急性および亜急性帯状疱疹痛に対する静脈内デキサメタゾンパルミチン酸治療の有効性と安全性

帯状疱疹（HZ）は、一般に帯状疱疹として知られる、水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）の再活性化によって引き起こされる疼痛性疾患です。 典型的には片側性・皮節性の水疱性皮疹を呈し、灼熱感、刺痛、電気ショック様感覚などの激しい疼痛を伴います。 HZの世界における発生率は人口1000人年あたり2～5例であり、50歳以降では1000人年あたり5.77～9.85例に急増し、公衆衛生上の大きな負担となっています。

HZに関連する疼痛は帯状疱疹関連疼痛（ZAP）と呼ばれ、異なる段階を経て進行します：前駆期（発疹前1～5日）、急性期（発疹出現後30日以内）、亜急性期（発疹出現後31～89日）。 最も重篤な合併症は帯状疱疹後神経痛（PHN）であり、発疹出現後90日以上持続する疼痛と定義されます。 PHNはHZ患者の約30％に影響し、長年にわたって持続し、生活の質を著しく低下させます。 HZ管理の基本は、急性および亜急性ZAPの早期かつ積極的な治療により、症状緩和を達成し、PHNへの慢性神経障害性疼痛状態への移行を予防することです。

ZAPの病態生理は時間とともに変化します。 急性ZAPは主に侵害受容性であり、ウイルス複製による炎症、後根神経節の出血性壊死、神経圧迫を引き起こす組織浮腫によって駆動されます。 疾患が進行するにつれて、末梢性および中枢性感作が発生し、神経障害性疼痛に至ります。 現在の欧州ガイドラインでは、ウイルス複製を制限するため、発疹出現後72時間以内に抗ウイルス療法（ファムシクロビルなど）を開始することが推奨されています。 疼痛の薬理学的管理には通常、非オピオイド鎮痛薬（セレコキシブなどのNSAIDs）、オピオイド鎮痛薬（トラマドール）、ガバペンチンまたはプレガバリンなどの鎮痛補助薬が含まれます。 しかし、これらの従来療法には、副作用（胃腸、神経精神、腎臓、肝臓）やPHN予防への限定的な効果などの制限があります。

副腎皮質ステロイドのHZ管理における役割は依然として議論の余地があります。 炎症が急性疼痛と神経損傷の主要な原因であることを考慮すると、副腎皮質ステロイドの強力な抗炎症特性は理論的には有益です。 全身性副腎皮質ステロイド（プレドニゾンなど）のメタ分析では、急性疼痛の緩和に有効性が示されましたが、PHN予防への有意な効果は認められませんでした。 さらに、全身性副腎皮質ステロイドは、高血糖、高血圧、体重増加、胃腸障害など、よく知られたリスクと関連しています。 したがって、リスクとベネフィットのプロファイルが不確実であるため、現在のエビデンスはZAPに対する全身性副腎皮質ステロイドの日常的使用を支持していません。

デキサメタゾンパルミチン酸エステル（DXP）は、ユニークな薬理学的特性を持つデキサメタゾンの親油性プロドラッグです。 長い生物学的半減期（36～72時間）と高い脂溶性を有します。 これにより、食細胞による優先的な取り込みと炎症部位への標的化が可能となり、従来の副腎皮質ステロイドと比較して局所濃度が高く、全身暴露が減少する可能性があります。 この標的化作用は、有効性の向上とより良好な安全性プロファイルにつながる可能性があります。 これまでの研究では、ZAPに対する局所神経ブロックでのDXPの使用が検討され、有望性が示されています。 しかし、これらの手技は技術的に要求が高く、超音波ガイドを必要とし、組織損傷のリスクを伴うため、広範な適用が制限されています。

本研究は、複雑な神経ブロックに対するよりアクセス可能な代替法として、全身投与（筋肉内および静脈内）されたDXPの有効性と安全性を調査することにより、重要なエビデンスギャップに対処することを目的としています。 さらに、異なる患者集団（脊髄神経および三叉神経HZ）および用量において、全身投与と局所技術（圧痛点浸潤、傍脊椎、三叉神経ブロック）を直接比較します。 全体的な仮説は、DXPが様々な投与経路を通じて早期の炎症を効果的に制御することにより、標準療法単独と比較して優れた疼痛緩和を提供し、許容可能な安全性プロファイルでPHNの発生率を減少させるというものです。

1.2. 目的

本研究シリーズの主目的は、急性および亜急性帯状疱疹患者の疼痛強度の軽減において、標準療法と組み合わせたデキサメタゾンパルミチン酸エステル（DXP）の異なる投与経路および用量の有効性を、標準療法単独と比較して評価することです。

研究は4つの異なるが並行したサブスタディから構成されます：

研究1：全身DXP投与（筋肉内注射 vs. 静脈内注射）の有効性を、標準療法を受ける対照群と比較すること。

研究2：2つの異なる静脈内DXP用量（4 mg vs. 8 mg）の有効性を対照群と比較すること。

研究3：脊髄神経（体幹）に影響するHZに対する異なる注射技術（筋肉内注射 vs. 圧痛点浸潤 vs. 傍脊椎注射）の有効性を比較すること。

研究4：三叉神経（顔面）に影響するHZに対する異なる注射技術（筋肉内注射 vs. 圧痛点浸潤 vs. 三叉神経ブロック）の有効性を比較すること。

副次目的は以下の通りです：

介入群間で、治療後3ヶ月および6ヶ月における帯状疱疹後神経痛（PHN）の発生率を比較すること。

時間経過に伴うレスキュー鎮痛薬（セレコキシブ、トラマドール）の使用量を評価すること。

時間経過に伴うプレガバリンの使用量を評価すること。

患者の治療に対する満足度を評価すること。

健康関連生活の質（HRQoL）の変化を評価すること。

全ての介入戦略の安全性および忍容性プロファイルを監視および比較すること。

1.3. 研究デザイン

全体デザイン：これは、盲検化エンドポイント評価（PROBEデザイン）を伴う、前向き、無作為化、多施設共同、非盲検、対照試験です。 試験は4つの独立したサブスタディから構成され、それぞれが並行群デザインです。

主要なデザイン特徴：

無作為化：参加者は、SPSSバージョン25.0で作成されたコンピュータ生成乱数シーケンスを使用して、それぞれの研究群に無作為に割り当てられます。 無作為化は研究施設ごとに層別化され、疾患期間、ベースライン疼痛強度、影響を受けた皮膚分節などの要因について群間のバランスを確保します。 割付比は全ての4つのサブスタディで1:1:1です。

盲検化（マスキング）：これは、全身注射と局所処置の間の明らかな違いのため、治療医師および患者にとって非盲検研究です。 しかし、評価バイアスを最小限にするため、エンドポイントは盲検化されています。 具体的には、フォローアップ中の治療後評価を担当する医師、アウトカム評価者、データ解析者は治療群割付について盲検化されます。 注射を行うオペレーターは、いかなるフォローアップ評価またはデータ解析にも関与しません。

期間：介入は単回投与（または一部の局所技術では短期間の連続投与）です。 各参加者の総研究期間は約6ヶ月であり、第1週、第2週、第1ヶ月、第3ヶ月、第6ヶ月のフォローアップ評価を含みます。

サブスタディ構造：

研究1（全身投与経路比較）：

群1：対照群（n=59）：標準抗ウイルス療法 + プレガバリン + レスキュー鎮痛薬。

群2：IM群（n=59）：標準抗ウイルス療法 + DXP 8 mg単回筋肉内注射 + プレガバリン + レスキュー鎮痛薬。

群3：IV群（n=59）：標準抗ウイルス療法 + DXP 8 mg単回静脈内点滴 + プレガバリン + レスキュー鎮痛薬。

研究2（静脈内用量比較）：

群1：対照群（n=44）：標準抗ウイルス療法 + プレガバリン + レスキュー鎮痛薬。

群2：4mg群（n=44）：標準抗ウイルス療法 + DXP 4 mg単回静脈内点滴 + プレガバリン + レスキュー鎮痛薬。

群3：8mg群（n=44）：標準抗ウイルス療法 + DXP 8 mg単回静脈内点滴 + プレガバリン + レスキュー鎮痛薬。

研究3（脊髄神経HZ - 注射技術）：

群1：IM群（n=43）：標準抗ウイルス療法 + DXP 8 mg単回筋肉内注射 + プレガバリン + レスキュー鎮痛薬。

群2：TPI群（n=43）：標準抗ウイルス療法 + DXP 8 mg + 1%リドカインを用いた圧痛点浸潤 + プレガバリン + レスキュー鎮痛薬。

群3：PI群（n=43）：標準抗ウイルス療法 + DXP 8 mg + 1%リドカインを用いた傍脊椎神経ブロック + プレガバリン + レスキュー鎮痛薬。

研究4（三叉神経HZ - 注射技術）：

群1：IM群（n=40）：標準抗ウイルス療法 + DXP 8 mg単回筋肉内注射 + プレガバリン + レスキュー鎮痛薬。

群2：TPI群（n=40）：標準抗ウイルス療法 + DXP 8 mg + 1%リドカインを用いた圧痛点浸潤 + プレガバリン + レスキュー鎮痛薬。

群3：TNI群（n=40）：標準抗ウイルス療法 + DXP 8 mg + 1%リドカインを用いた三叉神経ブロック + プレガバリン + レスキュー鎮痛薬。

1.4. 参加者（対象集団）

1.4.1. 適格基準

組み入れ基準（全ての研究に共通）：

18歳から75歳（含む）の男性または女性患者。

登録前90日以内に特徴的な発疹が出現した急性または亜急性帯状疱疹の臨床診断。

中等度から重度の疼痛の存在（10 cm視覚的アナログ尺度（VAS）でスコア≥ 7 cmと定義、0は「痛みなし」、10は「耐えられない痛み」を表す）。

書面によるインフォームドコンセントを提供する意志と能力がある。

研究3への追加：HZは脊髄神経（頸部、胸部、または腰部皮膚分節）に影響を及ぼし、患者は圧痛点数 > 4でなければならない。

研究4への追加：HZは三叉神経（眼神経、上顎神経、または下顎神経枝）に影響を及ぼし、患者は圧痛点数 > 4でなければならない。

除外基準：

研究への安全な参加または割り当てられた介入の受容を妨げる、研究医の意見による不良な全身的健康状態。

薬物乱用または麻薬依存の既知の既往歴。

患者日誌および自己評価質問票の完了を含む研究プロトコルへの遵守ができない。

妊娠中または授乳中の女性。

免疫抑制薬の併用。

血液学的悪性腫瘍、活動性がん、または重要な自己免疫疾患など、重度のコントロール不良の全身性疾患の存在。

研究3および4への追加：注射／浸潤の予定穿刺部位に局所皮膚感染症の存在。

1.4.2. サンプルサイズ計算

サンプルサイズ計算は、予備データに基づき、検出力90％（β=0.1）、両側有意水準5％（α=0.05）で分散分析（ANOVA）を用いて各サブスタディごとに実施されました。 計算では推定脱落率10％を考慮しました。

研究1：1ヶ月時点の予想VASスコア3.8（対照）、1.5（IV）、1.6（IM）に基づき、計算されたサンプルサイズは群あたり53例でした。 脱落を考慮して増加させ、目標登録数は群あたり59例（総N=177）です。

研究2：予想VASスコア4.2（対照）、1.7（4mg IV）、1.9（8mg IV）に基づき、計算されたサンプルサイズは群あたり39例でした。 脱落を考慮して増加させ、目標登録数は群あたり44例（総N=132）です。

研究3：予想VASスコア2.2（TPI）、2.4（IM）、3.0（PI）に基づき、計算されたサンプルサイズは群あたり38例でした。 脱落を考慮して増加させ、目標登録数は群あたり43例（総N=129）です。

研究4：予想VASスコア2.2（TPI）、2.1（IM）、3.4（TNI）に基づき、計算されたサンプルサイズは群あたり35例でした。 脱落を考慮して増加させ、目標登録数は群あたり40例（総N=120）です。

全4つのサブスタディにわたる総計画登録数は558例です。

1.5. 介入

全ての患者は、群割付に関わらず、標準ケアの基礎を受けます：

抗ウイルス療法：ファムシクロビル500 mg、経口、1日3回、7日間コース。 これは可能な限り早期、理想的には発疹出現後72時間以内に開始されます。

標準鎮痛レジメン：

プレガバリン：固定用量300 mg/日、分割投与（150 mg 12時間毎）。 事前定義された減量プロトコルが実施されます：患者が軽度の疼痛（VAS ≤ 3）を報告したら、プレガバリン用量の減量が試みられます。 VASが>3に増加した場合、用量は最後の有効レベルに戻されます。

レスキュー鎮痛薬：

セレコキシブ：200 mg、経口、必要に応じて、1日最大2回まで。

トラマドール：100 mg、経口、必要に応じて、1日最大用量400 mgまで。

禁止薬物／療法：他の経口鎮痛薬の使用は禁止されます。 患者は研究フォローアップ期間中、ZAPに対して他の介入療法（神経ブロック、パルス高周波など）を受けないように指示されます。

研究固有の介入：

対照群（研究1 & 2）：上記の標準ケアのみを受けます。

デキサメタゾンパルミチン酸エステル（DXP）介入：

全身投与（研究1 & 2）：通常の身体検査およびバイタルサイン監視後、DXPの単回投与が行われます。

筋肉内注射：深部筋肉内注射。

静脈内点滴：標準化された期間にわたる静脈内点滴。

局所投与（研究3 & 4）：訓練された臨床医によって実施されます。

圧痛点浸潤（TPI）：影響を受けた皮膚分節内の最も疼痛のあるポイントに、8 mg DXPおよび1%リドカインを含む溶液で浸潤します。

傍脊椎注射（PI）／三叉神経ブロック（TNI）：8 mg DXPおよび1%リドカインを含む溶液を用いて実施される標的化神経ブロック手技。

介入後モニタリング：いかなる注射／点滴後も、患者は30分間観察されます。 バイタルサインが安定している場合、退院となります。

1.6. アウトカム指標

1.6.1. 主要アウトカム指標：

疼痛強度：フォローアップ時点（第1週、第2週、第1ヶ月、第3ヶ月、第6ヶ月）における視覚的アナログ尺度（VAS、0-10 cm）で測定された疼痛強度のベースラインからの変化。

1.6.2. 副次アウトカム指標：

帯状疱疹後神経痛（PHN）の発生率：HZ発疹出現後90日以上でVASスコア> 0と定義されます。 第3ヶ月および第6ヶ月に評価されます。

レスキュー鎮痛薬使用量：レスキュー鎮痛薬（セレコキシブ、トラマドール）を使用する患者の割合および平均使用量が、各フォローアップ（第1週、2週、第1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月）で記録されます。

プレガバリン使用量：プレガバリンの平均1日用量が計算され、各フォローアップ時点で群間で比較されます。

患者満足度：各フォローアップで5段階リッカート尺度（1=非常に不満～5=非常に満足）を用いて評価されます。

生活の質（QoL）：ベースラインおよび各フォローアップ訪問時に、世界保健機関生活の質簡易版（WHOQOL-BREF）質問票を用いて評価されます。

安全性および忍容性：

有害事象（AEs）の発生率および重症度、特に副腎皮質ステロイドに関連するもの（高血糖、体重増加、高血圧、浮腫、胃腸症状）および手技合併症（穿刺部位感染、血腫、神経損傷、病変治癒遅延）。

全てのAEsは、インフォームドコンセント時から最終フォローアップ訪問時まで研究を通じて監視されます。

1.7. データ収集および管理

ベースラインデータ：人口統計学的および臨床的特性（年齢、性別、BMI、疾患期間、影響を受けた皮膚分節、基礎疾患、ベースラインVAS、WHOQOL-BREFスコア）が登録時に収集されます。

患者日誌：患者には、1日最大疼痛VASスコア、服用した全ての鎮痛薬の詳細（種類、用量、時間）、およびあらゆる有害事象を記録する日誌が提供されます。

フォローアップ訪問：データは、指定された時点での定期的な外来訪問および構造化された電話フォローアップを通じて収集されます。 各施設の指定された疼痛専門医がデータ収集およびレビューを担当します。

1.8. 統計解析計画

統計解析はSPSSバージョン25.0を使用して実施されます。 ITT（意向治療）解析およびPP（プロトコル順守）解析の原則が適用されます。

記述統計：連続変数は、正規分布の場合には平均±標準偏差（SD）として、歪んだ分布の場合には中央値および四分位範囲（IQR）として提示されます。 正規性はコルモゴロフ・スミルノフ検定を用いて評価されます。 カテゴリカル変数は頻度および割合として表されます。

群間比較：

連続的、正規分布データの場合：独立t検定またはANOVA。

連続的、歪んだデータの場合：マン・ホイットニーU検定またはクラスカル・ウォリス検定。

カテゴリカルデータの場合：カイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定。

主要アウトカム解析：反復測定および潜在的な交絡因子を考慮するため、時間経過に伴うVASスコアの主要解析には、ベースラインVASスコア、疾患期間、皮膚分節レベル、およびその他の関連する共変量を調整した反復測定共分散分析（ANCOVA）を使用します。

副次アウトカム解析：

PHN発生率（二値アウトカム）は、共変量を調整した多変量ロジスティック回帰を用いて解析されます。

他の副次アウトカム（鎮痛薬使用量、QoL）は、適切なパラメトリックまたはノンパラメトリック検定を用いて解析され、連続アウトカムについてはベースライン値を調整したANCOVAが使用されます。

安全性解析：全ての安全性解析は安全性集団に対して実施されます。 AEsの発生率は群ごとに要約されます。