Wielomodalna czynność mózgu u pacjentów z migreną z przetrwałym otworem owalnym (NEURO-PFO)

To jest badanie kohortowe inicjowane przez badacza, jednocentrowe, prospektywne, podłużne, z samokontrolą, oceniające wielomodalne zmiany funkcji mózgu u dorosłych z migreną z aurą i echokardiograficznie potwierdzonym otwartym otworem owalnym (PFO), którzy przechodzą klinicznie wskazane przezskórne zamknięcie PFO jako część rutynowej opieki. Badanie ma na celu scharakteryzowanie trajektorii neurofizjologii stanu spoczynkowego, organizacji sieci mózgowych i wydolności neuropoznawczej u poszczególnych osób od wyjściowego stanu przed zamknięciem do obserwacji po zamknięciu, z wykorzystaniem standaryzowanych protokołów akwizycji i analizy dla wysokogęstościowej elektroencefalografii (hdEEG), czynnościowego rezonansu magnetycznego w stanie spoczynkowym (rs-fMRI) oraz testów poznawczych.

Ogólny projekt i integracja z przepływem pracy klinicznej

Uczestnicy są identyfikowani poprzez rutynowe ścieżki kliniczne (kardiologia/strukturalna choroba serca oraz usługi dotyczące bólów głowy/neurologii). Procedury badania są włączane w standardowy harmonogram oceny przedzabiegowej i obserwacji pozabiegowej, gdy tylko jest to możliwe, aby zmniejszyć obciążenie uczestników i poprawić kompletność danych. Sama procedura zamknięcia PFO, wybór urządzenia, postępowanie okołooperacyjne oraz leczenie przeciwzakrzepowe po zabiegu są zgodne z lokalną praktyką kliniczną i nie są przydzielane przez badanie.

Uczestnicy przechodzą wyjściową ocenę przed zamknięciem, a następnie powtarzane oceny w trakcie obserwacji. Wizyty badawcze są zsynchronizowane z klinicznie istotnymi fazami rekonwalescencji po zamknięciu PFO i mają na celu uchwycenie wczesnych zmian neurofizjologicznych, pośredniej adaptacji oraz długoterminowej stabilizacji pomiarów sieci mózgowych.

Wielomodalne oceny i procedury akwizycji Akwizycja i kontrola jakości rs-fMRI

Czynnościowy rezonans magnetyczny w stanie spoczynkowym jest pozyskiwany na klinicznym systemie MRI 3.0T z użyciem standaryzowanych sekwencji odpowiednich do analiz na poziomie sieci. Uczestnicy są instruowani, aby pozostawać w bezruchu, nie zasypiać i przestrzegać jednolitego warunku spoczynku (np. zamknięte lub otwarte oczy z fiksacją) na wszystkich wizytach, aby zmaksymalizować porównywalność podłużną. Kontrola jakości obrazowania kładzie nacisk na minimalizację ruchów głowy i artefaktów fizjologicznych. Dane są sprawdzane pod kątem kompletności, odstępstw od protokołu skanera oraz ruchów odstających; skany nie spełniające wstępnie określonych progów kontroli jakości (np. nadmierny ruch) są oznaczane do wykluczenia z analiz sieciowych, przy jednoczesnym zachowaniu innych użytecznych wyników, gdy jest to właściwe.

Akwizycja i kontrola jakości hdEEG

Wysokogęstościowy EEG jest rejestrowany w standaryzowanych warunkach stanu spoczynkowego. Protokół akwizycji jest ujednolicony na wszystkich wizytach, obejmując przygotowanie uczestnika, kontrole impedancji, czas rejestracji i kontrolę środowiska (np. ciche pomieszczenie, standaryzowane instrukcje). Kontrola jakości rejestracji obejmuje monitorowanie nadmiernej aktywności mięśni, zanieczyszczenia ruchami oczu, artefaktów kanałów oraz senności. Surowe dane są archiwizowane, aby umożliwić reprodukowalne wstępne przetwarzanie i ponowną analizę w razie potrzeby.

Oceny neuropoznawcze i związane z objawami

Wydolność neuropoznawcza jest oceniana przy użyciu Baterii Konsensusu Poznawczego MATRICS (MCCB) administrowanej przez przeszkolony personel zgodnie ze standaryzowanymi procedurami i zasadami punktacji. Dodatkowe oceny kliniczne zebrane w ramach badania wspierają interpretację wielomodalnych pomiarów mózgu w czasie (np. wskaźniki pochodzące z dziennika bólów głowy i zatwierdzone miary zgłaszane przez pacjentów). Te pomiary są zbierane z zachowaniem spójnego czasu względem obrazowania/EEG, gdy jest to możliwe, aby zmniejszyć zmienność pomiarów.

Wstępne przetwarzanie neuroobrazowania i EEG oraz konstrukcja sieci Wstępne przetwarzanie rs-fMRI

Wstępne przetwarzanie rs-fMRI następuje według ustalonych potoków dla analiz opartych na konnektomie, w tym: usunięcie początkowych objętości (jeśli dotyczy), korekcja czasu skanowania (jeśli stosowana), korekcja ruchu, współrejestracja do indywidualnej przestrzeni anatomicznej (gdy dostępna), normalizacja do przestrzeni standardowej, regresja zakłóceń (np. parametry ruchu; opcjonalnie sygnały fizjologiczne lub istoty białej/płynu mózgowo-rdzeniowego w zależności od finalnego potoku), filtrowanie czasowe i wygładzanie przestrzenne zgodne z wybranym atlasem i podejściem do łączności. Ruch jest kwantyfikowany przy użyciu standardowych metryk (np. przemieszczenie klatka po klatce). Strategie wykluczania/cenzurowania i analizy wrażliwości (np. z/bez regresji sygnału globalnego) mogą być stosowane w celu oceny odporności.

Wstępne przetwarzanie hdEEG

Wstępne przetwarzanie EEG obejmuje filtrowanie pasmowe, wykrywanie/interpolację złych kanałów, tłumienie artefaktów (np. analiza niezależnych składowych lub równoważne metody radzenia sobie ze składowymi ocznymi i mięśniowymi), strategię ponownego referencjonowania zgodną z rejestracjami wysokiej gęstości oraz segmentację na epoki spoczynkowe. Cechy w dziedzinie częstotliwości (np. gęstość widmowa mocy w kanonicznych pasmach) i miary łączności są wyprowadzane przy użyciu standaryzowanych parametrów na wszystkich wizytach.

Parcelacja („atlas” mózgu) i generowanie sieci

Dla rs-fMRI, mózg jest parcelowany na regiony zainteresowania (ROI) przy użyciu predefiniowanego atlasu (np. funkcjonalnie zdefiniowanej parcelacji wielosieciowej, takiej jak atlas oparty na Schaeferze, sfinalizowany przed zamknięciem bazy danych). Szeregi czasowe regionalne są ekstrahowane dla każdego ROI, a macierze łączności parami są konstruowane przy użyciu metryk opartych na korelacji (z transformacją Fishera, gdzie jest to właściwe). Dla EEG, łączność jest obliczana przy użyciu miar fazowych redukujących obciążenie przewodzeniem objętościowym (np. metryki typu wskaźnika opóźnienia fazowego), ze skupieniem na wstępnie określonych pasmach częstotliwości istotnych dla fizjologii sieci stanu spoczynkowego. Reprezentacje sieci mogą obejmować macierze łączności całego mózgu oraz wyprowadzone podsumowania wewnątrzsieciowe/międzysieciowe dopasowane do kanonicznych systemów funkcjonalnych (np. sieci trybu domyślnego, istotności, kontroli wykonawczej), sfinalizowane a priori.

Zagadnienia statystyczne i podejście analityczne (ogólnie) Podstawowa rama analityczna

Podstawowe analizy to porównania wewnątrzosobnicze między wyjściowym stanem przed zamknięciem a punktami czasowymi obserwacji dla wielomodalnych punktów końcowych funkcji mózgu i poznania. Modelowanie podłużne będzie implementowane przy użyciu podejść odpowiednich dla pomiarów powtarzanych, takich jak modele efektów mieszanych liniowych z efektami losowymi specyficznymi dla uczestnika, umożliwiające włączenie wszystkich dostępnych punktów czasowych i uwzględnienie niekompletnej obserwacji przy założeniu braku danych losowych. Czas jest modelowany jako kategoryczny (oparty na wizytach) lub ciągły (czas od zamknięcia) w zależności od sfinalizowanej specyfikacji.

Wiele podstawowych punktów końcowych i kontrola wielokrotności

Ponieważ badanie obejmuje dwie podstawowe domeny (funkcja mózgu pochodząca z neuroobrazowania/EEG oraz poznanie MCCB), kontrola wielokrotności jest stosowana w celu zachowania ogólnego współczynnika błędu typu I. Dla testów potwierdzających w dwóch podstawowych punktach końcowych stosowany jest skorygowany próg istotności Bonferroniego (tj. α podzielone między dwa podstawowe testy). Analizy drugorzędne i eksploracyjne są interpretowane z odpowiednią ostrożnością i mają głównie charakter generujący hipotezy.

Wnioskowanie na poziomie sieci i selekcja cech (składowe eksploracyjne)

Dla analiz rs-fMRI obejmujących cały konnektom, metody wnioskowania sieciowego (np. statystyki sieciowe z testami permutacyjnymi) mogą być użyte do identyfikacji podsieci wykazujących spójne zmiany w krawędziach przy jednoczesnej kontroli błędu rodzinnego na poziomie składowej. Dla łączności EEG, analogiczne podejścia permutacyjne oparte na klastrach lub sieciach mogą być użyte w zależności od sfinalizowanego zestawu cech.

Aby powiązać wielomodalne cechy sieci z wydolnością poznawczą i miarami klinicznymi, mogą być zastosowane strategie modelowania wielowymiarowego. Jeżeli przestrzeń cech jest wysoko wymiarowa względem wielkości próby (np. cechy konnektomu na poziomie krawędzi), metody regularyzacji i selekcji cech (np. LASSO lub elastic net) mogą być użyte w ramach eksploracyjnym z walidacją krzyżową, aby zmniejszyć przeuczenie. Wybrane cechy mogą następnie być podsumowane (np. wskaźniki siły sieci) i zbadane pod kątem podłużnych związków ze zmianą MCCB lub trajektoriami objawów. Te modele są wyraźnie eksploracyjne, chyba że są wstępnie określone i odpowiednio umocnione do predykcji.

Kowariaty i kontrola zakłóceń

Modele będą uwzględniać kluczowe kowariaty, które mogą wpływać na miary sieci mózgowych i poznanie (np. wiek, płeć, wykształcenie, metryki ruchu głowy dla fMRI, zmiany leków i inne klinicznie istotne czynniki). Analizy wrażliwości mogą oceniać wpływ progów ruchu, wyborów przetwarzania wstępnego i alternatywnych rozdzielczości atlasu.

Brakujące dane i jakość danych

Brak danych może wynikać z utraty do obserwacji lub nieużytecznych danych obrazowania/EEG. Plan analizy priorytetowo traktuje (1) zapobieganie brakom danych poprzez integrację harmonogramowania i pętle sprzężenia zwrotnego kontroli jakości, oraz (2) przejrzyste postępowanie z brakami. Modele efektów mieszanych umożliwiają włączenie uczestników z częściową obserwacją, podczas gdy wykluczenia specyficzne dla kontroli jakości obrazowania/EEG są dokumentowane z powodami. Tam gdzie ma to zastosowanie, analizy wrażliwości będą porównywać podejścia z pełnymi przypadkami i wszystkimi dostępnymi danymi.

Nadzór bezpieczeństwa i dokumentacja zdarzeń niepożądanych

Chociaż badanie jest nieinterwencyjne w zakresie przydziału leczenia, prospektywnie rejestruje zdarzenia niepożądane czasowo związane z zamknięciem PFO i rutynowym postępowaniem pozabiegowym. Zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane są rejestrowane przez cały okres obserwacji przy użyciu standaryzowanych definicji, stopniowania, przypisania (np. związane z procedurą, urządzeniem, lekiem lub niezwiązane) i ścieżek raportowania zgodnych z wymaganiami instytucjonalnymi. Ta dokumentacja bezpieczeństwa ma charakter obserwacyjny i nie zmienia postępowania klinicznego.

Zarządzanie danymi, poufność i reprodukowalność

Dane badawcze są rejestrowane w ustrukturyzowanej bazie danych z wstępnie określonymi definicjami zmiennych i śladami audytowymi. Dane obrazowania i EEG są przechowywane w zanonimizowanych formatach z kontrolowanym dostępem. Łączenie danych między dokumentacją kliniczną a identyfikatorami badawczymi jest utrzymywane w zabezpieczonej lokalizacji dostępnej tylko dla upoważnionego personelu. Potoki przetwarzania wstępnego, ustawienia parametrów i skrypty analizy są kontrolowane wersjami, aby wspierać reprodukowalność i przejrzyste raportowanie.

Upowszechnianie

Wyniki będą upowszechniane poprzez publikacje recenzowane i prezentacje akademickie. Raportowanie będzie zgodne z odpowiednimi wytycznymi badań obserwacyjnych i będzie rozróżniać wstępnie określone analizy potwierdzające od modelowania eksploracyjnego.