Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösen Dexamethason-Palmitat-Behandlungen bei akuten und subakuten Herpes-zoster-Schmerzen

Herpes zoster (HZ), im Volksmund Gürtelrose genannt, ist eine schmerzhafte Erkrankung, die durch die Reaktivierung des Varizella-Zoster-Virus (VZV) verursacht wird. Sie äußert sich typischerweise als einseitiger, dermatomaler vesikulärer Ausschlag, begleitet von starken Schmerzbeschreibungen wie Brennen, Stechen und elektroschockartigen Empfindungen. Die globale Inzidenz von HZ liegt zwischen 2 und 5 pro 1000 Personenjahre, mit einem starken Anstieg auf 5,77–9,85 pro 1000 Personenjahre nach dem 50. Lebensjahr, was eine erhebliche Belastung für das öffentliche Gesundheitssystem darstellt.

Der mit HZ verbundene Schmerz, als Zoster-assoziierter Schmerz (ZAP) bezeichnet, durchläuft verschiedene Phasen: die Prodromalphase (1–5 Tage vor dem Ausschlag), die Akutphase (≤30 Tage nach Ausbruch des Ausschlags) und die subakute Phase (31–89 Tage nach Ausbruch des Ausschlags). Die am meisten beeinträchtigende Komplikation ist die Postherpetische Neuralgie (PHN), definiert als Schmerz, der 90 Tage oder länger nach Ausbruch des Ausschlags anhält. PHN betrifft etwa 30 % der HZ-Patienten und kann über Jahre bestehen bleiben, wodurch die Lebensqualität erheblich beeinträchtigt wird. Ein Eckpfeiler des HZ-Managements ist die frühzeitige und aggressive Behandlung von akutem und subakutem ZAP, um eine symptomatische Linderung zu erreichen und möglicherweise den Übergang zum chronischen neuropathischen Schmerzzustand der PHN zu verhindern.

Die Pathophysiologie des ZAP entwickelt sich im Laufe der Zeit. Akuter ZAP ist überwiegend nozizeptiv, angetrieben durch virusreplikationsinduzierte Entzündung, hämorrhagische Nekrose der Spinalganglien und Gewebeödeme, die Nervenkompression verursachen. Mit fortschreitender Erkrankung treten periphere und zentrale Sensibilisierungen auf, die zu neuropathischen Schmerzen führen. Aktuelle europäische Leitlinien empfehlen, innerhalb von 72 Stunden nach Ausbruch des Ausschlags eine antivirale Therapie (z. B. Famciclovir) einzuleiten, um die Virusreplikation zu begrenzen. Die pharmakologische Schmerzbehandlung umfasst typischerweise nicht-opioide Analgetika (z. B. NSAIDs wie Celecoxib), Opioidanalgetika (z. B. Tramadol) und analgetische Zusatzmedikamente wie Gabapentin oder Pregabalin. Diese konventionellen Therapien haben jedoch Einschränkungen, einschließlich Nebenwirkungen (gastrointestinal, neuropsychiatrisch, renal, hepatisch) und einer begrenzten Wirkung auf die Prävention von PHN.

Die Rolle von Kortikosteroiden im HZ-Management bleibt umstritten. Da Entzündung ein Schlüsselfaktor für akute Schmerzen und Nervenschäden ist, sind die starken entzündungshemmenden Eigenschaften von Kortikosteroiden theoretisch vorteilhaft. Eine Metaanalyse systemischer Kortikosteroide (z. B. Prednison) zeigte eine Wirksamkeit bei der Linderung akuter Schmerzen, aber keine signifikante Wirkung auf die PHN-Prävention. Darüber hinaus sind systemische Kortikosteroide mit gut dokumentierten Risiken verbunden, einschließlich Hyperglykämie, Hypertonie, Gewichtszunahme und gastrointestinalen Problemen. Folglich unterstützt die aktuelle Evidenz aufgrund eines unsicheren Nutzen-Risiko-Profils nicht den routinemäßigen Einsatz systemischer Kortikosteroide für ZAP.

Dexamethasonpalmitat (DXP) ist ein lipophiles Prodrug von Dexamethason mit einzigartigen pharmakologischen Eigenschaften. Es hat eine lange biologische Halbwertszeit (36–72 Stunden) und eine hohe Lipidlöslichkeit. Dies ermöglicht es, bevorzugt von phagozytischen Zellen aufgenommen und an Entzündungsorte gezielt transportiert zu werden, was im Vergleich zu herkömmlichen Kortikosteroiden zu höheren lokalen Konzentrationen und möglicherweise reduzierter systemischer Exposition führt. Diese gezielte Wirkung könnte sich in einer verbesserten Wirksamkeit und einem günstigeren Sicherheitsprofil niederschlagen. Frühere Studien haben den Einsatz von DXP bei lokalen Nervenblockaden für ZAP untersucht und vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Diese Verfahren sind jedoch technisch anspruchsvoll, erfordern Ultraschallführung und bergen Risiken von Gewebeverletzungen, was ihre breite Anwendbarkeit einschränkt.

Diese Studie zielt darauf ab, eine kritische Evidenzlücke zu schließen, indem sie die Wirksamkeit und Sicherheit von systemisch verabreichtem DXP (intramuskulär und intravenös) als zugänglichere Alternative zu komplexen Nervenblockaden untersucht. Darüber hinaus wird sie die systemische Verabreichung direkt mit lokalen Techniken (Tender-Point-Infiltration, paravertebrale und trigeminale Nervenblockaden) bei verschiedenen Patientengruppen (spinaler und trigeminaler Nerven-HZ) und Dosierungen vergleichen. Die übergeordnete Hypothese ist, dass DXP durch effektive Kontrolle der frühen Entzündung über verschiedene Verabreichungswege im Vergleich zur alleinigen Standardtherapie eine überlegene Schmerzlinderung bietet und die Inzidenz von PHN reduziert, bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil.

1.2. Zielsetzung

Das primäre Ziel dieser Studienreihe ist es, die Wirksamkeit verschiedener Verabreichungswege und Dosierungen von Dexamethasonpalmitat (DXP) in Kombination mit Standardtherapie im Vergleich zur alleinigen Standardtherapie bei der Reduktion der Schmerzintensität bei Patienten mit akutem und subakutem Herpes Zoster zu evaluieren.

Die Studie besteht aus vier verschiedenen, aber parallelen Teilstudien:

Studie 1: Vergleich der Wirksamkeit von systemischer DXP-Verabreichung (intramuskulär vs. intravenöse Injektion) gegenüber einer Kontrollgruppe, die Standardtherapie erhält.

Studie 2: Vergleich der Wirksamkeit von zwei verschiedenen intravenösen DXP-Dosierungen (4 mg vs. 8 mg) gegenüber einer Kontrollgruppe.

Studie 3: Vergleich der Wirksamkeit verschiedener Injektionstechniken (intramuskulär vs. Tender-Point-Infiltration vs. paravertebrale Injektion) für HZ, der spinale Nerven (Rumpf) betrifft.

Studie 4: Vergleich der Wirksamkeit verschiedener Injektionstechniken (intramuskulär vs. Tender-Point-Infiltration vs. Trigeminusnervenblock) für HZ, der den Trigeminusnerv (Gesicht) betrifft.

Sekundäre Ziele umfassen:

Vergleich der Inzidenz von Postherpetischer Neuralgie (PHN) 3 und 6 Monate nach der Behandlung zwischen den Interventionsgruppen.

Bewertung des Verbrauchs von Rescue-Analgetika (Celecoxib, Tramadol) im Zeitverlauf.

Bewertung des Verbrauchs von Pregabalin im Zeitverlauf.

Bewertung der Patientenzufriedenheit mit der Behandlung.

Bewertung von Veränderungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL).

Überwachung und Vergleich der Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile aller Interventionsstrategien.

1.3. Studiendesign

Gesamtdesign: Dies ist eine prospektive, randomisierte, multizentrische, offene, kontrollierte Studie mit geblindeter Endpunktbewertung (PROBE-Design). Die Studie umfasst vier unabhängige Teilstudien, jeweils mit einem Parallelgruppendesign.

Wesentliche Designmerkmale:

Randomisierung: Teilnehmer werden unter Verwendung einer computergenerierten Zufallszahlenfolge, erstellt mit Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Version 25.0, ihren jeweiligen Studiengruppen zufällig zugewiesen. Die Randomisierung wird nach Studienzentrum stratifiziert, um eine Balance zwischen den Gruppen für Faktoren wie Erkrankungsdauer, Baseline-Schmerzintensität und betroffenes Dermatom zu gewährleisten. Das Allokationsverhältnis beträgt in allen vier Teilstudien 1:1:1.

Verblindung (Maskierung): Dies ist eine offene Studie für die behandelnden Ärzte und Patienten aufgrund der offensichtlichen Unterschiede zwischen systemischen Injektionen und lokalen Verfahren. Um Bewertungsverzerrungen zu minimieren, ist der Endpunkt jedoch geblindet. Insbesondere die für Nachbehandlungsbewertungen während der Nachbeobachtung verantwortlichen Ärzte, die Outcome-Assessoren und die Datenanalysten sind gegenüber den Behandlungsgruppenzuweisungen verblindet. Die Operateure, die die Injektionen durchführen, sind an keiner Nachbeobachtungsbewertung oder Datenanalyse beteiligt.

Dauer: Die Intervention ist eine einmalige Verabreichung (oder eine kurze Serie für einige lokale Techniken). Die gesamte Studiendauer für jeden Teilnehmer beträgt etwa 6 Monate, mit Nachbeobachtungsbewertungen in Woche 1, Woche 2, Monat 1, Monat 3 und Monat 6.

Teilstudienstrukturen:

Studie 1 (Vergleich systemischer Wege):

Gruppe 1: Kontrollgruppe (n=59): Standard antivirale Therapie + Pregabalin + Rescue-Analgetika.

Gruppe 2: IM-Gruppe (n=59): Standard antivirale Therapie + Einmalige IM-Injektion von DXP 8 mg + Pregabalin + Rescue-Analgetika.

Gruppe 3: IV-Gruppe (n=59): Standard antivirale Therapie + Einmalige IV-Infusion von DXP 8 mg + Pregabalin + Rescue-Analgetika.

Studie 2 (Intravenöser Dosisvergleich):

Gruppe 1: Kontrollgruppe (n=44): Standard antivirale Therapie + Pregabalin + Rescue-Analgetika.

Gruppe 2: 4mg-Gruppe (n=44): Standard antivirale Therapie + Einmalige IV-Infusion von DXP 4 mg + Pregabalin + Rescue-Analgetika.

Gruppe 3: 8mg-Gruppe (n=44): Standard antivirale Therapie + Einmalige IV-Infusion von DXP 8 mg + Pregabalin + Rescue-Analgetika.

Studie 3 (Spinalnerven-HZ - Injektionstechniken):

Gruppe 1: IM-Gruppe (n=43): Standard antivirale Therapie + Einmalige IM-Injektion von DXP 8 mg + Pregabalin + Rescue-Analgetika.

Gruppe 2: TPI-Gruppe (n=43): Standard antivirale Therapie + Tender-Point-Infiltration mit DXP 8 mg + 1% Lidocain + Pregabalin + Rescue-Analgetika.

Gruppe 3: PI-Gruppe (n=43): Standard antivirale Therapie + Paravertebrale Nervenblockade mit DXP 8 mg + 1% Lidocain + Pregabalin + Rescue-Analgetika.

Studie 4 (Trigeminusnerven-HZ - Injektionstechniken):

Gruppe 1: IM-Gruppe (n=40): Standard antivirale Therapie + Einmalige IM-Injektion von DXP 8 mg + Pregabalin + Rescue-Analgetika.

Gruppe 2: TPI-Gruppe (n=40): Standard antivirale Therapie + Tender-Point-Infiltration mit DXP 8 mg + 1% Lidocain + Pregabalin + Rescue-Analgetika.

Gruppe 3: TNI-Gruppe (n=40): Standard antivirale Therapie + Trigeminusnervenblockade mit DXP 8 mg + 1% Lidocain + Pregabalin + Rescue-Analgetika.

1.4. Teilnehmer (Studienpopulation)

1.4.1. Einschlusskriterien

Einschlusskriterien (gemeinsam für alle Studien):

Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich).

Klinische Diagnose von akutem oder subakutem Herpes Zoster, mit Ausbruch des charakteristischen Ausschlags innerhalb von 90 Tagen vor der Einschreibung.

Vorhandensein von mäßigen bis schweren Schmerzen, definiert als ein Score von ≥ 7 cm auf einer 10 cm Visuellen Analogskala (VAS), wobei 0 „kein Schmerz“ und 10 „unerträglicher Schmerz“ darstellt.

Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben.

Zusätzlich für Studie 3: HZ muss die spinalen Nerven (zervikale, thorakale oder lumbale Dermatome) betreffen und der Patient muss eine Tender-Point-Anzahl > 4 haben.

Zusätzlich für Studie 4: HZ muss den Trigeminusnerv (ophthalmische, maxilläre oder mandibuläre Äste) betreffen und der Patient muss eine Tender-Point-Anzahl > 4 haben.

Ausschlusskriterien:

Allgemein schlechter Gesundheitszustand, der nach Meinung des Prüfers eine sichere Teilnahme an der Studie oder den Erhalt der zugewiesenen Intervention ausschließt.

Bekannte Vorgeschichte von Substanzmissbrauch oder Opioidabhängigkeit.

Unfähigkeit, das Studienprotokoll einzuhalten, einschließlich der Führung von Patiententagebüchern und Selbstbewertungsfragebögen.

Schwangere oder stillende Frauen.

Gleichzeitige Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten.

Vorhandensein schwerer, unkontrollierter systemischer Erkrankungen wie hämatologische Malignome, aktive Krebserkrankungen oder signifikante Autoimmunerkrankungen.

Zusätzlich für Studien 3 und 4: Vorhandensein einer lokalen Hautinfektion an der vorgeschlagenen Punktionsstelle für Injektionen/Infiltrationen.

1.4.2. Fallzahlberechnung

Fallzahlberechnungen wurden für jede Teilstudie basierend auf vorläufigen Daten unter Verwendung der Varianzanalyse (ANOVA) mit einer Power von 90 % (β=0,1) und einem zweiseitigen Alpha-Niveau von 5 % (α=0,05) durchgeführt. Die Berechnungen berücksichtigten eine geschätzte Dropout-Rate von 10 %.

Studie 1: Basierend auf erwarteten VAS-Scores nach 1 Monat von 3,8 (Kontrolle), 1,5 (IV) und 1,6 (IM) betrug die berechnete Fallzahl 53 pro Gruppe. Unter Berücksichtigung von Dropouts ist die Zielrekrutierung 59 Patienten pro Gruppe (Gesamt N=177).

Studie 2: Basierend auf erwarteten VAS-Scores von 4,2 (Kontrolle), 1,7 (4mg IV) und 1,9 (8mg IV) betrug die berechnete Fallzahl 39 pro Gruppe. Unter Berücksichtigung von Dropouts ist die Zielrekrutierung 44 Patienten pro Gruppe (Gesamt N=132).

Studie 3: Basierend auf erwarteten VAS-Scores von 2,2 (TPI), 2,4 (IM) und 3,0 (PI) betrug die berechnete Fallzahl 38 pro Gruppe. Unter Berücksichtigung von Dropouts ist die Zielrekrutierung 43 Patienten pro Gruppe (Gesamt N=129).

Studie 4: Basierend auf erwarteten VAS-Scores von 2,2 (TPI), 2,1 (IM) und 3,4 (TNI) betrug die berechnete Fallzahl 35 pro Gruppe. Unter Berücksichtigung von Dropouts ist die Zielrekrutierung 40 Patienten pro Gruppe (Gesamt N=120).

Die geplante Gesamtrekrutierung über alle vier Teilstudien beträgt 558 Patienten.

1.5. Interventionen

Alle Patienten erhalten unabhängig von der Gruppenzuweisung eine Grundversorgung:

Antivirale Therapie: Famciclovir 500 mg, oral dreimal täglich über einen 7-tägigen Kurs. Dies wird so früh wie möglich eingeleitet, idealerweise innerhalb von 72 Stunden nach Ausbruch des Ausschlags.

Standard-Analgetika-Regime:

Pregabalin: Eine feste Dosis von 300 mg täglich, verabreicht in geteilten Dosen (150 mg alle 12 Stunden). Ein vordefiniertes Dosisreduktionsprotokoll wird implementiert: Sobald ein Patient über leichte Schmerzen (VAS ≤ 3) berichtet, wird ein Versuch unternommen, die Pregabalin-Dosis zu reduzieren. Wenn die VAS auf >3 ansteigt, wird die Dosis auf das letzte wirksame Niveau zurückgesetzt.

Rescue-Analgetika:

Celecoxib: 200 mg oral, bei Bedarf, bis zu maximal zwei Mal pro Tag.

Tramadol: 100 mg oral, bei Bedarf, bis zu einer maximalen Tagesdosis von 400 mg.

Verbotene Medikamente/Therapien: Die Anwendung anderer oraler Analgetika ist verboten. Patienten wird angewiesen, während der Studien-Nachbeobachtungsperiode keine anderen interventionellen Therapien für ihren ZAP (z. B. Nervenblockaden, gepulste Radiofrequenz) durchzuführen.

Studienspezifische Interventionen:

Kontrollgruppen (Studien 1 & 2): Erhalten nur die oben beschriebene Standardversorgung.

Dexamethasonpalmitat (DXP)-Interventionen:

Systemische Verabreichung (Studien 1 & 2): Nach routinemäßiger körperlicher Untersuchung und Überwachung der Vitalzeichen wird eine Einzeldosis DXP verabreicht.

IM-Injektion: Tiefe intramuskuläre Injektion.

IV-Infusion: Intravenöse Infusion über einen standardisierten Zeitraum.

Lokale Verabreichung (Studien 3 & 4): Durchgeführt von geschulten Klinikern.

Tender-Point-Infiltration (TPI): Infiltration der schmerzhaftesten Punkte im betroffenen Dermatom mit einer Lösung, die 8 mg DXP und 1% Lidocain enthält.

Paravertebrale Injektion (PI) / Trigeminusnervenblockade (TNI): Eine gezielte Nervenblockadeprozedur, durchgeführt mit einer Lösung, die 8 mg DXP und 1% Lidocain enthält.

Post-Interventionsüberwachung: Nach jeder Injektion/Infusion werden Patienten 30 Minuten lang beobachtet. Wenn die Vitalzeichen stabil bleiben, werden sie entlassen.

1.6. Outcome-Maße

1.6.1. Primärer Outcome-Maß:

Schmerzintensität: Veränderung von der Baseline in der Schmerzintensität, gemessen mit der Visuellen Analogskala (VAS, 0–10 cm) zu den Nachbeobachtungszeitpunkten: Woche 1, Woche 2, Monat 1, Monat 3 und Monat 6.

1.6.2. Sekundäre Outcome-Maße:

Inzidenz von Postherpetischer Neuralgie (PHN): Definiert als ein VAS-Score > 0 an 90 Tagen oder mehr nach Ausbruch des HZ-Ausschlags. Bewertet in Monat 3 und Monat 6.

Verbrauch von Rescue-Analgetika: Der Prozentsatz der Patienten, die Rescue-Analgetika (Celecoxib, Tramadol) verwenden, und der durchschnittliche Verbrauch werden zu jedem Nachbeobachtungszeitpunkt (Woche 1, 2, Monat 1, 3, 6) aufgezeichnet.

Verbrauch von Pregabalin: Die mittlere Tagesdosis von Pregabalin wird berechnet und zwischen den Gruppen zu jedem Nachbeobachtungszeitpunkt verglichen.

Patientenzufriedenheit: Bewertet mit einer 5-Punkte-Likert-Skala (1=Sehr unzufrieden bis 5=Sehr zufrieden) zu jedem Nachbeobachtungszeitpunkt.

Lebensqualität (QoL): Bewertet mit dem World Health Organization Quality of Life-BREF (WHOQOL-BREF) Fragebogen zu Baseline und jedem Nachbeobachtungsbesuch.

Sicherheit und Verträglichkeit:

Inzidenz und Schweregrad von unerwünschten Ereignissen (AEs), insbesondere solche im Zusammenhang mit Kortikosteroiden (z. B. Hyperglykämie, Gewichtszunahme, Hypertonie, Ödeme, gastrointestinale Symptome) und prozeduralen Komplikationen (z. B. Punktionsstelleninfektion, Hämatom, Nervenverletzung, verzögerte Läsionsheilung).

Alle AEs werden während der gesamten Studie überwacht, von der Zeit der Einwilligungserklärung bis zum letzten Nachbeobachtungsbesuch.

1.7. Datenerhebung und -management

Baseline-Daten: Demografische und klinische Merkmale werden bei der Einschreibung erhoben, einschließlich Alter, Geschlecht, BMI, Erkrankungsdauer, betroffenes Dermatom, Grunderkrankungen, Baseline-VAS und WHOQOL-BREF-Scores.

Patiententagebücher: Patienten erhalten Tagebücher, um tägliche maximale Schmerz-VAS-Scores, Details aller eingenommenen Analgetika (Typ, Dosis, Zeit) und etwaige unerwünschte Ereignisse aufzuzeichnen.

Nachbeobachtungsbesuche: Daten werden während regelmäßiger ambulanter Besuche ergänzt durch strukturierte Telefon-Nachbeobachtungen zu den angegebenen Zeitpunkten erhoben. Ein benannter Schmerzarzt in jedem Zentrum ist für die Datenerhebung und -prüfung verantwortlich.

1.8. Statistischer Analyseplan

Statistische Analysen werden mit SPSS Version 25.0 durchgeführt. Die Prinzipien sowohl der Intention-to-Treat (ITT) als auch der Per-Protocol (PP) Analysen werden angewendet.

Deskriptive Statistik: Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) dargestellt, wenn normalverteilt, oder als Median und Interquartilsbereich (IQR), wenn schief. Die Normalverteilung wird mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test beurteilt. Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Prozentsätze ausgedrückt.

Vergleiche zwischen Gruppen:

Für kontinuierliche, normalverteilte Daten: Unabhängiger t-Test oder ANOVA.

Für kontinuierliche, schiefe Daten: Mann-Whitney-U-Test oder Kruskal-Wallis-Test.

Für kategoriale Daten: Chi-Quadrat-Test oder Fisher's exakter Test.

Primäre Outcome-Analyse: Um wiederholte Messungen und potenzielle Störfaktoren zu berücksichtigen, wird für die VAS-Scores im Zeitverlauf eine Kovarianzanalyse für wiederholte Messungen (Repeated-Measures ANCOVA) verwendet, adjustiert für Baseline-VAS-Scores, Erkrankungsdauer, Dermatom-Niveau und andere relevante Kovariaten.

Sekundäre Outcome-Analyse:

PHN-Inzidenz (binäres Outcome) wird mit multivariater logistischer Regression analysiert, adjustiert für Kovariaten.

Andere sekundäre Outcomes (Analgetikaverbrauch, QoL) werden mit geeigneten parametrischen oder nicht-parametrischen Tests analysiert, wobei ANCOVA für kontinuierliche Outcomes verwendet wird, adjustiert für Baseline-Werte.

Sicherheitsanalyse: Alle Sicherheitsanalysen werden an der Safety-Population durchgeführt. Die Inzidenz von AEs wird nach Gruppe zusammengefasst.