Función Cerebral Multimodal en Pacientes con Migraña y Foramen Oval Permeable (NEURO-PFO)

Este es un estudio de cohorte iniciado por investigadores, unicéntrico, prospectivo, longitudinal y autocontrolado que evalúa los cambios multimodales en la función cerebral en adultos con migraña con aura y foramen oval permeable (FOP) confirmado ecocardiográficamente, que se someten a cierre percutáneo del FOP indicado clínicamente como parte de la atención de rutina. El estudio está diseñado para caracterizar las trayectorias intraindividuales de la neurofisiología en estado de reposo, la organización de las redes cerebrales y el rendimiento neurocognitivo desde la línea basal previa al cierre hasta el seguimiento posterior al cierre, utilizando protocolos estandarizados de adquisición y análisis para electroencefalografía de alta densidad (hdEEG), resonancia magnética funcional en estado de reposo (rs-fMRI) y pruebas cognitivas.

Diseño general e integración en el flujo de trabajo clínico

Los participantes se identifican a través de vías clínicas de rutina (servicios de cardiología/enfermedad cardíaca estructural y de cefalea/neurología). Los procedimientos del estudio se integran en la evaluación preprocedimental estándar y el programa de seguimiento postprocedimental siempre que sea posible, para reducir la carga de los participantes y mejorar la integridad de los datos. El procedimiento de cierre del FOP en sí, la selección del dispositivo, el manejo peri-procedimental y la terapia antitrombótica post-procedimiento siguen la práctica clínica local y no son asignados por el estudio.

Los participantes completan una evaluación basal previa al cierre y luego se someten a evaluaciones repetidas durante el seguimiento. Las visitas del estudio están sincronizadas con fases de recuperación clínicamente significativas después del cierre del FOP y tienen como objetivo capturar cambios neurofisiológicos tempranos, adaptación intermedia y estabilización a largo plazo de las medidas de las redes cerebrales.

Evaluaciones multimodales y procedimientos de adquisición Adquisición y control de calidad de la rs-fMRI

La rs-fMRI se adquiere en un sistema de resonancia magnética clínica de 3.0T utilizando secuencias estandarizadas adecuadas para análisis a nivel de red. Se instruye a los participantes para que permanezcan quietos, despiertos y sigan una condición de reposo uniforme (por ejemplo, ojos cerrados o abiertos con fijación) en todas las visitas para maximizar la comparabilidad longitudinal. El control de calidad de la imagen enfatiza la minimización del movimiento de la cabeza y los artefactos fisiológicos. Los datos se examinan para verificar su integridad, desviaciones del protocolo del escáner y valores atípicos de movimiento; las exploraciones que no superan los umbrales de control de calidad preespecificados (por ejemplo, movimiento excesivo) se marcan para exclusión de los análisis de red, mientras se conservan otros resultados utilizables cuando sea apropiado.

Adquisición y control de calidad de la hdEEG

El EEG de alta densidad se registra bajo condiciones estandarizadas de estado de reposo. El protocolo de adquisición se armoniza entre las visitas, incluyendo la preparación del participante, las comprobaciones de impedancia, la duración de la grabación y el control del entorno (por ejemplo, sala con bajo ruido, instrucciones estandarizadas). El control de calidad de la grabación incluye el monitoreo de actividad muscular excesiva, contaminación por movimientos oculares, artefactos de canales y somnolencia. Los datos brutos se archivan para permitir un preprocesamiento y reanálisis reproducibles si es necesario.

Evaluaciones neurocognitivas y relacionadas con síntomas

El rendimiento neurocognitivo se evalúa utilizando la Batería de Consenso MATRICS (MCCB) administrada por personal capacitado siguiendo procedimientos y reglas de puntuación estandarizados. Evaluaciones clínicas adicionales recopiladas como parte del estudio respaldan la interpretación de las medidas cerebrales multimodales a lo largo del tiempo (por ejemplo, métricas derivadas del diario de cefalea y medidas validadas reportadas por el paciente). Estas medidas se recopilan con una sincronización consistente en relación con la imagen/EEG cuando es factible para reducir la variabilidad de la medición.

Preprocesamiento de neuroimagen y EEG y construcción de redes Preprocesamiento de rs-fMRI

El preprocesamiento de la rs-fMRI sigue protocolos establecidos para análisis basados en conectoma, que incluyen: eliminación de volúmenes iniciales (si corresponde), corrección del tiempo de corte (si se usa), corrección de movimiento, coregistro al espacio anatómico individual (cuando está disponible), normalización al espacio estándar, regresión de molestias (por ejemplo, parámetros de movimiento; opcionalmente señales fisiológicas o de sustancia blanca/líquido cefalorraquídeo dependiendo del protocolo finalizado), filtrado temporal y suavizado espacial consistente con el atlas y el enfoque de conectividad seleccionados. El movimiento se cuantifica utilizando métricas estándar (por ejemplo, desplazamiento entre cuadros). Se pueden aplicar estrategias de depuración/censura y análisis de sensibilidad (por ejemplo, con/sin regresión de señal global) para evaluar la robustez.

Preprocesamiento de hdEEG

El preprocesamiento del EEG incluye filtrado de paso de banda, detección/interpolación de canales defectuosos, atenuación de artefactos (por ejemplo, análisis de componentes independientes o métodos equivalentes para abordar componentes oculares y musculares), estrategia de re-referenciación consistente con grabaciones de alta densidad y segmentación en épocas de reposo. Las características en el dominio de la frecuencia (por ejemplo, densidad espectral de potencia en bandas canónicas) y las medidas de conectividad se derivan utilizando parámetros estandarizados entre las visitas.

Parcelación ("atlas" cerebral) y generación de redes

Para la rs-fMRI, el cerebro se parceliza en regiones de interés (ROI) utilizando un atlas predefinido (por ejemplo, una parcelación multirred definida funcionalmente como un atlas basado en Schaefer, finalizado antes del bloqueo de la base de datos). Se extraen series temporales regionales por ROI y se construyen matrices de conectividad por pares utilizando métricas basadas en correlación (con transformación z de Fisher cuando sea apropiado). Para el EEG, la conectividad se calcula utilizando medidas basadas en fase que reducen el sesgo de conducción de volumen (por ejemplo, métricas de tipo índice de desfase de fase), con un enfoque en bandas de frecuencia preespecificadas relevantes para la fisiología de las redes en estado de reposo. Las representaciones de red pueden incluir matrices de conectividad de todo el cerebro y resúmenes derivados dentro de la red/entre redes alineados con sistemas funcionales canónicos (por ejemplo, red de modo predeterminado, red de prominencia, redes de control ejecutivo), finalizados a priori.

Consideraciones estadísticas y enfoque de análisis (alto nivel) Marco analítico primario

Los análisis primarios son comparaciones intraindividuales entre la línea basal previa al cierre y los puntos temporales de seguimiento para los criterios de valoración multimodales de función cerebral y cognición. El modelado longitudinal se implementará utilizando enfoques apropiados para medidas repetidas, como modelos de efectos mixtos lineales con efectos aleatorios específicos del participante, permitiendo la inclusión de todos los puntos temporales disponibles y acomodando el seguimiento incompleto bajo una suposición de datos faltantes al azar. El tiempo se modela como categórico (basado en la visita) o continuo (tiempo desde el cierre) dependiendo de la especificación finalizada.

Múltiples criterios de valoración primarios y control de multiplicidad

Debido a que el estudio incluye dos dominios primarios (función cerebral derivada de neuroimagen/EEG y cognición MCCB), se aplica un control de multiplicidad para preservar la tasa global de error tipo I. Se utiliza un umbral de significancia ajustado por Bonferroni para pruebas confirmatorias en los dos criterios de valoración primarios (es decir, α dividido entre las dos pruebas primarias). Los análisis secundarios y exploratorios se interpretan con la precaución apropiada y son principalmente generadores de hipótesis.

Inferencia a nivel de red y selección de características (componentes exploratorios)

Para análisis rs-fMRI de conectoma completo, se pueden utilizar métodos de inferencia basados en red (por ejemplo, estadísticas basadas en red con pruebas de permutación) para identificar subredes que muestran cambios coherentes a través de las conexiones mientras se controla el error familiar a nivel de componente. Para la conectividad de EEG, se pueden utilizar enfoques de permutación basados en clúster o en red análogos dependiendo del conjunto de características finalizado.

Para relacionar las características de red multimodales con el rendimiento cognitivo y las medidas clínicas, se pueden aplicar estrategias de modelado multivariable. Si el espacio de características es de alta dimensionalidad en relación con el tamaño de la muestra (por ejemplo, características de conectoma por conexión), se pueden utilizar métodos de regularización y selección de características (por ejemplo, LASSO o red elástica) en un marco exploratorio con validación cruzada para reducir el sobreajuste. Las características seleccionadas pueden luego resumirse (por ejemplo, índices de fuerza de red) y examinarse para asociación longitudinal con el cambio en la MCCB o las trayectorias de síntomas. Estos modelos son explícitamente exploratorios a menos que estén preespecificados y tengan poder adecuado para predicción.

Covariables y control de confusión

Los modelos considerarán covariables clave que pueden influir en las medidas de las redes cerebrales y la cognición (por ejemplo, edad, sexo, educación, métricas de movimiento de la cabeza para fMRI, cambios de medicación y otros factores clínicamente relevantes). Los análisis de sensibilidad pueden evaluar el impacto de los umbrales de movimiento, las elecciones de preprocesamiento y las resoluciones alternativas del atlas.

Datos faltantes y calidad de datos

La falta de datos puede surgir por pérdida en el seguimiento o datos de imagen/EEG inutilizables. El plan de análisis prioriza (1) prevenir la falta de datos a través de la integración en la programación y bucles de retroalimentación de control de calidad, y (2) el manejo transparente de los datos faltantes. Los modelos de efectos mixtos permiten la inclusión de participantes con seguimiento parcial, mientras que las exclusiones específicas de control de calidad de imagen/EEG se documentan con razones. Cuando sea aplicable, los análisis de sensibilidad compararán enfoques de casos completos y de todos los datos disponibles.

Supervisión de seguridad y documentación de eventos adversos

Aunque el estudio no es intervencional con respecto a la asignación del tratamiento, captura prospectivamente eventos adversos temporalmente asociados con el cierre del FOP y el manejo post-procedimiento de rutina. Los eventos adversos y los eventos adversos graves se registran durante todo el seguimiento utilizando definiciones estandarizadas, gradación, atribución (por ejemplo, relacionados con el procedimiento, con el dispositivo, con la medicación o no relacionados) y vías de notificación consistentes con los requisitos institucionales. Esta documentación de seguridad es observacional y no altera el manejo clínico.

Gestión de datos, confidencialidad y reproducibilidad

Los datos del estudio se registran en una base de datos estructurada con definiciones de variables preespecificadas y trazas de auditoría. Los datos de imagen y EEG se almacenan en formatos desidentificados con acceso controlado. El enlace de datos entre registros clínicos e identificadores de investigación se mantiene en una ubicación segura accesible solo para personal autorizado. Los protocolos de preprocesamiento, configuraciones de parámetros y scripts de análisis tienen control de versiones para respaldar la reproducibilidad y la presentación transparente de informes.

Difusión

Los resultados se difundirán a través de publicaciones revisadas por pares y presentaciones académicas. La presentación de informes seguirá las pautas relevantes de estudios observacionales y distinguirá los análisis confirmatorios preespecificados del modelado exploratorio.