Multimodální funkce mozku u pacientů s migrénou s otevřeným foramen ovale (NEURO-PFO)
Prospektivní studie o účincích perkutánní uzávěry foramen ovale patent na multimodální funkci mozku, kognici a emoce u pacientů s migrénou a foramen ovale patent
Tato studie iniciovaná výzkumníkem, jednocentrová prospektivní studie, je navržena tak, aby objasnila, jak souvisí patent foramen ovale (PFO) s abnormalitami mozkových funkcí u pacientů s léčebně refrakterní migrénou s aurou (MA), a zda je perkutánní uzávěr PFO spojen s měřitelnými, longitudinálními zlepšeními v neurofyziologických a neurozobrazovacích markerech i klinických příznacích.
Studie řeší dvě klíčové otázky: (1) Prokazují pacienti s MA s klinicky významným pravolevým zkratem způsobeným PFO odlišné vzorce klidové funkce mozku – zachycené vysokohustotním EEG (hdEEG), klidovou funkční magnetickou rezonancí (rs-fMRI) a standardizovaným kognitivním testováním – ve srovnání s pacienty s MA bez PFO? (2) U pacientů s MA a PFO, kteří podstoupí klinicky indikovaný perkutánní uzávěr PFO, mění se tyto multimodální měřítka funkce mozku v čase po uzávěru (před zákrokem vs. 1, 6 a 12 měsíců) a jsou takové změny doprovázeny zlepšením migrenózní zátěže, kvality života a příznaků nálady/úzkosti? Protokol zahrnuje dvě fáze. Ve fázi 1 (průřezové srovnání) jsou dvě skupiny hodnoceny na výchozím stavu: MA s PFO (PFO+/MA+) a MA bez PFO (PFO-/MA+). Účastníci absolvují hdEEG a rs-fMRI pro charakterizaci spektrální hustoty výkonu celého mozku a konektivity a podstoupí testování MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) a validované hodnocení příznaků/psychologie (např. MIDAS, MSQ v2.1, PHQ-9, GAD-7, RoPE). Ve fázi 2 (prospektivní kohorta se sebekontrolou) jsou způsobilí účastníci PFO+/MA+, kteří pokračují v perkutánním uzávěru PFO jako součást rutinní klinické péče, sledováni longitudinálně s opakovanými multimodálními hodnoceními na výchozím stavu před uzávěrem a 1, 6 a 12 měsíců po uzávěru. Tato fáze hodnotí vnitroosobní trajektorie klidové funkce mozku (hdEEG, rs-fMRI) a měřítka kognice/emocí, spolu s výsledky založenými na migrenózním deníku a pacienty hlášenými škálami kvality života/neschopnosti a nálady/úzkosti. Klíčová způsobilost se zaměřuje na dospělé ve věku 18–65 let s migrénou s aurou definovanou ICHD-3 a anamnézou časté migrény (≥4 dny migrény/měsíc během screeningu) navzdory předchozím pokusům s preventivní terapií; skupina s PFO vyžaduje echokardiografické potvrzení PFO s alespoň středním pravolevým zkratem (např. během Valsalvy na kontrastní TEE), v souladu se zaměřením studie na klinicky významnou fyziologii zkratu.
Primárními koncovými body jsou multimodální měřítka funkce mozku a kognice. Ve fázi 1 hlavní výsledky zahrnují mezi-skupinové rozdíly v celkovém skóre MCCB, síle funkční konektivity celého mozku rs-fMRI a spektrálním výkonu hdEEG napříč frekvenčními pásmy (delta/theta/alfa/beta/gama) a konektivitě v pásmu theta kvantifikované celomozkovým indexem fázového zpoždění (PLI). Ve fázi 2 primárním výsledkem je 12měsíční změna po uzávěru v těchto multimodálních měřítkách klidové funkce mozku, odrážející dynamické nervové zotavení nebo reorganizaci po uzávěru PFO.
Sekundární výsledky zahrnují změny v klinických metrikách migrény (měsíční dny migrény, frekvence a délka záchvatů a míra úplné remise), migréně specifické kvalitě života (MSQ v2.1), neschopnosti (MIDAS) a skóre příznaků deprese/úzkosti (PHQ-9 a GAD-7) během sledování. Bezpečnostní výsledky zahrnují nežádoucí události potenciálně související s uzávěrovým zákrokem a rutinní pooperační antitrombotickou terapií, zaznamenané během celého sledování.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Tato studie je iniciována výzkumníkem, jedná se o jednocentrickou, prospektivní, longitudinální, sebekontrolovanou kohortovou studii hodnotící multimodální změny funkce mozku u dospělých s migrénou s aurou a echokardiograficky potvrzeným patentním foramen ovale (PFO), kteří podstupují klinicky indikovanou perkutánní uzávěr PFO jako součást rutinní péče. Studie je navržena tak, aby charakterizovala vnitroosobní trajektorie klidové neurofyziologie, organizace mozkových sítí a neurokognitivního výkonu od výchozího stavu před uzávěrem až po sledování po uzávěru, s využitím standardizovaných postupů pro sběr a analýzu dat z vysokohustotní elektroencefalografie (hdEEG), funkční magnetické rezonance v klidu (rs-fMRI) a kognitivního testování.
Celkový návrh a integrace do klinického pracovního postupu
Účastníci jsou identifikováni prostřednictvím rutinních klinických postupů (kardiologie/strukturální srdeční onemocnění a služby pro bolesti hlavy/neurologie). Postupy studie jsou začleněny do standardního plánu předoperačního vyšetření a pooperačního sledování, kdykoli je to možné, aby se snížila zátěž účastníků a zlepšila úplnost dat. Samotný výkon uzávěru PFO, výběr zařízení, periprocedurální management a antitrombotická léčba po výkonu se řídí místní klinickou praxí a nejsou určovány studií.
Účastníci absolvují vstupní vyšetření před uzávěrem a následně opakovaná vyšetření během sledování. Návštěvy ve studii jsou časově vázány na klinicky významné fáze zotavení po uzávěru PFO a mají za cíl zachytit časné neurofyziologické změny, střednědobou adaptaci a dlouhodobou stabilizaci měření mozkových sítí.
Multimodální vyšetření a postupy sběru dat Získání dat funkční magnetické rezonance v klidu a kontrola kvality
Funkční magnetická rezonance v klidu je získávána na klinickém systému MRI 3,0T pomocí standardizovaných sekvencí vhodných pro analýzy na úrovni sítí. Účastníci jsou instruováni, aby zůstali v klidu, bdělí a dodržovali jednotný klidový režim (např. zavřené oči nebo otevřené oči s fixací) během všech návštěv, aby se maximalizovala longitudinální srovnatelnost. Kontrola kvality zobrazování klade důraz na minimalizaci pohybu hlavy a fyziologických artefaktů. Data jsou kontrolována z hlediska úplnosti, odchylek od protokolu skeneru a výrazných pohybových artefaktů; snímky, které nesplňují předem stanovené prahové hodnoty kontroly kvality (např. nadměrný pohyb), jsou označeny pro vyloučení z analýz sítí, zatímco ostatní použitelné výsledky jsou v případě potřeby zachovány.
Získání dat vysokohustotní elektroencefalografie a kontrola kvality
Vysokohustotní EEG je zaznamenáváno za standardizovaných klidových podmínek. Protokol pro sběr dat je harmonizován napříč návštěvami, včetně přípravy účastníka, kontrol impedance, délky záznamu a kontroly prostředí (např. místnost s nízkou hlučností, standardizované instrukce). Kontrola kvality záznamu zahrnuje monitorování nadměrné svalové aktivity, kontaminace pohyby očí, artefaktů kanálů a ospalosti. Nezpracovaná data jsou archivována, aby bylo možné v případě potřeby reprodukovat předzpracování a re-analýzu.
Neurokognitivní a na symptomy zaměřená vyšetření
Neurokognitivní výkon je hodnocen pomocí MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), které provádí proškolený personál podle standardizovaných postupů a pravidel hodnocení. Další klinická vyšetření shromažďovaná jako součást studie podporují interpretaci multimodálních měření mozku v čase (např. metriky odvozené z deníku bolestí hlavy a ověřená měření hlášená pacienty). Tato měření jsou prováděna s konzistentním načasováním ve vztahu k zobrazování/EEG, kdykoli je to možné, aby se snížila variabilita měření.
Předzpracování neurozobrazovacích a EEG dat a konstrukce sítí Předzpracování funkční magnetické rezonance v klidu
Předzpracování funkční magnetické rezonance v klidu následuje ustálené postupy pro analýzy založené na konektomu, včetně: odstranění počátečních objemů (pokud je to relevantní), korekce časování řezů (pokud je použita), korekce pohybu, koregistrace do individuálního anatomického prostoru (pokud je k dispozici), normalizace do standardního prostoru, regrese rušivých vlivů (např. pohybové parametry; volitelně fyziologické signály nebo signály z bílé hmoty/mozkomíšního moku v závislosti na finálním postupu), časové filtrování a prostorové vyhlazování konzistentní s vybraným atlasem a přístupem konektivity. Pohyb je kvantifikován pomocí standardních metrik (např. posun mezi snímky). Strategie čištění/cenzury a senzitivní analýzy (např. s/bez regrese globálního signálu) mohou být použity k vyhodnocení robustnosti.
Předzpracování vysokohustotní elektroencefalografie
Předzpracování EEG zahrnuje pásmovou filtraci, detekci/interpolaci vadných kanálů, potlačení artefaktů (např. analýza nezávislých komponent nebo ekvivalentní metody pro řešení očních a svalových složek), strategii přereferencování konzistentní s vysokohustotními záznamy a segmentaci do klidových epoch. Frekvenční charakteristiky (např. spektrální hustota výkonu v kanonických pásmech) a míry konektivity jsou odvozovány pomocí standardizovaných parametrů napříč návštěvami.
Parcelace (mozkový "atlas") a generování sítí
Pro funkční magnetickou rezonanci v klidu je mozek parcelován do oblastí zájmu (ROI) pomocí předdefinovaného atlasu (např. funkčně definovaná parcelace více sítí, jako je atlas založený na Schaeferově práci, finální před uzamčením databáze). Časové řady jsou extrahovány pro každou ROI a párové matice konektivity jsou konstruovány pomocí metrik založených na korelaci (s Fisherovou z-transformací, kde je to vhodné). Pro EEG je konektivita vypočítávána pomocí měr založených na fázi, které redukují zkreslení způsobené objemovým vedením (např. metriky typu phase-lag index), se zaměřením na předem specifikovaná frekvenční pásma relevantní pro fyziologii sítí v klidu. Reprezentace sítí mohou zahrnovat celomozkové matice konektivity a odvozená shrnutí uvnitř sítí/mezi sítěmi zarovnaná na kanonické funkční systémy (např. default mode, salience, executive control networks), finální a priori.
Statistické aspekty a analytický přístup (vysoká úroveň) Primární analytický rámec
Primární analýzy jsou vnitroosobní srovnání mezi výchozím stavem před uzávěrem a časovými body sledování pro multimodální funkci mozku a kognitivní koncové body. Longitudinální modelování bude implementováno pomocí přístupů vhodných pro opakovaná měření, jako jsou lineární modely se smíšenými efekty s náhodnými efekty specifickými pro účastníka, což umožňuje zahrnutí všech dostupných časových bodů a zohlednění neúplného sledování za předpokladu náhodného chybějícího údaje. Čas je modelován jako kategorický (na základě návštěvy) nebo spojitý (čas od uzávěru) v závislosti na finální specifikaci.
Více primárních koncových bodů a kontrola multiplicity
Protože studie zahrnuje dvě primární domény (funkce mozku odvozená z neurozobrazování/EEG a kognice MCCB), je aplikována kontrola multiplicity, aby se zachovala celková chybovost typu I. Pro potvrzovací testování napříč dvěma primárními koncovými body je použita Bonferroniho upravená prahová hodnota významnosti (tj. α rozdělené mezi dva primární testy). Sekundární a explorační analýzy jsou interpretovány s náležitou opatrností a jsou primárně hypotézu generující.
Inference na úrovni sítě a výběr charakteristik (explorační složky)
Pro analýzy konektomu z funkční magnetické rezonance v klidu mohou být použity metody inference založené na síti (např. network-based statistics s permutačním testováním) k identifikaci podsítí vykazujících koherentní změny napříč hranami při kontrole chyby na úrovni komponenty. Pro konektivitu EEG mohou být použity analogické přístupy založené na shlucích nebo sítích s permutacemi v závislosti na finální sadě charakteristik.
K propojení multimodálních charakteristik sítě s kognitivním výkonem a klinickými měřeními mohou být aplikovány strategie multivariačního modelování. Pokud je prostor charakteristik vysoce dimenzionální vzhledem k velikosti vzorku (např. charakteristiky konektomu na úrovni hran), mohou být v exploračním rámci s křížovou validací použity metody regularizace a výběru charakteristik (např. LASSO nebo elastic net) ke snížení přetrénování. Vybrané charakteristiky mohou být poté shrnuty (např. indexy síly sítě) a zkoumány z hlediska longitudinální asociace se změnou MCCB nebo trajektoriemi symptomů. Tyto modely jsou explicitně explorační, pokud nejsou předem specifikovány a dostatečně výkonné pro predikci.
Kovariáty a kontrola zkreslení
Modely budou zvažovat klíčové kovariáty, které mohou ovlivnit měření mozkových sítí a kognici (např. věk, pohlaví, vzdělání, metriky pohybu hlavy pro fMRI, změny medikace a další klinicky relevantní faktory). Senzitivní analýzy mohou vyhodnocovat dopad pohybových prahů, volby předzpracování a alternativních rozlišení atlasu.
Chybějící data a kvalita dat
Chybějící údaje mohou vzniknout z důvodu ztráty sledování nebo nepoužitelných zobrazovacích/EEG dat. Analytický plán upřednostňuje (1) prevenci chybějících dat prostřednictvím integrace plánování a zpětnovazebních smyček kontroly kvality a (2) transparentní zacházení s chybějícími údaji. Modely se smíšenými efekty umožňují zahrnutí účastníků s částečným sledováním, zatímco vyloučení specifická pro kontrolu kvality zobrazování/EEG jsou dokumentována s důvody. V případě potřeby budou senzitivní analýzy porovnávat přístupy s kompletními případy a přístupy se všemi dostupnými daty.
Bezpečnostní dohled a dokumentace nežádoucích příhod
Ačkoli je studie neintervenční z hlediska přidělení léčby, prospektivně zachycuje nežádoucí příhody časově asociované s uzávěrem PFO a rutinním pooperačním managementem. Nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody jsou zaznamenávány během celého sledování pomocí standardizovaných definic, stupňování, přiřazení (např. související s výkonem, zařízením, medikací nebo nesouvisející) a cest hlášení konzistentních s institucionálními požadavky. Tato bezpečnostní dokumentace je observační a nemění klinický management.
Správa dat, důvěrnost a reprodukovatelnost
Studijní data jsou zaznamenávána ve strukturované databázi s předem specifikovanými definicemi proměnných a auditními stopami. Zobrazovací a EEG data jsou uložena v de-identifikovaných formátech s řízeným přístupem. Propojení dat mezi klinickými záznamy a výzkumnými identifikátory je udržováno na zabezpečeném místě přístupném pouze autorizovanému personálu. Postupy předzpracování, nastavení parametrů a analytické skripty jsou verzovány, aby podporovaly reprodukovatelnost a transparentní reportování.
Šíření výsledků
Výsledky budou šířeny prostřednictvím recenzovaných publikací a akademických prezentací. Reportování bude následovat relevantní směrnice pro observační studie a bude rozlišovat předem specifikované potvrzovací analýzy od exploračního modelování.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria zařazení:
- Věk ≥18 let a <60 let při screeningu/bazálním vyšetření.
- Diagnóza migrény s aurou stanovená neurologem podle kritérií Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy, 3. vydání (ICHD-3).
- Historie migrény ≥1 rok A během 3měsíčního screeningového/úvodního období průměrně ≥4 dní s migrénou měsíčně; účastník je ochoten a schopen vést deník bolestí hlavy, který bude před zařazením přezkoumán vyšetřovatelem.
- Otevřené foramen ovale (PFO) zjištěné transtorakální echokardiografií (TTE) a potvrzené kontrastní transesofageální echokardiografií (cTEE), s alespoň středně velkým pravolevým zkratem (RLS) na úrovni síně během Valsalvova manévru.
- Stupeň RLS podle mikrobublin v levostranných srdečních oddílech na snímku v jednotlivých snímcích:
- Žádný RLS: 0 mikrobublin
- Stupeň I (malý): 1-10 mikrobublin/snímek
- Stupeň II (střední): 11-30 mikrobublin/snímek
- Stupeň III (velký): >30 mikrobublin/snímek nebo téměř úplné zakalení levých oddílů („mlhavý“ vzhled)
- Předchozí použití alespoň tří různých tříd preventivních léčebných postupů migrény s buď <50% zlepšením frekvence migrény během léčby NEBO nesnesitelnými nežádoucími účinky.
Alespoň dvě terapie musí být z různých kategorií mezi (a-f); třetí může být jedna z (g-j):
- Beta-blokátory
- Tricyklická antidepresiva
- Verapamil nebo flunarizin
- Valproát sodný (nebo divalproex sodný)
- Topiramát
- Jiná antikonvulziva
- Jakákoli terapie podporovaná jako účinná alespoň jedním pozitivním randomizovaným kontrolovaným studií
- Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)
- Metabolické látky (např. vitamin B2 nebo koenzym Q10)
- Tradiční čínská medicína
- Účastník byl na stabilním denním dávkovacím režimu preventivní medikace bolestí hlavy po dobu ≥3 po sobě jdoucích měsíců před zařazením (bude ověřeno během screeningu).
- Poskytnut písemný informovaný souhlas a ochota dodržovat studijní postupy a harmonogram sledování.
Kritéria vyloučení:
- Očekávaná délka života ≤1 rok při screeningu/bazálním vyšetření.
- Sekundární migréna přičitatelná jiným příčinám.
- Historie tranzitorní ischemické ataky (TIA), cévní mozkové příhody nebo nitrolebního krvácení.
- Vyšetřovatelem stanovené anatomické nálezy na TEE, které jsou nepříznivé pro úspěšnou implantaci PFO okluzéru nebo jakákoli kontraindikace k implantaci zařízení, včetně (ale neomezující se na):
- Neschopnost podstoupit/dokončit TEE
- Cévní přístup, který nemůže pojmout doručovací systém
- Potřeba transseptální punkce
- Potřeba implantace více než jednoho okluzéru
- Odhadovaná velikost defektu příliš velká pro úspěšné uzavření
- Možná interference mezi okluzérem a jinými intrakardiálními strukturami
- Anatomie bránící adekvátnímu přiložení disků okluzéru k síňovému septu
- Alergie na jakoukoli složku/materiál okluzéru AMPLATZER™ PFO (např. alergie na nikl).
- Současná nebo minulá diagnóza závažné psychiatrické poruchy (např. schizofrenie, bipolární porucha, závažná depresivní porucha) nebo nestabilní psychiatrické onemocnění definované jako psychiatrická hospitalizace, úprava dávkování medikace nebo výrazné kolísání příznaků v posledních 6 měsících.
- Neurologické a/nebo neurodegenerativní onemocnění (např. Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, roztroušená skleróza), nekontrolovaná epilepsie/záchvaty v posledním 1 roce, nádor centrálního nervového systému nebo historie traumatického poranění mozku.
- Historie infarktu myokardu.
- Historie implantace kardiostimulátoru, uzavření defektu síňového septa (ASD) nebo uzavření levé síňové přívěsky (LAA).
- Intrakardiální pravolevý zkrat způsobený jinými příčinami než PFO.
- Kontraindikace aspirinu a/nebo klopidogrelu, včetně významné trombocytopenie, velkého traumatu, akutního klinicky významného krvácení nebo alergie na studijní léky.
- Jaterní postižení definované jako PT a/nebo APTT >2× horní hranice normy (ULN) NEBO celkový bilirubin ≥3 mg/dl.
- Špatně kontrolovaný diabetes mellitus při screeningu/bazálním vyšetření (dle posouzení vyšetřovatele).
- Špatně kontrolovaná fibrilace síní při screeningu/bazálním vyšetření (dle posouzení vyšetřovatele).
- Špatně kontrolovaná hypertenze při screeningu/bazálním vyšetření, definovaná jako krevní tlak >160/90 mmHg navzdory vhodné farmakologické léčbě.
- Aktivní autoimunitní onemocnění při screeningu/bazálním vyšetření (např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, polyarteritis nodosa, granulomatózní vaskulitida centrálního nervového systému).
- Aktivní infekce při screeningu/bazálním vyšetření, která nemůže být před zařazením plně vyřešena.
- Zneužívání alkoholu nebo závislost na drogách při screeningu/bazálním vyšetření.
- Probíhající antikoagulační léčba, kterou nelze ukončit.
- Neschopnost přesně popsat stav bolestí hlavy a/nebo neschopnost vést/udržovat deník bolestí hlavy.
- Aktuální účast v jiné klinické studii zařízení nebo léku, u které nebyl dosažen primární cíl, nebo která může klinicky zkreslit cíle této studie, nebo která zakazuje souběžné zařazení.
- Těhotenství nebo plánování těhotenství během studijního období.
- Plánovaná elektivní operace během studijního období.
- Jakýkoli zdravotní stav nebo okolnost, která podle názoru vyšetřovatele představuje významné riziko pro bezpečnost účastníka, zkresluje výsledky studie nebo narušuje účast ve studii.
- Jakýkoli jiný zdravotní nebo nezdravotní důvod, který podle názoru vyšetřovatele činí účastníka nevhodným (např. neschopnost dodržovat studijní postupy/návštěvy, plány na přestěhování během studijního období).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna v síle celomozkové síťové konektivity (FCN a MCN) od výchozího stavu do 12 měsíců
Časové okno: od zařazení do studie do konce pooperačního sledování po 3 letech
|
Konektivní matice budou konstruovány pomocí předdefinované mozkové parcelace; celková síla konektivity celého mozku bude shrnuta jako předem určená metrika globální síly sítě (a/nebo síla na úrovni sítě v rámci kanonických systémů).
|
od zařazení do studie do konce pooperačního sledování po 3 letech
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Odhadovaný)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- LYEC2025-0277
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .