Monimuotoinen aivotoiminta migreenipotilailla, joilla on patentti foramen ovale (NEURO-PFO)

Tämä on tutkijan aloittama, yksikeskuksinen, prospektiivinen, pitkittäinen, itseään kontrolloiva kohorttitutkimus, joka arvioi monimuotoisia aivotoiminnan muutoksia aikuisilla, joilla on migreeni auran kanssa ja ekkokardiografisesti vahvistettu patentti foramen ovale (PFO), ja jotka käyvät läpi kliinisesti indikoidun perkutaanisen PFO-sulkemisen osana rutiinihoidon. Tutkimus on suunniteltu kuvaamaan henkilön sisäisiä kehityskulkuja lepotilan neurofysiologiassa, aivoverkkojen organisaatiossa ja neurokognitiivisessa suorituksessa sulkemisen edeltävästä perustasosta sulkemisen jälkeiseen seurantaan käyttäen standardoituja keräys- ja analyysiputkia korkeatiheyksiselle elektroenkefalografialle (hdEEG), lepotilan toiminnalliselle magneettikuvaukselle (rs-fMRI) ja kognitiivisille testeille.

Kokonaisrakenne ja kliinisen työnkulun integraatio

Osallistujat tunnistetaan rutiinikliinisten polkujen kautta (kardiologia/rakenteelliset sydäntaudit ja päänsärky/neurologiapalvelut). Tutkimusmenettelyt on upotettu standardiin toimenpidettä edeltävään arviointiin ja toimenpiteen jälkeiseen seuranta-aikatauluun aina kun mahdollista vähentääkseen osallistujien kuormitusta ja parantaakseen tietojen täydellisyyttä. PFO-sulkemistoimenpide itse, laitevalinta, perioperatiivinen hoito ja toimenpiteen jälkeinen antitromboottinen hoito noudattavat paikallisia kliinisiä käytäntöjä, eikä tutkimus määritä niitä.

Osallistujat suorittavat sulkemista edeltävän perustason arvioinnin ja sitten toistuvat arvioinnit seurannan aikana. Tutkimuskäynnit on ajoitettu kliinisesti merkityksellisiin toipumisvaiheisiin PFO-sulkemisen jälkeen, ja niiden tarkoituksena on siepata varhaiset neurofysiologiset muutokset, välitason sopeutuminen ja aivoverkkomittauksien pitkäaikainen stabiloituminen.

Monimuotoiset arvioinnit ja keräysmenettelyt Lepotilan fMRI-keräys ja laadunvalvonta

Lepotilan fMRI kerätään 3,0 T kliinisellä MRI-järjestelmällä käyttäen standardoituja sekvenssejä, jotka sopivat verkostotasoisiin analyyseihin. Osallistujia ohjeistetaan pysymään liikkumattomina, valveilla ja noudattamaan yhtenäistä lepotilaa (esim. silmät kiinni tai silmät auki kiinnikkeellä) kaikilla käynneillä maksimoidakseen pitkittäisen vertailukelpoisuuden. Kuvantamisen laadunvalvonta korostaa päänliikkeiden ja fysiologisten artefaktien minimointia. Tietoja seulotaan täydellisyyden, skanneriprotokollan poikkeamien ja liikkeen poikkeamien suhteen; kuvaukset, jotka eivät täytä ennalta määriteltyjä laadunvalvontakynnysarvoja (esim. liiallinen liike), merkitään poissuljettavaksi verkostoanalyysistä, samalla kun säilytetään muut käyttökelpoiset tulokset sopivin osin.

hdEEG-keräys ja laadunvalvonta

Korkeatiheyksinen EEG tallennetaan standardoiduissa lepotilaolosuhteissa. Keräysprotokolla on harmonisoitu kaikkien käyntien välillä, mukaan lukien osallistujan valmistelu, impedanssitarkistukset, tallennuskesto ja ympäristön hallinta (esim. vähämeluinen huone, standardoidut ohjeet). Tallennuksen laadunvalvonta sisältää liiallisen lihastoiminnan, silmänliikkeiden aiheuttaman kontaminaation, kanava-artefaktien ja uneliaisuuden seurannan. Raakadata arkistoidaan mahdollistaakseen toistettavan esikäsittelyn ja tarvittaessa uudelleenanalyysin.

Neurokognitiiviset ja oireisiin liittyvät arvioinnit

Neurokognitiivista suoritusta arvioidaan käyttäen MATRICS Consensus Cognitive Battery -testistöä (MCCB), jonka koulutetut henkilökunnan jäsenet toteuttavat standardoitujen menettelyjen ja pisteytyssääntöjen mukaisesti. Tutkimuksen osana kerätyt lisäkliiniset arvioinnit tukevat monimuotoisten aivomittauksien tulkintaa ajan myötä (esim. päänsärkypäiväkirjasta johdetut mittarit ja validoitut potilasarvioidut mittarit). Nämä mittaukset kerätään mahdollisimman yhtenäisessä ajassa kuvantamiseen/EEG:hen nähden vähentääkseen mittausvaihtelua.

Neurokuvantamisen ja EEG:n esikäsittely ja verkoston rakentaminen rs-fMRI-esikäsittely

Lepotilan fMRI:n esikäsittely noudattaa vakiintuneita putkia konnektomipohjaisia analyysejä varten, mukaan lukien: alkuperäisten volyymien poisto (jos sovellettavissa), viipaleaikakorjaus (jos käytetty), liikkeen korjaus, koregistrointi yksilölliseen anatomia-avaruuteen (kun saatavilla), normalisointi standardiavaruuteen, häiriöregressio (esim. liikeparametrit; valinnaisesti fysiologiset tai valkea aine/likvorisignaalit riippuen lopullisesta putkesta), ajallinen suodatus ja spatiaalinen tasoitus, joka on yhdenmukainen valitun atlasin ja konnektiivisuuslähestymistavan kanssa. Liikettä kvantifioidaan käyttäen standardimittareita (esim. kehyskohtainen siirtymä). Puhdistus-/sensurointistrategioita ja herkkyysanalyysiä (esim. globaalin signaalin regressiolla/ilman) voidaan soveltaa arvioimaan robustisuutta.

hdEEG-esikäsittely

EEG:n esikäsittely sisältää kaistanpäästösuodatuksen, viallisten kanavien havaitsemisen/interpoloinnin, artefaktien vähentämisen (esim. riippumattoman komponenttianalyysin tai vastaavien menetelmien käyttö silmä- ja lihaskomponenttien käsittelyyn), uudelleenreferointistrategian, joka on yhdenmukainen korkeatiheyksisten tallenteiden kanssa, ja segmentoinnin lepojaksoiksi. Taajuusalueominaisuudet (esim. tehospektritiheys kanonisissa kaistoissa) ja konnektiivisuusmittarit johdetaan käyttäen standardoituja parametreja kaikilla käynneillä.

Parcelointi (aivojen "atlas") ja verkoston generointi

Rs-fMRI:lle aivot jaetaan kiinnostuksen alueisiin (ROI) käyttäen ennalta määriteltyä atlasia (esim. toiminnallisesti määritelty moniverkkoparcelointi, kuten Schaefer-pohjainen atlas, joka on lopullistettu ennen tietokannan lukitusta). Alueelliset aikasarjat erotellaan per ROI ja parittaiset konnektiivisuusmatriisit rakennetaan käyttäen korrelaatiopohjaisia mittareita (Fisherin z-muunnoksella sopivin osin). EEG:lle konnektiivisuus lasketaan käyttäen vaiheeseen perustuvia mittareita, jotka vähentävät tilavuusjohtamisharhaa (esim. vaiheviiveindeksityyppiset mittarit), keskittyen ennalta määriteltyihin taajuuskaistoihin, jotka liittyvät lepotilan verkoston fysiologiaan. Verkkoesitykset voivat sisältää koko-aivojen konnektiivisuusmatriiseja ja johdettuja verkoston sisäisiä/verkkojen välistiä yhteenvetoja, jotka on linjattu kanonisiin toiminnallisiin järjestelmiin (esim. oletustila, merkityksellisyys, suoritusvalvonnan verkostot), jotka on lopullistettu a priori.

Tilastolliset näkökohdat ja analyysilähestymistapa (korkea taso) Ensisijainen analyyttinen viitekehys

Ensisijaiset analyysit ovat henkilön sisäisiä vertailuja sulkemista edeltävän perustason ja seuranta-aikapisteiden välillä monimuotoisille aivotoiminnan ja kognition loppupisteille. Pitkittäismallinnus toteutetaan käyttäen toistomittauksiin sopivia lähestymistapoja, kuten lineaarista sekavaikutusmallia osallistujakohtaisilla satunnaisvaikutuksilla, mahdollistaen kaikkien saatavilla olevien aikapisteiden sisällyttämisen ja sopeutuen epätäydelliseen seurantaan puuttumattoman satunnaisuuden oletuksen alla. Aika mallinnetaan kategorisena (käyntipohjaisena) tai jatkuvana (aika sulkemisesta) riippuen lopullisesta spesifikaatiosta.

Useat ensisijaiset loppupisteet ja moninaisuuden hallinta

Koska tutkimus sisältää kaksi ensisijaista aluetta (neurokuvantamisen/EEG:stä johdettu aivotoiminta ja MCCB-kognitio), moninaisuuden hallintaa sovelletaan säilyttääkseen kokonaistyypin I virheasteen. Bonferroni-säädeltyä merkitsevyyskynnysarvoa käytetään vahvistavassa testauksessa kahden ensisijaisen loppupisteen yli (eli α jaettu kahden ensisijaisen testin kesken). Toissijaisia ja tutkivia analyysejä tulkitaan asianmukaisella varovaisuudella, ja ne ovat ensisijaisesti hypoteesia luovia.

Verkostotason päätelmät ja ominaisuusvalinta (tutkivat komponentit)

Konnektomilaajuisille rs-fMRI-analyyseille verkostopohjaisia päätelmämenetelmiä (esim. verkostopohjainen tilastotiede permutaatiotestauksella) voidaan käyttää tunnistamaan aliverkostot, jotka osoittavat koherentteja muutoksia reunojen yli kontrolloiden perhekohtaista virhettä komponenttitason. EEG-konnektiivisuudelle vastaavia klusteripohjaisia tai verkostopohjaisia permutaatiolähestymistapoja voidaan käyttää riippuen lopullisesta ominaisuusjoukosta.

Monimuotoisten verkko-ominaisuuksien liittämiseksi kognitiiviseen suoritukseen ja kliinisiin mittareihin voidaan soveltaa monimuuttujamallinnusstrategioita. Jos ominaisuusavaruus on suuriulotteinen otoskokoon nähden (esim. reunakohtaiset konnektomiominaisuudet), regularisointi- ja ominaisuusvalintamenetelmiä (esim. LASSO tai elastinen verkko) voidaan käyttää tutkivassa viitekehyksessä ristivalidoinnilla vähentääkseen ylisovitusta. Valitut ominaisuudet voidaan sitten tiivistää (esim. verkkovahvuusindeksit) ja tarkastella pitkittäisiä assosiaatioita MCCB-muutokseen tai oireiden kehityskulkuihin. Nämä mallit ovat eksplisiittisesti tutkivia, ellei niitä ole ennalta määritelty ja riittävästi voimakkaita ennustamiseen.

Kovariaatit ja sekoittavien tekijöiden hallinta

Mallit ottavat huomioon keskeiset kovariaatit, jotka voivat vaikuttaa aivoverkkomittauksiin ja kognitioon (esim. ikä, sukupuoli, koulutus, päänliikemittarit fMRI:lle, lääkemuutokset ja muut kliinisesti merkitykselliset tekijät). Herkkyysanalyysit voivat arvioida liikkeen kynnysarvojen, esikäsittelyvalintojen ja vaihtoehtoisten atlasiresoluutioiden vaikutusta.

Puuttuvat tiedot ja tietojen laatu

Puuttuvuus voi johtua seurannasta poistumisesta tai käyttökelvottomista kuvantamis-/EEG-tiedoista. Analyysisuunnitelma priorisoi (1) puuttuvien tietojen ehkäisemistä aikataulutusintegraatiolla ja laadunvalvontapalautesilmukoilla, ja (2) puuttuvuuden läpinäkyvää käsittelyä. Sekavaikutusmallit mahdollistavat osallistujien sisällyttämisen osittaisella seurannalla, kun taas kuvantamis-/EEG-spesifiset laadunvalvontapoissulkemiset dokumentoidaan syineen. Soveltuvin osin herkkyysanalyysit vertailevat täydellisen tapauksen ja kaikki saatavilla olevat tiedot -lähestymistapoja.

Turvallisuuden valvonta ja haittatapahtumien dokumentointi

Vaikka tutkimus on ei-interventionaalinen hoidon osoituksen suhteen, se prospektiivisesti tallentaa haittatapahtumia, jotka ovat ajallisesti yhteydessä PFO-sulkemiseen ja rutiiniin toimenpiteen jälkeiseen hoitoon. Haittatapahtumat ja vakavat haittatapahtumat tallennetaan koko seurannan ajan käyttäen standardoituja määritelmiä, luokituksia, attribuutioita (esim. toimenpiteeseen liittyvä, laitteeseen liittyvä, lääkitykseen liittyvä tai liittymätön) ja raportointipolkuja, jotka ovat yhdenmukaisia laitovaatimusten kanssa. Tämä turvallisuusdokumentointi on havainnointipohjaista eikä muuta kliinistä hoitoa.

Tietojen hallinta, luottamuksellisuus ja toistettavuus

Tutkimustiedot tallennetaan rakenteelliseen tietokantaan ennalta määriteltyjen muuttujamääritelmien ja auditointijälkien kanssa. Kuvantamis- ja EEG-tiedot tallennetaan anonymisoituina muodoissa kontrolloidulla pääsyllä. Tietojen linkitys kliinisten tietueiden ja tutkimustunnistimien välillä säilytetään suojatussa paikassa, johon vain valtuutetut henkilöt pääsevät. Esikäsittelyputket, parametriasetukset ja analyysiskriptit ovat versiohallinnassa tukemaan toistettavuutta ja läpinäkyvää raportointia.

Leviäminen

Tuloksia levitetään vertaisarvioitujen julkaisujen ja akateemisten esitysten kautta. Raportointi noudattaa asiaankuuluvia havainnointitutkimusohjeita ja erottelee ennalta määritellyt vahvistavat analyysit tutkivasta mallinnuksesta.