schlechter Kanäle, Artefaktreduzierung (z. B. unabhängige Komponentenanalyse oder gleichwertige Methoden zur Behandlung okulärer und muskulärer Komponenten), eine mit hochdichten Aufzeichnungen konsistente Referenzierungsstrategie und Segmentierung in Ruhe-Epochen. Frequenzbereichsmerkmale (z. B. spektrale Leistungsdichte in kanonischen Bändern) und Konnektivitätsmaße werden unter Verwendung standardisierter Parameter über alle Visiten hinweg abgeleitet.

Parcellierung (Hirn-„Atlas“) und Netzwerkgenerierung

Für rs-fMRT wird das Gehirn mit einem vordefinierten Atlas (z. B. eine funktionell definierte Multi-Netzwerk-Parcellierung wie ein Schaefer-basierter Atlas, vor Datenbanksperre finalisiert) in Regionen von Interesse (ROIs) unterteilt. Regionale Zeitreihen werden pro ROI extrahiert und paarweise Konnektivitätsmatrizen werden mit korrelationsbasierten Metriken (mit Fisher-z-Transformation, wo angebracht) konstruiert. Für EEG wird die Konnektivität mit phasenbasierten Maßen berechnet, die Volumenleitungsverzerrung reduzieren (z. B. Phase-Lag-Index-ähnliche Metriken), mit Fokus auf vorspezifizierten Frequenzbändern, die für die Ruhezustandsnetzwerkphysiologie relevant sind. Netzwerkdarstellungen können Ganzhirn-Konnektivitätsmatrizen und abgeleitete Zusammenfassungen innerhalb/zwischen Netzwerken umfassen, die auf kanonische funktionelle Systeme (z. B. Default Mode, Salienz, exekutive Kontrollnetzwerke) ausgerichtet sind, a priori finalisiert.

Statistische Überlegungen und Analyseansatz (hohe Ebene) Primäres Analyserahmenwerk

Die primären Analysen sind innerhalb-Personen-Vergleiche zwischen dem präinterventionellen Ausgangswert und den Nachbeobachtungszeitpunkten für multimodale Hirnfunktions- und Kognitionsendpunkte. Longitudinale Modellierung wird mit Ansätzen umgesetzt, die für wiederholte Messungen geeignet sind, wie lineare gemischte Effektmodelle mit teilnehmerspezifischen Zufallseffekten, die die Einbeziehung aller verfügbaren Zeitpunkte ermöglichen und unvollständige Nachbeobachtung unter einer Missing-at-random-Annahme berücksichtigen. Zeit wird, je nach finalisierter Spezifikation, als kategorial (besuchsbasiert) oder kontinuierlich (Zeit seit Verschluss) modelliert.

Mehrere primäre Endpunkte und Multiplizitätskontrolle

Da die Studie zwei primäre Domänen umfasst (neurobildgebungs-/EEG-abgeleitete Hirnfunktion und MCCB-Kognition), wird Multiplizitätskontrolle angewendet, um die Gesamt-Fehlerrate vom Typ I zu erhalten. Ein Bonferroni-korrigierter Signifikanzschwellenwert wird für konfirmatorisches Testen über die zwei primären Endpunkte verwendet (d. h., α aufgeteilt auf zwei primäre Tests). Sekundäre und explorative Analysen werden mit angemessener Vorsicht interpretiert und sind primär hypothesengenerierend.

Netzwerkebeneninferenz und Merkmalsauswahl (explorative Komponenten)

Für konnektomweite rs-fMRT-Analysen können netzwerkbasierte Inferenzmethoden (z. B. netzwerkbasierte Statistik mit Permutationstest) verwendet werden, um Subnetzwerke zu identifizieren, die kohärente Veränderungen über Kanten hinweg zeigen, während der Familienfehler auf Komponentenebene kontrolliert wird. Für EEG-Konnektivität können, je nach finalisiertem Merkmalssatz, analoge clusterbasierte oder netzwerkbasierte Permutationsansätze verwendet werden.

Um multimodale Netzwerkmerkmale mit kognitiver Leistung und klinischen Maßen in Beziehung zu setzen, können multivariate Modellierungsstrategien angewendet werden. Wenn der Merkmalsraum im Verhältnis zur Stichprobengröße hochdimensional ist (z. B. kantenweise Konnektommerkmale), können Regularisierungs- und Merkmalsauswahlmethoden (z. B. LASSO oder Elastic Net) in einem explorativen Rahmen mit Kreuzvalidierung verwendet werden, um Überanpassung zu reduzieren. Ausgewählte Merkmale können dann zusammengefasst werden (z. B. Netzwerkstärkeindizes) und auf longitudinale Assoziation mit MCCB-Veränderung oder Symptomverläufen untersucht werden. Diese Modelle sind explizit explorativ, es sei denn, sie sind vorspezifiziert und für Vorhersage ausreichend gepowert.

Kovariaten und Störfaktorkontrolle

Modelle werden Schlüsselkovariaten berücksichtigen, die Hirnnetzwerkmaße und Kognition beeinflussen können (z. B. Alter, Geschlecht, Bildung, Kopfbewegungsmetriken für fMRT, Medikationsänderungen und andere klinisch relevante Faktoren). Sensitivitätsanalysen können die Auswirkungen von Bewegungsschwellenwerten, Vorverarbeitungsentscheidungen und alternativen Atlasauflösungen bewerten.

Fehlende Daten und Datenqualität

Fehlende Daten können durch Ausfall in der Nachbeobachtung oder unbrauchbare Bildgebungs-/EEG-Daten entstehen. Der Analyseplan priorisiert (1) die Vermeidung fehlender Daten durch Terminplanungsintegration und QC-Rückkopplungsschleifen und (2) transparenten Umgang mit Fehlenden. Gemischte Effektmodelle ermöglichen die Einbeziehung von Teilnehmern mit teilweiser Nachbeobachtung, während bildgebungs-/EEG-spezifische QC-Ausschlüsse mit Gründen dokumentiert werden. Wo zutreffend, werden Sensitivitätsanalysen vollständige-Fälle- und alle-verfügbaren-Daten-Ansätze vergleichen.

Sicherheitsüberwachung und unerwünschte Ereignisdokumentation

Obwohl die Studie in Bezug auf die Behandlungszuweisung nicht-interventionell ist, erfasst sie prospektiv unerwünschte Ereignisse, die zeitlich mit dem PFO-Verschluss und dem routinemäßigen Postprozedurmanagement assoziiert sind. Unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden während der gesamten Nachbeobachtung mit standardisierten Definitionen, Graduierung, Zuschreibung (z. B. verfahrensbezogen, gerätebezogen, medikationsbezogen oder nicht verwandt) und Meldungswegen erfasst, die mit den institutionellen Anforderungen konsistent sind. Diese Sicherheitsdokumentation ist beobachtend und ändert nicht das klinische Management.

Datenmanagement, Vertraulichkeit und Reproduzierbarkeit

Studiendaten werden in einer strukturierten Datenbank mit vordefinierten Variablendefinitionen und Prüfpfaden aufgezeichnet. Bildgebungs- und EEG-Daten werden in anonymisierter Form mit kontrolliertem Zugriff gespeichert. Die Datenverknüpfung zwischen klinischen Aufzeichnungen und Forschungsidentifikatoren wird an einem gesicherten Ort aufrechterhalten, der nur autorisiertem Personal zugänglich ist. Vorverarbeitungspipelines, Parameter-Einstellungen und Analyseskripte sind versionskontrolliert, um Reproduzierbarkeit und transparente Berichterstattung zu unterstützen.

Verbreitung

Ergebnisse werden durch peer-reviewte Publikationen und akademische Präsentationen verbreitet. Die Berichterstattung folgt relevanten Beobachtungsstudienleitlinien und unterscheidet vorspezifizierte konfirmatorische Analysen von explorativer Modellierung.