Multimodale Hersenfunctie bij Migrainepatiënten met Patent Foramen Ovale (NEURO-PFO)
Een prospectieve studie naar de effecten van percutane sluiting van het foramen ovale patent op multimodale hersenfunctie, cognitie en emotie bij patiënten met migraine en foramen ovale patent
Deze door de onderzoeker geïnitieerde, prospectieve studie met één centrum is ontworpen om te verduidelijken hoe een open foramen ovale (PFO) verband houdt met afwijkingen in de hersenfunctie bij patiënten met medicatieresistente migraine met aura (MA), en of percutane PFO-sluiting geassocieerd is met meetbare, longitudinale verbeteringen in neurofysiologische en neuroimaging-markers evenals klinische symptomen.
De studie behandelt twee kernvragen: (1) Vertonen MA-patiënten met een klinisch significante rechts-links shunt door PFO duidelijke patronen van hersenfunctie in rust – vastgelegd door hoogdichtheid EEG (hdEEG), functionele MRI in rust (rs-fMRI) en gestandaardiseerde cognitieve testen – vergeleken met MA-patiënten zonder PFO? (2) Veranderen deze multimodale hersenfunctiemetingen in de tijd na sluiting (pre-procedure versus 1, 6 en 12 maanden) bij MA-patiënten met PFO die een klinisch geïndiceerde percutane PFO-sluiting ondergaan, en gaan dergelijke veranderingen gepaard met verbetering in de migrainebelasting, kwaliteit van leven en stemmings-/angstsymptomen? Het protocol omvat twee fasen. In Fase 1 (cross-sectionele vergelijking) worden twee groepen geëvalueerd op baseline: MA met PFO (PFO+/MA+) en MA zonder PFO (PFO-/MA+). Deelnemers voltooien hdEEG en rs-fMRI om de power spectral density en connectiviteit van het hele brein te karakteriseren, en ondergaan MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB)-testen en gevalideerde symptoom-/psychologische beoordelingen (bijv. MIDAS, MSQ v2.1, PHQ-9, GAD-7, RoPE). In Fase 2 (prospectieve zelf-gecontroleerde cohort) worden in aanmerking komende PFO+/MA+ deelnemers die doorgaan met percutane PFO-sluiting als onderdeel van de routinematige klinische zorg longitudinaal gevolgd met herhaalde multimodale beoordelingen op baseline vóór sluiting en 1, 6 en 12 maanden na sluiting. Deze fase evalueert binnen-persoon trajecten van hersenfunctie in rust (hdEEG, rs-fMRI) en cognitie-/emotiemetingen, samen met migraine dagboek-gebaseerde uitkomsten en door de patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven/beperking en stemming-/angstschalen. De belangrijkste inclusiecriteria richten zich op volwassenen van 18-65 jaar met ICHD-3-gedefinieerde migraine met aura en een voorgeschiedenis van frequente migraine (≥4 migrainedagen/maand tijdens screening) ondanks eerdere preventieve therapiepogingen; de PFO-groep vereist echocardiografische bevestiging van PFO met ten minste matige rechts-links shunt (bijv. tijdens Valsalva op contrast TEE), in overeenstemming met de focus van de studie op klinisch betekenisvolle shuntfysiologie.
De primaire eindpunten zijn multimodale hersenfunctie- en cognitiemetingen. In Fase 1 omvatten de belangrijkste uitkomsten verschillen tussen groepen in MCCB-compositescore, rs-fMRI hele-brein functionele connectiviteitsterkte, en hdEEG spectraal vermogen over frequentiebanden (delta/theta/alpha/beta/gamma) en theta-band connectiviteit gekwantificeerd door hele-brein phase-lag index (PLI). In Fase 2 is het primaire eindpunt de verandering 12 maanden na sluiting in deze multimodale hersenfunctiemetingen in rust, wat dynamisch neurologisch herstel of reorganisatie na PFO-sluiting weerspiegelt.
Secundaire uitkomsten omvatten veranderingen in klinische migrainemetrics (maandelijkse migrainedagen, aanvalsfrequentie en -duur, en volledige remissiepercentage), migraine-specifieke kwaliteit van leven (MSQ v2.1), beperking (MIDAS), en depressie-/angstsymptoomscores (PHQ-9 en GAD-7) tijdens follow-up. Veiligheidsuitkomsten omvatten bijwerkingen mogelijk gerelateerd aan de sluitingsprocedure en routinematige post-procedurele antitrombotische therapie, vastgelegd gedurende de follow-up.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een door de onderzoeker geïnitieerde, single-center, prospectieve, longitudinale, zelf-gecontroleerde cohortstudie die multimodale hersenfunctieveranderingen evalueert bij volwassenen met migraine met aura en echocardiografisch bevestigd patent foramen ovale (PFO) die klinisch geïndiceerde percutane PFO-sluiting ondergaan als onderdeel van routinezorg. De studie is ontworpen om binnen-persoon trajecten te karakteriseren van rusttoestand neurofysiologie, hersen netwerkorganisatie en neurocognitieve prestaties van pre-sluiting baseline tot post-sluiting follow-up, gebruikmakend van gestandaardiseerde acquisitie en analytische pijplijnen voor hoge-dichtheid elektro-encefalografie (hdEEG), rusttoestand functionele MRI (rs-fMRI) en cognitieve testen.
Algemeen ontwerp en klinische workflowintegratie
Deelnemers worden geïdentificeerd via routine klinische paden (cardiologie/structurele hartziekte en hoofdpijn/neurologie diensten). Studieprocedures zijn ingebed binnen het standaard pre-procedurele assessment en post-procedurele follow-up schema waar mogelijk om deelnemersbelasting te verminderen en data compleetheid te verbeteren. De PFO-sluiting procedure zelf, apparaatselectie, peri-procedureel management en post-procedurele antitrombotische therapie volgen lokale klinische praktijk en worden niet toegewezen door de studie.
Deelnemers voltooien een pre-sluiting baseline assessment en ondergaan vervolgens herhaalde assessments tijdens follow-up. Studiebezoeken zijn tijd-gelockt aan klinisch betekenisvolle herstelfasen na PFO-sluiting en zijn bedoeld om vroege neurofysiologische veranderingen, intermediaire adaptatie en langere-termijn stabilisatie van hersen netwerkmaten vast te leggen.
Multimodale assessments en acquisitieprocedures Rusttoestand fMRI acquisitie en kwaliteitscontrole
Rusttoestand fMRI wordt verkregen op een 3.0T klinisch MRI-systeem gebruikmakend van gestandaardiseerde sequenties geschikt voor netwerkniveau analyses. Deelnemers krijgen instructies om stil te blijven, wakker te blijven en een uniforme rustconditie te volgen (bijv. ogen dicht of ogen open met fixatie) tijdens alle bezoeken om longitudinale vergelijkbaarheid te maximaliseren. Beeldvormingskwaliteitscontrole benadrukt minimalisatie van hoofd beweging en fysiologische artefacten. Data worden gescreend op compleetheid, scannerprotocol afwijkingen en beweging uitbijters; scans die vooraf gespecificeerde QC drempels overschrijden (bijv. excessieve beweging) worden gemarkeerd voor uitsluiting van netwerkanalyses, terwijl andere bruikbare uitkomsten behouden blijven waar gepast.
hdEEG acquisitie en kwaliteitscontrole
Hoge-dichtheid EEG wordt opgenomen onder gestandaardiseerde rusttoestand condities. Het acquisitieprotocol is geharmoniseerd over bezoeken, inclusief deelnemervoorbereiding, impedantiecontroles, opnameduur en omgevingscontrole (bijv. lage-ruimte kamer, gestandaardiseerde instructies). Opnamekwaliteitscontrole omvat monitoring voor excessieve spieractiviteit, oogbeweging contaminatie, kanaal artefacten en slaperigheid. Ruwe data worden gearchiveerd om reproduceerbare preprocessing en her-analyse mogelijk te maken indien nodig.
Neurocognitieve en symptoom-gerelateerde assessments
Neurocognitieve prestaties worden beoordeeld gebruikmakend van de MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) toegediend door getraind personeel volgens gestandaardiseerde procedures en scoringsregels. Aanvullende klinische assessments verzameld als onderdeel van de studie ondersteunen interpretatie van multimodale hersenmaten over tijd (bijv. hoofdpijndagboek-afgeleide maten en gevalideerde patiënt-gerapporteerde maten). Deze maten worden verzameld met consistente timing relatief aan beeldvorming/EEG waar mogelijk om meetvariabiliteit te verminderen.
Neuroimaging en EEG preprocessing en netwerkconstructie rs-fMRI preprocessing
Rusttoestand fMRI preprocessing volgt gevestigde pijplijnen voor connectoom-gebaseerde analyses, inclusief: verwijdering van initiële volumes (indien van toepassing), slice timing correctie (indien gebruikt), beweging correctie, coregistratie naar individuele anatomische ruimte (indien beschikbaar), normalisatie naar standaard ruimte, nuisance regressie (bijv. beweging parameters; optioneel fysiologische of WM/CSF signalen afhankelijk van de gefinaliseerde pijplijn), temporele filtering en ruimtelijke smoothing consistent met het geselecteerde atlas en connectiviteit aanpak. Beweging wordt gekwantificeerd gebruikmakend van standaard metrieken (bijv. framewise displacement). Scrubbing/censoring strategieën en sensitiviteitsanalyses (bijv. met/zonder globale signaal regressie) kunnen worden toegepast om robuustheid te evalueren.
hdEEG preprocessing
EEG preprocessing omvat band-doorlaat filtering, slecht kanaal detectie/interpolatie, artefact attenuatie (bijv. onafhankelijke componentenanalyse of equivalente methoden om oculaire en spiercomponenten aan te pakken), her-referentiestrategie consistent met hoge-dichtheid opnames en segmentatie in rust epochs. Frequentiedomein kenmerken (bijv. vermogen spectrale dichtheid in canonieke banden) en connectiviteitsmaten worden afgeleid gebruikmakend van gestandaardiseerde parameters over bezoeken.
Parcellatie (hersen "atlas") en netwerk generatie
Voor rs-fMRI wordt het brein geparcelleerd in regio's van interesse (ROIs) gebruikmakend van een vooraf gedefinieerde atlas (bijv. een functioneel gedefinieerde multi-netwerk parcellatie zoals een Schaefer-gebaseerde atlas, gefinaliseerd voor database lock). Regionale tijdreeksen worden geëxtraheerd per ROI en paarswijze connectiviteitsmatrices worden geconstrueerd gebruikmakend van correlatie-gebaseerde metrieken (met Fisher z-transformatie waar gepast). Voor EEG wordt connectiviteit berekend gebruikmakend van fase-gebaseerde maten die volume-geleiding bias verminderen (bijv. phase-lag index-type metrieken), met focus op vooraf gespecificeerde frequentiebanden relevant voor rusttoestand netwerk fysiologie. Netwerk representaties kunnen gehele-brein connectiviteitsmatrices en afgeleide binnen-netwerk/tussen-netwerk samenvattingen omvatten uitgelijnd aan canonieke functionele systemen (bijv. default mode, salience, executive control netwerken), vooraf gefinaliseerd.
Statistische overwegingen en analyse aanpak (hoog niveau) Primaire analytische framework
De primaire analyses zijn binnen-persoon vergelijkingen tussen pre-sluiting baseline en follow-up tijdpunten voor multimodale hersenfunctie en cognitie eindpunten. Longitudinale modellering zal worden geïmplementeerd gebruikmakend van aanpakken geschikt voor herhaalde metingen, zoals lineaire mixed-effects modellen met deelnemer-specifieke random effects, toelating van alle beschikbare tijdpunten en accommoderend incomplete follow-up onder een missing-at-random aanname. Tijd wordt gemodelleerd als categorisch (bezoek-gebaseerd) of continu (tijd sinds sluiting) afhankelijk van de gefinaliseerde specificatie.
Meerdere primaire eindpunten en multipliciteit controle
Omdat de studie twee primaire domeinen omvat (neuroimaging/EEG-afgeleide hersenfunctie en MCCB cognitie), wordt multipliciteit controle toegepast om het overall type I foutpercentage te behouden. Een Bonferroni-gecorrigeerde significantie drempel wordt gebruikt voor confirmatoire testen over de twee primaire eindpunten (d.w.z., α gesplitst over twee primaire testen). Secundaire en exploratoire analyses worden geïnterpreteerd met gepaste voorzichtigheid en zijn primair hypothese-genererend.
Netwerkniveau inferentie en feature selectie (exploratoire componenten)
Voor connectoom-brede rs-fMRI analyses, netwerk-gebaseerde inferentie methoden (bijv. network-based statistics met permutatie testen) kunnen worden gebruikt om subnetwerken te identificeren die coherente veranderingen over edges tonen terwijl familiegewijze fout op componentniveau wordt gecontroleerd. Voor EEG connectiviteit, analoge cluster-gebaseerde of netwerk-gebaseerde permutatie aanpakken kunnen worden gebruikt afhankelijk van de gefinaliseerde feature set.
Om multimodale netwerkfeatures te relateren aan cognitieve prestatie en klinische maten, multivariabele modelleringsstrategieën kunnen worden toegepast. Als de feature ruimte hoog-dimensioneel is relatief aan steekproefgrootte (bijv. edge-wise connectoom features), regularisatie en feature-selectie methoden (bijv. LASSO of elastic net) kunnen worden gebruikt in een exploratief framework met cross-validatie om overfitting te verminderen. Geselecteerde features kunnen dan worden samengevat (bijv. netwerksterkte indices) en onderzocht op longitudinale associatie met MCCB verandering of symptoom trajecten. Deze modellen zijn expliciet exploratief tenzij vooraf gespecificeerd en adequaat gepowerd voor voorspelling.
Covariaten en confounding controle
Modellen zullen belangrijke covariaten overwegen die hersen netwerkmaten en cognitie kunnen beïnvloeden (bijv. leeftijd, geslacht, opleiding, hoofd beweging metrieken voor fMRI, medicatie veranderingen en andere klinisch relevante factoren). Sensitiviteitsanalyses kunnen de impact evalueren van beweging drempels, preprocessing keuzes en alternatieve atlas resoluties.
Ontbrekende data en data kwaliteit
Missingness kan ontstaan door uitval tijdens follow-up of onbruikbare beeldvorming/EEG data. Het analyseplan prioriteert (1) voorkomen van ontbrekende data door planning integratie en QC feedback loops, en (2) transparante omgang met missingness. Mixed-effects modellen maken opname mogelijk van deelnemers met gedeeltelijke follow-up, terwijl beeldvorming/EEG-specifieke QC uitsluitingen worden gedocumenteerd met redenen. Waar van toepassing zullen sensitiviteitsanalyses complete-case en all-available-data aanpakken vergelijken.
Veiligheidstoezicht en adverse event documentatie
Hoewel de studie niet-interventioneel is met betrekking tot behandelingstoewijzing, prospectief vastgelegd adverse events tijdelijk geassocieerd met PFO-sluiting en routine post-procedure management. Adverse events en serious adverse events worden gedocumenteerd gedurende follow-up gebruikmakend van gestandaardiseerde definities, gradatie, attributie (bijv. procedure-gerelateerd, apparaat-gerelateerd, medicatie-gerelateerd of ongerelateerd) en rapportagepaden consistent met institutionele vereisten. Deze veiligheidsdocumentatie is observationeel en verandert klinisch management niet.
Data management, vertrouwelijkheid en reproduceerbaarheid
Studiedata worden opgenomen in een gestructureerde database met vooraf gespecificeerde variabele definities en audit trails. Beeldvorming en EEG data worden opgeslagen in geanonimiseerde formaten met gecontroleerde toegang. Data koppeling tussen klinische records en onderzoek identificatoren wordt onderhouden in een beveiligde locatie toegankelijk alleen voor geautoriseerd personeel. Preprocessing pijplijnen, parameterinstellingen en analysescripts zijn versie-gecontroleerd om reproduceerbaarheid en transparante rapportage te ondersteunen.
Verspreiding
Resultaten zullen worden verspreid via peer-reviewed publicaties en academische presentaties. Rapportage zal relevante observationele studie richtlijnen volgen en zal vooraf gespecificeerde confirmatoire analyses onderscheiden van exploratoire modellering.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
Accepteert gezonde vrijwilligers
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd ≥18 jaar en <60 jaar bij Screening/Baseline.
- Diagnose migraine met aura vastgesteld door een neuroloog volgens de criteria van de International Classification of Headache Disorders, 3e editie (ICHD-3).
- Migrainegeschiedenis ≥1 jaar EN, tijdens de 3-maanden screening/run-in periode, een gemiddelde van ≥4 migrainedagen per maand; deelnemer is bereid en in staat een hoofdpijndagboek bij te houden, dat door de onderzoeker wordt beoordeeld voor insluiting.
- Patent foramen ovale (PFO) geïdentificeerd door transthoracale echocardiografie (TTE) en bevestigd door contrasttransesofageale echocardiografie (cTEE), met ten minste een matige atrium-niveau rechts-naar-links shunt (RLS) tijdens de Valsalva-manoeuvre.
- RLS-gradering door microbellen in de linkerhartkamers per frame op enkelbeeldbeelden:
- Geen RLS: 0 microbellen
- Graad I (klein): 1-10 microbellen/frame
- Graad II (matig): 11-30 microbellen/frame
- Graad III (groot): >30 microbellen/frame of bijna volledige opacificatie van de linker kamers ("wazig" uiterlijk)
- Eerder gebruik van ten minste drie verschillende klassen migrainepreventieve therapieën met ofwel <50% verbetering in migrainefrequentie tijdens behandeling OF onaanvaardbare bijwerkingen.
Ten minste twee therapieën moeten uit verschillende categorieën komen onder (a-f); de derde kan een van (g-j) zijn:
- Bètablokkers
- Tricyclische antidepressiva
- Verapamil of flunarizine
- Natriumvalproaat (of divalproexnatrium)
- Topiramaat
- Andere anticonvulsiva
- Elke therapie die als effectief wordt ondersteund door ten minste één positieve gerandomiseerde gecontroleerde studie
- Niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID's)
- Metabole middelen (bijv. vitamine B2 of co-enzym Q10)
- Traditionele Chinese geneeskunde
- Deelnemer heeft ≥3 opeenvolgende maanden voor insluiting een stabiel dagelijks doseringsregime van preventieve hoofdpijnmedicatie gevolgd (te verifiëren tijdens screening).
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt en bereidheid om zich te houden aan studieprocedures en follow-upschema.
Exclusiecriteria:
- Verwachte levensverwachting ≤1 jaar bij Screening/Baseline.
- Secundaire migraine toe te schrijven aan andere oorzaken.
- Voorgeschiedenis van voorbijgaande ischemische aanval (TIA), beroerte of intracraniële bloeding.
- Door onderzoeker bepaalde anatomische bevindingen op TEE die ongunstig zijn voor succesvolle PFO-occluderplaatsing of enige contra-indicatie voor apparaatimplantatie, inclusief (maar niet beperkt tot):
- Onvermogen om TEE te ondergaan/voltooien
- Vasculaire toegang kan het deliverysysteem niet accommoderen
- Vereiste voor transseptale punctie
- Vereiste voor implantatie van meer dan één occluder
- Defectgrootte geschat te groot voor succesvolle sluiting
- Mogelijke interferentie tussen de occluder en andere intracardiale structuren
- Anatomie die adequate appositie van de occluderschijven aan het atriale septum verhindert
- Allergie voor enig onderdeel/materiaal van de AMPLATZER™ PFO Occluder (bijv. nikkelallergie).
- Huidige of eerdere diagnose van ernstige psychiatrische stoornis (bijv. schizofrenie, bipolaire stoornis, ernstige depressieve stoornis), of instabiele psychiatrische ziekte gedefinieerd als psychiatrische ziekenhuisopname, medicatiedosisaanpassing of duidelijke symptoomfluctuatie in de afgelopen 6 maanden.
- Neurologische en/of neurodegeneratieve ziekte (bijv. ziekte van Alzheimer, ziekte van Parkinson, multiple sclerose), ongecontroleerde epilepsie/toevallen in het afgelopen jaar, centraal zenuwstelseltumor, of voorgeschiedenis van traumatisch hersenletsel.
- Voorgeschiedenis van myocardinfarct.
- Voorgeschiedenis van pacemakerimplantatie, atriaal septumdefect (ASD)-sluiting of linker atrium appendix (LAA)-sluiting.
- Intracardiale rechts-naar-links shunt door oorzaken anders dan PFO.
- Contra-indicaties voor aspirine en/of clopidogrel, inclusief significante trombocytopenie, groot trauma, acute klinisch significante bloeding, of allergie voor studiemedicatie.
- Leverfunctiestoornis gedefinieerd als PT en/of APTT >2× de bovengrens van normaal (ULN) OF totaal bilirubine ≥3 mg/dL.
- Slecht gecontroleerde diabetes mellitus bij Screening/Baseline (naar oordeel van de onderzoeker).
- Slecht gecontroleerde atriale fibrillatie bij Screening/Baseline (naar oordeel van de onderzoeker).
- Slecht gecontroleerde hypertensie bij Screening/Baseline, gedefinieerd als bloeddruk >160/90 mmHg ondanks passende farmacologische behandeling.
- Actieve auto-immuunziekte bij Screening/Baseline (bijv. systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, polyarteritis nodosa, centraal zenuwstelsel granulomateuze vasculitis).
- Actieve infectie bij Screening/Baseline die niet volledig kan worden opgelost voor insluiting.
- Alcoholmisbruik of drugsafhankelijkheid bij Screening/Baseline.
- Lopende antistollingstherapie die niet kan worden gestaakt.
- Niet in staat om hoofdpijnstatus nauwkeurig te beschrijven en/of niet in staat om een hoofdpijndagboek bij te houden/bij te houden.
- Momenteel deelnemend aan een ander apparaat- of geneesmiddelenklinisch onderzoek waarin het primaire eindpunt niet is bereikt, of dat de eindpunten van deze studie klinisch kan verwarren, of dat co-insluiting verbiedt.
- Zwanger of zwangerschap plannen tijdens de studiperiode.
- Geplande electieve chirurgie tijdens de studiperiode.
- Elke medische aandoening of omstandigheid die, naar mening van de onderzoeker, een significant risico vormt voor de veiligheid van de deelnemer, de studieresultaten verwart of de studiedeelname verstoort.
- Elke andere medische of niet-medische reden die, naar mening van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt maakt (bijv. onvermogen om zich aan studieprocedures/bezoeken te houden, plannen om te verhuizen tijdens de studiperiode).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in de netwerkconnectiviteitssterkte van het gehele brein (FCN en MCN) van baseline tot 12 maanden
Tijdsspanne: van inschrijving tot het einde van de postoperatieve follow-up na 3 jaar
|
Connectiviteitsmatrices zullen worden geconstrueerd met behulp van een vooraf gedefinieerde hersenparcellering; de connectiviteitssterkte van het hele brein zal worden samengevat als een vooraf gespecificeerde globale netwerksterktemetric (en/of netwerkniveau sterktemeting binnen canonieke systemen).
|
van inschrijving tot het einde van de postoperatieve follow-up na 3 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- LYEC2025-0277
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .