Funzione Cerebrale Multimodale in Pazienti con Emicrania e Forame Ovale Pervio (NEURO-PFO)

Questo è uno studio di coorte prospettico, longitudinale, autocontrollato, monocentrico, avviato da un investigatore, che valuta i cambiamenti multimodali della funzione cerebrale in adulti con emicrania con aura e forame ovale pervio (FOP) confermato ecocardiograficamente, sottoposti a chiusura percutanea del FOP clinicamente indicata come parte dell'assistenza di routine. Lo studio è progettato per caratterizzare le traiettorie intra-individuali della neurofisiologia a riposo, dell'organizzazione delle reti cerebrali e della performance neurocognitiva dalla baseline pre-chiusura fino al follow-up post-chiusura, utilizzando pipeline di acquisizione e analisi standardizzate per elettroencefalografia ad alta densità (hdEEG), risonanza magnetica funzionale a riposo (rs-fMRI) e test cognitivi.<\/p>

Design complessivo e integrazione nel flusso di lavoro clinico<\/p>

I partecipanti sono identificati attraverso percorsi clinici di routine (servizi di cardiologia/malattie strutturali del cuore e cefalea/neurologia). Le procedure di studio sono incorporate nel programma standard di valutazione pre-procedurale e follow-up post-procedurale, ove possibile, per ridurre il carico sui partecipanti e migliorare la completezza dei dati. La procedura di chiusura del FOP stessa, la selezione del dispositivo, la gestione peri-procedurale e la terapia antitrombotica post-procedura seguono la pratica clinica locale e non sono assegnate dallo studio.<\/p>

I partecipanti completano una valutazione baseline pre-chiusura e poi si sottopongono a valutazioni ripetute durante il follow-up. Le visite di studio sono sincronizzate con fasi di recupero clinicamente significative dopo la chiusura del FOP e mirano a catturare cambiamenti neurofisiologici precoci, adattamento intermedio e stabilizzazione a lungo termine delle misure delle reti cerebrali.<\/p>

Valutazioni multimodali e procedure di acquisizione Acquisizione e controllo qualità della rs-fMRI<\/p>

La rs-fMRI viene acquisita su un sistema di risonanza magnetica clinica 3.0T utilizzando sequenze standardizzate adatte per analisi a livello di rete. Ai partecipanti viene istruito di rimanere fermi, svegli e seguire una condizione di riposo uniforme (ad esempio, occhi chiusi o occhi aperti con fissazione) in tutte le visite per massimizzare la comparabilità longitudinale. Il controllo qualità delle immagini enfatizza la minimizzazione del movimento della testa e degli artefatti fisiologici. I dati vengono controllati per completezza, deviazioni dal protocollo dello scanner e outlier di movimento; le scansioni che non superano le soglie di QC prestabilite (ad esempio, movimento eccessivo) vengono segnalate per l'esclusione dalle analisi di rete, pur conservando altri esiti utilizzabili quando appropriato.<\/p>

Acquisizione e controllo qualità dell'hdEEG<\/p>

L'EEG ad alta densità viene registrato in condizioni standardizzate di riposo. Il protocollo di acquisizione è armonizzato tra le visite, inclusa la preparazione del partecipante, i controlli dell'impedenza, la durata della registrazione e il controllo dell'ambiente (ad esempio, stanza a basso rumore, istruzioni standardizzate). Il controllo qualità della registrazione include il monitoraggio di attività muscolare eccessiva, contaminazione da movimenti oculari, artefatti dei canali e sonnolenza. I dati grezzi sono archiviati per consentire pre-elaborazione riproducibile e rianalisi se necessario.<\/p>

Valutazioni neurocognitive e correlate ai sintomi<\/p>

La performance neurocognitiva è valutata utilizzando la MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) somministrata da personale formato seguendo procedure e regole di punteggio standardizzate. Ulteriori valutazioni cliniche raccolte come parte dello studio supportano l'interpretazione delle misure cerebrali multimodali nel tempo (ad esempio, metriche derivate dal diario delle cefalee e misure validate riportate dal paziente). Queste misure sono raccolte con tempistica consistente rispetto alle immagini/EEG quando possibile per ridurre la variabilità di misurazione.<\/p>

Pre-elaborazione di neuroimmagini ed EEG e costruzione di reti Pre-elaborazione della rs-fMRI<\/p>

La pre-elaborazione della rs-fMRI segue pipeline consolidate per analisi basate sul connettoma, inclusi: rimozione dei volumi iniziali (se applicabile), correzione del timing delle slice (se utilizzata), correzione del movimento, coregistrazione allo spazio anatomico individuale (quando disponibile), normalizzazione allo spazio standard, regressione dei fastidi (ad esempio, parametri di movimento; opzionalmente segnali fisiologici o di sostanza bianca/liquorali a seconda della pipeline finalizzata), filtraggio temporale e smoothing spaziale coerente con l'atlante e l'approccio di connettività selezionati. Il movimento è quantificato utilizzando metriche standard (ad esempio, spostamento per fotogramma). Strategie di pulizia/censura e analisi di sensibilità (ad esempio, con/senza regressione del segnale globale) possono essere applicate per valutare la robustezza.<\/p>

Pre-elaborazione dell'hdEEG<\/p>

La pre-elaborazione dell'EEG include filtraggio passa-banda, rilevamento/interpolazione di canali difettosi, attenuazione degli artefatti (ad esempio, analisi delle componenti indipendenti o metodi equivalenti per affrontare componenti oculari e muscolari), strategia di ri-riferimento coerente con le registrazioni ad alta densità e segmentazione in epoche di riposo. Caratteristiche nel dominio della frequenza (ad esempio, densità spettrale di potenza in bande canoniche) e misure di connettività sono derivate utilizzando parametri standardizzati tra le visite.<\/p>

Parcellazione ("atlante" cerebrale) e generazione di reti<\/p>

Per la rs-fMRI, il cervello viene parcellato in regioni di interesse (ROI) utilizzando un atlante predefinito (ad esempio, una parcellazione multi-rete definita funzionalmente come un atlante basato su Schaefer, finalizzato prima del blocco del database). Le serie temporali regionali sono estratte per ROI e matrici di connettività a coppie sono costruite utilizzando metriche basate sulla correlazione (con trasformazione z di Fisher dove appropriato). Per l'EEG, la connettività è calcolata utilizzando misure basate sulla fase che riducono il bias da conduzione volumetrica (ad esempio, metriche di tipo phase-lag index), con un focus su bande di frequenza pre-specificate rilevanti per la fisiologia delle reti a riposo. Le rappresentazioni di rete possono includere matrici di connettività cerebrale totale e riassunti derivati intra-rete/tra-reti allineati a sistemi funzionali canonici (ad esempio, rete di default, salienza, reti di controllo esecutivo), finalizzati a priori.<\/p>

Considerazioni statistiche e approccio analitico (alto livello) Quadro analitico primario<\/p>

Le analisi primarie sono confronti intra-individuali tra la baseline pre-chiusura e i timepoint di follow-up per gli endpoint multimodali di funzione cerebrale e cognizione. La modellizzazione longitudinale sarà implementata utilizzando approcci appropriati per misure ripetute, come modelli lineari ad effetti misti con effetti casuali specifici del partecipante, consentendo l'inclusione di tutti i timepoint disponibili e adattandosi a follow-up incompleti sotto l'assunzione di dati mancanti casuali. Il tempo è modellato come categorico (basato sulla visita) o continuo (tempo dalla chiusura) a seconda della specifica finalizzata.<\/p>

Endpoint primari multipli e controllo della molteplicità<\/p>

Poiché lo studio include due domini primari (funzione cerebrale derivata da neuroimmagini/EEG e cognizione MCCB), viene applicato un controllo della molteplicità per preservare il tasso complessivo di errore di tipo I. Una soglia di significatività aggiustata con Bonferroni è utilizzata per test confermativi attraverso i due endpoint primari (cioè, α suddiviso tra due test primari). Le analisi secondarie ed esplorative sono interpretate con appropriata cautela e sono principalmente generatrici di ipotesi.<\/p>

Inferenza a livello di rete e selezione delle caratteristiche (componenti esplorative)<\/p>

Per analisi rs-fMRI a livello di connettoma, metodi di inferenza basati su rete (ad esempio, statistiche basate su rete con test di permutazione) possono essere utilizzati per identificare sotto-reti che mostrano cambiamenti coerenti attraverso gli edge mentre si controlla l'errore familiare a livello di componente. Per la connettività EEG, approcci analoghi basati su cluster o rete con permutazione possono essere utilizzati a seconda dell'insieme di caratteristiche finalizzato.<\/p>

Per relazionare caratteristiche di rete multimodali con performance cognitiva e misure cliniche, possono essere applicate strategie di modellizzazione multivariabile. Se lo spazio delle caratteristiche è ad alta dimensionalità rispetto alla dimensione del campione (ad esempio, caratteristiche del connettoma edge-wise), metodi di regolarizzazione e selezione delle caratteristiche (ad esempio, LASSO o elastic net) possono essere utilizzati in un quadro esplorativo con cross-validazione per ridurre l'overfitting. Le caratteristiche selezionate possono poi essere riassunte (ad esempio, indici di forza di rete) ed esaminate per associazione longitudinale con cambiamenti MCCB o traiettorie dei sintomi. Questi modelli sono esplicitamente esplorativi a meno che non siano pre-specificati e adeguatamente potenziati per la predizione.<\/p>

Covariate e controllo della confondenza<\/p>

I modelli considereranno covariate chiave che possono influenzare le misure delle reti cerebrali e la cognizione (ad esempio, età, sesso, istruzione, metriche di movimento della testa per fMRI, cambiamenti di farmaci e altri fattori clinicamente rilevanti). Analisi di sensibilità possono valutare l'impatto di soglie di movimento, scelte di pre-elaborazione e risoluzioni alternative dell'atlante.<\/p>

Dati mancanti e qualità dei dati<\/p>

La mancanza può derivare da perdita al follow-up o dati di immagini/EEG inutilizzabili. Il piano di analisi dà priorità a (1) prevenire dati mancanti attraverso integrazione della programmazione e cicli di feedback QC, e (2) gestione trasparente della mancanza. I modelli ad effetti misti consentono l'inclusione di partecipanti con follow-up parziale, mentre le esclusioni specifiche per QC di immagini/EEG sono documentate con ragioni. Dove applicabile, analisi di sensibilità confronteranno approcci di casi completi e di tutti i dati disponibili.<\/p>

Sorveglianza della sicurezza e documentazione degli eventi avversi<\/p>

Sebbene lo studio sia non interventistico rispetto all'assegnazione del trattamento, cattura prospetticamente eventi avversi temporalmente associati alla chiusura del FOP e alla gestione di routine post-procedura. Eventi avversi ed eventi avversi gravi sono registrati durante tutto il follow-up utilizzando definizioni standardizzate, gradazione, attribuzione (ad esempio, correlati alla procedura, al dispositivo, ai farmaci o non correlati) e percorsi di segnalazione coerenti con i requisiti istituzionali. Questa documentazione di sicurezza è osservazionale e non altera la gestione clinica.<\/p>

Gestione dei dati, riservatezza e riproducibilità<\/p>

I dati dello studio sono registrati in un database strutturato con definizioni di variabili pre-specificate e tracce di audit. I dati di imaging ed EEG sono archiviati in formati de-identificati con accesso controllato. Il collegamento dei dati tra cartelle cliniche e identificatori di ricerca è mantenuto in una posizione sicura accessibile solo a personale autorizzato. Pipeline di pre-elaborazione, impostazioni dei parametri e script di analisi sono versionati per supportare riproducibilità e reporting trasparente.<\/p>

Disseminazione<\/p>

I risultati saranno disseminati attraverso pubblicazioni peer-reviewed e presentazioni accademiche. Il reporting seguirà linee guida pertinenti per studi osservazionali e distinguerà analisi confermative pre-specificate dalla modellizzazione esplorativa.<\/p>