Função Cerebral Multimodal em Doentes com Enxaqueca e Forame Oval Patente (NEURO-PFO)

Este é um estudo de coorte, auto-controlado, prospetivo, longitudinal, unicêntrico e iniciado pelo investigador, que avalia alterações multimodais da função cerebral em adultos com enxaqueca com aura e foramen oval patente (FOP) confirmado ecocardiograficamente, que são submetidos ao encerramento percutâneo do FOP, clinicamente indicado, como parte dos cuidados de rotina. O estudo está desenhado para caracterizar trajetórias intraindividuais da neurofisiologia em repouso, organização das redes cerebrais e desempenho neurocognitivo, desde a linha de base pré-encerramento até ao seguimento pós-encerramento, utilizando protocolos padronizados de aquisição e análise para eletroencefalografia de alta densidade (EEGad), ressonância magnética funcional em repouso (RMfr) e testes cognitivos.

Desenho global e integração no fluxo de trabalho clínico

Os participantes são identificados através dos circuitos clínicos de rotina (serviços de cardiologia/doença cardíaca estrutural e de cefaleias/neurologia). Os procedimentos do estudo são integrados no calendário padrão de avaliação pré-procedimento e de seguimento pós-procedimento, sempre que viável, para reduzir a carga para os participantes e melhorar a integridade dos dados. O próprio procedimento de encerramento do FOP, a seleção do dispositivo, a gestão peri-procedimento e a terapêutica antitrombótica pós-procedimento seguem a prática clínica local e não são atribuídos pelo estudo.

Os participantes completam uma avaliação de base pré-encerramento e depois são submetidos a avaliações repetidas durante o seguimento. As visitas do estudo estão temporalmente sincronizadas com fases de recuperação clinicamente significativas após o encerramento do FOP e destinam-se a captar alterações neurofisiológicas precoces, adaptação intermédia e estabilização a mais longo prazo das medidas das redes cerebrais.

Avaliações multimodais e procedimentos de aquisição Aquisição e controlo de qualidade da RMfr

A RMfr é adquirida num sistema de RM clínico de 3.0T utilizando sequências padronizadas adequadas para análises ao nível da rede. É instruído aos participantes que permaneçam imóveis, acordados e que sigam uma condição de repouso uniforme (por exemplo, olhos fechados ou olhos abertos com fixação) em todas as visitas, para maximizar a comparabilidade longitudinal. O controlo de qualidade da imagem enfatiza a minimização do movimento da cabeça e dos artefactos fisiológicos. Os dados são examinados quanto à integridade, desvios do protocolo do scanner e outliers de movimento; as ressonâncias que não cumprem os limiares de controlo de qualidade pré-especificados (por exemplo, movimento excessivo) são assinaladas para exclusão das análises de rede, mantendo, quando apropriado, outros resultados utilizáveis.

Aquisição e controlo de qualidade do EEGad

O EEG de alta densidade é registado em condições padronizadas de repouso. O protocolo de aquisição é harmonizado entre visitas, incluindo a preparação do participante, verificações de impedância, duração do registo e controlo ambiental (por exemplo, sala com baixo ruído, instruções padronizadas). O controlo de qualidade do registo inclui a monitorização de atividade muscular excessiva, contaminação por movimentos oculares, artefactos de canais e sonolência. Os dados brutos são arquivados para permitir um pré-processamento reprodutível e reanálise, se necessário.

Avaliações neurocognitivas e relacionadas com sintomas

O desempenho neurocognitivo é avaliado utilizando a Bateria de Consenso Cognitivo MATRICS (MCCB), administrada por pessoal treinado seguindo procedimentos e regras de pontuação padronizados. Avaliações clínicas adicionais, recolhidas como parte do estudo, apoiam a interpretação das medidas cerebrais multimodais ao longo do tempo (por exemplo, métricas derivadas de diários de cefaleia e medidas validadas reportadas pelo doente). Estas medidas são recolhidas com uma cronometria consistente em relação à imagem/EEG, sempre que viável, para reduzir a variabilidade da medição.

Pré-processamento de neuroimagem e EEG e construção de rede Pré-processamento da RMfr

O pré-processamento da RMfr segue protocolos estabelecidos para análises baseadas no conectoma, incluindo: remoção de volumes iniciais (se aplicável), correção de sincronização de fatias (se utilizada), correção de movimento, coregistração para o espaço anatómico individual (quando disponível), normalização para o espaço padrão, regressão de variáveis de confusão (por exemplo, parâmetros de movimento; opcionalmente sinais fisiológicos ou de substância branca/líquido cefalorraquidiano, dependendo do protocolo finalizado), filtragem temporal e suavização espacial consistente com o atlas e a abordagem de conectividade selecionados. O movimento é quantificado utilizando métricas padrão (por exemplo, deslocamento quadro a quadro). Estratégias de 'scrubbing'/censura e análises de sensibilidade (por exemplo, com/sem regressão do sinal global) podem ser aplicadas para avaliar a robustez.

Pré-processamento do EEGad

O pré-processamento do EEG inclui filtragem passa-banda, deteção/interpolação de canais defeituosos, atenuação de artefactos (por exemplo, análise de componentes independentes ou métodos equivalentes para tratar componentes oculares e musculares), estratégia de re-referenciação consistente com registos de alta densidade e segmentação em épocas de repouso. Características no domínio da frequência (por exemplo, densidade espectral de potência em bandas canónicas) e medidas de conectividade são derivadas utilizando parâmetros padronizados entre visitas.

Parcelamento ("atlas" cerebral) e geração de rede

Para a RMfr, o cérebro é parcelado em regiões de interesse (ROIs) utilizando um atlas pré-definido (por exemplo, um parcelamento multirrede definido funcionalmente, como um atlas baseado em Schaefer, finalizado antes do bloqueio da base de dados). As séries temporais regionais são extraídas por ROI e matrizes de conectividade par a par são construídas utilizando métricas baseadas em correlação (com transformação z de Fisher, quando apropriado). Para o EEG, a conectividade é calculada utilizando medidas baseadas na fase que reduzem o enviesamento por condução de volume (por exemplo, métricas do tipo índice de atraso de fase), com foco em bandas de frequência pré-especificadas relevantes para a fisiologia das redes em repouso. As representações da rede podem incluir matrizes de conectividade de todo o cérebro e sumários derivados de conectividade intra-rede/entre-redes alinhados a sistemas funcionais canónicos (por exemplo, rede de modo padrão, rede de saliência, redes de controlo executivo), finalizados a priori.

Considerações estatísticas e abordagem de análise (nível elevado) Estrutura analítica primária

As análises primárias são comparações intraindividuais entre a linha de base pré-encerramento e os pontos temporais de seguimento para os endpoints de função cerebral multimodal e cognição. A modelação longitudinal será implementada utilizando abordagens apropriadas para medidas repetidas, como modelos de efeitos mistos lineares com efeitos aleatórios específicos do participante, permitindo a inclusão de todos os pontos temporais disponíveis e acomodando seguimento incompleto sob uma suposição de dados faltantes ao acaso. O tempo é modelado como categórico (baseado na visita) ou contínuo (tempo desde o encerramento), dependendo da especificação finalizada.

Múltiplos endpoints primários e controlo de multiplicidade

Uma vez que o estudo inclui dois domínios primários (função cerebral derivada de neuroimagem/EEG e cognição MCCB), é aplicado controlo de multiplicidade para preservar a taxa global de erro tipo I. É utilizado um limiar de significância ajustado por Bonferroni para testes confirmatórios nos dois endpoints primários (ou seja, α dividido pelos dois testes primários). As análises secundárias e exploratórias são interpretadas com a devida cautela e são principalmente geradoras de hipóteses.

Inferência ao nível da rede e seleção de características (componentes exploratórios)

Para análises do conectoma completo da RMfr, podem ser utilizados métodos de inferência baseados em rede (por exemplo, estatísticas baseadas em rede com testes de permutação) para identificar sub-redes que mostrem alterações coerentes entre ligações, controlando o erro familiar ao nível do componente. Para a conectividade do EEG, podem ser utilizadas abordagens de permutação baseadas em clusters ou em rede análogas, dependendo do conjunto de características finalizado.

Para relacionar características da rede multimodal com o desempenho cognitivo e medidas clínicas, podem ser aplicadas estratégias de modelação multivariável. Se o espaço de características for de alta dimensão relativamente ao tamanho da amostra (por exemplo, características do conectoma ao nível das ligações), métodos de regularização e seleção de características (por exemplo, LASSO ou elastic net) podem ser usados num quadro exploratório com validação cruzada para reduzir o sobreajuste. As características selecionadas podem então ser sumarizadas (por exemplo, índices de força da rede) e examinadas quanto à associação longitudinal com alterações na MCCB ou trajetórias de sintomas. Estes modelos são explicitamente exploratórios, a menos que sejam pré-especificados e tenham poder adequado para previsão.

Covariáveis e controlo de confundimento

Os modelos considerarão covariáveis-chave que podem influenciar as medidas das redes cerebrais e a cognição (por exemplo, idade, sexo, educação, métricas de movimento da cabeça para a RMf, alterações de medicação e outros fatores clinicamente relevantes). As análises de sensibilidade podem avaliar o impacto dos limiares de movimento, das escolhas de pré-processamento e de resoluções alternativas do atlas.

Dados em falta e qualidade dos dados

A falta de dados pode surgir devido a perdas no seguimento ou a dados de imagem/EEG inutilizáveis. O plano de análise prioriza (1) prevenir dados em falta através da integração no agendamento e de ciclos de feedback de controlo de qualidade, e (2) o manuseamento transparente da falta de dados. Os modelos de efeitos mistos permitem a inclusão de participantes com seguimento parcial, enquanto as exclusões específicas de controlo de qualidade de imagem/EEG são documentadas com as respetivas razões. Quando aplicável, as análises de sensibilidade compararão abordagens de casos completos e de todos os dados disponíveis.

Supervisão de segurança e documentação de eventos adversos

Embora o estudo seja não intervencionista no que diz respeito à atribuição de tratamento, capta prospetivamente eventos adversos temporalmente associados ao encerramento do FOP e à gestão pós-procedimento de rotina. Eventos adversos e eventos adversos graves são registados ao longo do seguimento utilizando definições, graduação, atribuição (por exemplo, relacionados com o procedimento, com o dispositivo, com a medicação ou não relacionados) e vias de reporte padronizadas, consistentes com os requisitos institucionais. Esta documentação de segurança é observacional e não altera a gestão clínica.

Gestão de dados, confidencialidade e reprodutibilidade

Os dados do estudo são registados numa base de dados estruturada com definições de variáveis pré-especificadas e trilhos de auditoria. Os dados de imagem e EEG são armazenados em formatos desidentificados com acesso controlado. A ligação de dados entre registos clínicos e identificadores de investigação é mantida num local seguro acessível apenas a pessoal autorizado. Os protocolos de pré-processamento, definições de parâmetros e scripts de análise são controlados por versão para apoiar a reprodutibilidade e a comunicação transparente.

Divulgação

Os resultados serão divulgados através de publicações em revistas com revisão por pares e apresentações académicas. A comunicação seguirá as diretrizes relevantes para estudos observacionais e distinguirá as análises confirmatórias pré-especificadas da modelação exploratória.