Multimodal Hjernefunktion hos Migrænepatienter med Patent Foramen Ovale (NEURO-PFO)

Dette er en undersøger-initieret, enkeltcenter, prospektiv, longitudinal, selvkontrolleret kohortestudie, der evaluerer multimodale hjernesfunktionsændringer hos voksne med migræne med aura og ekkokardiografisk bekræftet patent foramen ovale (PFO), som gennemgår klinisk indikeret perkutan PFO-lukning som en del af rutinemæssig behandling. Studiet er designet til at karakterisere individuelle forløb af hviletilstandsneurofysiologi, hjerne-netværksorganisation og neurokognitiv præstation fra baseline før lukning til opfølgning efter lukning ved hjælp af standardiserede indsamlings- og analyserørledninger til højtætheds-elektroencefalografi (hdEEG), hviletilstands funktionel MR-scanning (rs-fMRI) og kognitiv testning.

Overordnet design og klinisk arbejdsgangsintegration

Deltagere identificeres gennem rutinemæssige kliniske stier (kardiologi/strukturel hjertesygdom og hovedpine/neurologitjenester). Studieprocedurer indlejres i den standardmæssige forundersøgelse og opfølgning efter proceduren, når det er muligt, for at reducere deltagernes byrde og forbedre datakompletheden. Selve PFO-lukkeproceduren, udvalg af enhed, peri-procedurel håndtering og antikoagulationsbehandling efter proceduren følger lokal klinisk praksis og er ikke tildelt af studiet.

Deltagere gennemfører en baselinevurdering før lukning og gennemgår derefter gentagne vurderinger under opfølgning. Studiebesøg er tidslåst til klinisk meningsfulde genopretningsfaser efter PFO-lukning og er beregnet til at fange tidlige neurofysiologiske ændringer, mellemliggende tilpasning og længerevarende stabilisering af hjerne-netværksmålinger.

Multimodale vurderinger og indsamlingsprocedurer Hviletilstands-fMRI-indsamling og kvalitetskontrol

Hviletilstands-fMRI indsamles på et 3,0T klinisk MR-scanning-system ved hjælp af standardiserede sekvenser, der er velegnede til netværksniveauanalyser. Deltagere instrueres i at forblive i ro, forblive vågne og følge en ensartet hviletilstand (f.eks. lukkede øjne eller åbne øjne med fiksering) på tværs af alle besøg for at maksimere longitudinal sammenlignelighed. Billedkvalitetskontrol lægger vægt på minimering af hovedbevægelse og fysiologiske artefakter. Data screenes for fuldstændighed, afvigelser fra scannerprotokol og bevægelsesudeliggere; scanninger, der ikke opfylder foruddefinerede kvalitetskontrolgrænser (f.eks. overdreven bevægelse), markeres til udelukkelse fra netværksanalyser, mens andre brugbare resultater bevares, når det er passende.

hdEEG-indsamling og kvalitetskontrol

Højtætheds-EEG optages under standardiserede hviletilstandsforhold. Indsamlingsprotokollen harmoniseres på tværs af besøg, inklusive deltagernes forberedelse, impedanskontroller, optagelsesvarighed og miljøkontrol (f.eks. støjfattigt rum, standardiserede instruktioner). Optagelseskvalitetskontrol inkluderer overvågning for overdreven muskelaktivitet, øjenbevægelseskontamination, kanalartefakter og døsighed. Rådata arkiveres for at muliggøre reproducerbar forbehandling og eventuel re-analyse.

Neurokognitive og symptomerelaterede vurderinger

Neurokognitiv præstation vurderes ved hjælp af MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), administreret af trænet personale efter standardiserede procedurer og scoringsregler. Yderligere kliniske vurderinger indsamlet som en del af studiet understøtter fortolkningen af multimodale hjernemålinger over tid (f.eks. hovedpine-dagbog-afledte målinger og valideret patientrapporterede målinger). Disse målinger indsamles med ensartet timing i forhold til scanning/EEG, når det er muligt, for at reducere målevariabilitet.

Neurobilledbehandling og EEG-forbehandling og netværkskonstruktion rs-fMRI-forbehandling

Hviletilstands-fMRI-forbehandling følger etablerede rørledninger til connectome-baserede analyser, inklusive: fjernelse af indledende volumener (hvis relevant), korrektion af skivetime (hvis brugt), bevægelseskorrektion, samregistrering til individuel anatomisk plads (når tilgængelig), normalisering til standardplads, støjregression (f.eks. bevægelsesparametre; eventuelt fysiologiske eller hvid substans/rygmarvsvæskesignaler afhængigt af den endelige rørledning), tidsmæssig filtrering og rumlig udglatning i overensstemmelse med det valgte atlas og tilgang til tilslutning. Bevægelse kvantificeres ved hjælp af standardmålinger (f.eks. rammeforskydning). Udfejnings-/censureringsstrategier og følsomhedsanalyser (f.eks. med/uden global signalregression) kan anvendes til at evaluere robusthed.

hdEEG-forbehandling

EEG-forbehandling inkluderer båndpasfiltrering, dårlig kanaldetektion/interpolation, artefakt-dæmpning (f.eks. uafhængig komponentanalyse eller tilsvarende metoder til håndtering af øjne- og muskelkomponenter), omlægningsstrategi i overensstemmelse med højtæthedsoptagelser og segmentering i hvileepoker. Frekvensdomænefunktioner (f.eks. effektspektraltæthed i kanoniske bånd) og tilslutningsmålinger udledes ved hjælp af standardiserede parametre på tværs af besøg.

Parcellering (hjernens "atlas") og netværksgenerering

For rs-fMRI parcelleres hjernen i regioner af interesse (ROI'er) ved hjælp af et foruddefineret atlas (f.eks. en funktionelt defineret multi-netværksparcellering såsom et Schaefer-baseret atlas, endeligt før databaselåsning). Regionale tidsserier udtrækkes per ROI og parvise tilslutningsmatricer konstrueres ved hjælp af korrelationsbaserede målinger (med Fisher z-transformation, hvor passende). For EEG beregnes tilslutning ved hjælp af fasebaserede målinger, der reducerer volumenledningsbias (f.eks. phase-lag index-type målinger), med fokus på foruddefinerede frekvensbånd relevante for hviletilstandsnetværksfysiologi. Netværksrepræsentationer kan inkludere hele-hjernens tilslutningsmatricer og afledte inden-for-netværk/mellem-netværk-opsummeringer i overensstemmelse med kanoniske funktionelle systemer (f.eks. standardtilstand, salience, eksekutiv kontrolnetværk), endeligt a priori.

Statistiske overvejelser og analysetilgang (højt niveau) Primær analytisk ramme

De primære analyser er individuelle sammenligninger mellem baseline før lukning og opfølgningstidspunkter for multimodale hjernesfunktions- og kognitionsendepunkter. Longitudinal modellering implementeres ved hjælp af tilgange, der er passende for gentagne målinger, såsom lineære blandede-effektmodeller med deltagerspecifikke tilfældige effekter, hvilket tillader inklusion af alle tilgængelige tidspunkter og imødekommer ufuldstændig opfølgning under en antagelse om manglende-tilfældigt. Tid modelleres som kategorisk (besøgsbaseret) eller kontinuert (tid siden lukning) afhængigt af den endelige specifikation.

Flere primære endepunkter og multiplikativitetskontrol

Da studiet inkluderer to primære domæner (neurobilledbehandling/EEG-afledt hjernesfunktion og MCCB-kognition), anvendes multiplikativitetskontrol for at bevare den samlede type I-fejlrate. En Bonferroni-justeret signifikansgrænse anvendes til bekræftende testning på tværs af de to primære endepunkter (dvs. α opdelt på tværs af to primære tests). Sekundære og eksplorative analyser fortolkes med passende forsigtighed og er primært hypotesegenererende.

Netværksniveauinferens og funktionsvalg (eksplorative komponenter)

For connectome-wide rs-fMRI-analyser kan netværksbaserede inferensmetoder (f.eks. netværksbaserede statistikker med permutationstestning) bruges til at identificere undernetværk, der viser sammenhængende ændringer på tværs af kanter, samtidig med at familievise fejl kontrolleres på komponentniveau. For EEG-tilslutning kan analoge klyngebaserede eller netværksbaserede permutationstilgange bruges afhængigt af det endelige funktionssæt.

For at relatere multimodale netværksfunktioner til kognitiv præstation og kliniske målinger kan multivariable modelleringsstrategier anvendes. Hvis funktionsrummet er højdimensionelt i forhold til stikprøvestørrelsen (f.eks. kantvis connectome-funktioner), kan regulariserings- og funktionsvalgsmetoder (f.eks. LASSO eller elastic net) bruges i en eksplorativ ramme med krydsvalidering for at reducere overfitting. Valgte funktioner kan derefter opsummeres (f.eks. netværksstyrkeindekser) og undersøges for longitudinal sammenhæng med MCCB-ændring eller symptomerforløb. Disse modeller er eksplicit eksplorative, medmindre de er foruddefineret og tilstrækkeligt styrkede til forudsigelse.

Kovariater og forvirringskontrol

Modeller vil overveje nøglekovariater, der kan påvirke hjerne-netværksmålinger og kognition (f.eks. alder, køn, uddannelse, hovedbevægelsesmålinger for fMRI, medicinændringer og andre klinisk relevante faktorer). Følsomhedsanalyser kan evaluere indvirkningen af bevægelsesgrænser, forbehandlingsvalg og alternative atlasopløsninger.

Manglende data og datakvalitet

Manglende data kan opstå på grund af tab til opfølgning eller ubrugelig billedbehandling/EEG-data. Analysenplanen prioriterer (1) forebyggelse af manglende data gennem planlægningsintegration og kvalitetskontrol-feedbackløkker, og (2) gennemsigtig håndtering af manglende data. Blandede-effektmodeller muliggør inklusion af deltagere med delvis opfølgning, mens billedbehandling/EEG-specifikke kvalitetskontrol-udelukkelser dokumenteres med årsager. Hvor relevant, vil følsomhedsanalyser sammenligne komplet-tilfælde og alle-tilgængelige-data-tilgange.

Sikkerhedsovervågning og dokumentation af uønskede hændelser

Selvom studiet er ikke-interventionelt med hensyn til behandlingstildeling, registrerer det prospektivt uønskede hændelser, der er tidsmæssigt forbundet med PFO-lukning og rutinemæssig håndtering efter proceduren. Uønskede hændelser og alvorlige uønskede hændelser registreres gennem hele opfølgningen ved hjælp af standardiserede definitioner, gradering, tilskrivning (f.eks. procedure-relateret, enhed-relateret, medicin-relateret eller urelateret) og rapporteringsveje i overensstemmelse med institutionskrav. Denne sikkerhedsdokumentation er observationel og ændrer ikke den kliniske håndtering.

Datahåndtering, fortrolighed og reproducerbarhed

Studiedata registreres i en struktureret database med foruddefinerede variabeldefinitioner og revisionsspor. Billedbehandlings- og EEG-data opbevares i de-identificerede formater med kontrolleret adgang. Dataforbindelse mellem kliniske optegnelser og forskningsidentifikatorer opretholdes på en sikret placering, der kun er tilgængelig for autoriseret personale. Forbehandlingsrørledninger, parameterindstillinger og analyseskript er versionskontrollerede for at understøtte reproducerbarhed og gennemsigtig rapportering.

Spredning

Resultater vil blive spredt gennem fagfællebedømte publikationer og akademiske præsentationer. Rapportering vil følge relevante observationsstudieretningslinjer og vil skelne mellem foruddefinerede bekræftende analyser og eksplorativ modellering.